Genes Ancestrales para Diseño Humano
Autor:
Ricardo Antonio Giuliani
“no absolute structural line of demarcation…can be drawn between the animal
World and ourselves” (Thomas Huxley, 1863).
La imagen humana que ilustra este capítulo a manera de prólogo, simboliza la fuerte presencia de componentes ancestrales en el genoma humano.
Esto fue intuido por Charles Darwin hace 150 años en El Origen de las Especies y confirmado en los siglos 20 y 21 con el desarrollo de la genética.
Mel Greaves demostró que el principio darwiniano de Selección Natural sirve también para iluminar el proceso evolutivo de células fundadoras de “especies” leucémicas.
También jerarquizó la infección como instrumento de presión ambiental, en el proceso selectivo que culmina en el diagnóstico de leucemia aguda (1,2).
Las infecciones por Plasmodium, Epstein Barr Virus y HIV como promotores de Linfoma de Burkitt y/o Hodgkin, destacan también el rol de los factores ambientales en el desarrollo de procesos oncológicos (3-5).
La presencia de genes ancestrales intactos, duplicados, fusionados y parcialmente delecionados, en el genoma humano, demuestra que el “Bios” es extremadamente económico.
Cuando un Gen demuestra eficacia para determinada función la vida lo utiliza para otras especies biológicas o lo combina con otros genes para resolver nuevos desafíos.
La vida elude las presiones ambientales mediante su extraordinaria capacidad de transformación y en esa lucha por sobrevivir, rescata genes críticos para volar, reptar, caminar, sumergirse y protegerse de rigores térmicos extremos.
Para esto utiliza básicamente los mismos recursos genéticos y cuando no alcanza, desarrolla nuevos genes, pero jamás descarta lo que fue útil para determinada función.
Por eso encontramos genes intactos de la mosca Drosophila Melanogaster y el Pez Cebra en el genoma humano.
Basta con recordar la conferencia premio de Leonard Zon durante el congreso del ASH del año 2010 y los numerosos trabajos publicados sobre diversos factores transcripcionales (TFs) detectados en peces, moscas y humanos: Ferroportina, GATA1, Hox Genes, Mix.1, PGE2 entre otros (6-12).
Como vemos, la vida es extremadamente promiscua y carece de prejuicios religiosos.
En el proceso evolutivo que resulta de esta lucha adaptativa, las especies desarrollaron sistemas primarios de defensa, que reaccionan de manera automática ante desafíos perpetrados por hongos, bacterias, virus u otros agentes microbianos.
En la década del 90 se comprobó gran similitud entre la cascada NFkB de los mamíferos y la ruta de señalizaciones del gen morfógeno dorsal de los embriones de Drosophila: Toll/IL-1, Cactus/I-kB, Dorsal/NF-kB (13,14).
Los insectos mantienen estéril su medio interno mediante cascadas proteolíticas de coagulación y fenoloxidasas, fagocitosis y encapsulación de agentes invasores y rápida síntesis de poderosos agentes anti-microbianos.
Entre dichos agentes se destaca el péptido antifúngico “drosomicina” que es también segregado por un órgano similar al hígado, llamado cuerpo graso (15).
La expresión de Drosomicina en Drosophila es controlada mediante interacción entre el ligante Spätzel y su receptor Toll. Las mutaciones que afectan la ruta Toll bloquean la producción de Drosomicina y las moscas mueren infectadas por Hifas cuando son sometidas a “pinchaduras”.
Este dramático experimento llevó a los investigadores alemanes a exclamar “Das ist Toll”: esto es “loquísimo”. De esta expresión alemana surgió el nombre de los receptores de inmunidad innata en Drosophila: Toll (16).
Posteriormente se demostró la presencia de Toll Like Receptors (TLR) en todo tipo de insecto y vertebrado.
Los TLRs desempeñan un rol central en el sistema inmune innato. Son proteínas de simple paso de membrana, que funcionan como receptores no catalíticos y reconocen estructuras microbianas fuertemente preservadas a nivel evolutivo.
La invasión de piel o mucosas por microorganismos es detectada por TLRs y estos responden activando una respuesta inmune automática (innata).
Las proteínas TLR están codificadas en el genoma de línea germinal, contrastando con los componentes del sistema inmune adaptativo, que resultan de rearreglos somáticos.
El gran desarrollo del conocimiento sobre genes de Inmunidad Innata comenzó con las observaciones de Christiane Nüsslein Volhard y continuó un año después, cuando Hoffmann y colaboradores descubrieron que el ligante Spätzel y su receptor Toll regulan la respuesta antifúngica en la mosca (17).
Christiane Nuesslein Volhard, Eric Wieschaus y Edward Lewis recibieron el premio Nobel de Medicina en 1995, por el descubrimiento en Drosophila de numerosos genes críticos para el desarrollo de cualquier especie, incluido por cierto el humano.
Muchas de las mutaciones que afectan los genes homeóticos descritos por este grupo de investigadores, son responsables de gran parte de los abortos espontáneos en la mujer y malformaciones congénitas que afectan al embrión humano.
Es importante recordar aquí al gen homeótico Tritórax de la mosca Drosophila Melanogaster, que por cierto resulta crítico para el desarrollo del tejido hematopoyético en humanos. Las mutaciones que afectan su función, mayormente ocasionadas por translocaciones y fusiones con diferentes “socios” genéticos, provocan versiones Mieloides y mayormente Linfoides de Leucemia Aguda (18).
Poco tiempo después de las observaciones de Hoffman sobre genes Toll en la mosca, el utzbeco Medzhitov, que en ese momento había sido aceptado por Janeway para trabajar en su laboratorio, descubrió el primer ortólogo humano de un gen Toll. Desde entonces en humanos fueron descritos una docena de genes Toll. Sobre este tema y sus interacciones con inmunidad adaptativa referimos a los capítulos correspondientes (19).
Por cierto, los vertebrados heredamos estos recursos de Inmunidad Innata pero tuvimos que agregar Bazo, Timo, Células B y T, para desarrollar un Sistema Inmune Adaptativo extremadamente sofisticado.
Otro aspecto fascinante es la herencia de infecciones retrovirales mayormente ocurridas en especies arcaicas, pero también registradas durante el desarrollo de la propia especie humana. Por lo general los retrovirus afectan células somáticas y el genoma de línea germinal resiste su incorporación, sin embargo algunos retrovirus logran ingresar y quedan definitivamente incorporados al genoma.
Los retrovirus incorporados al genoma humano se denominan Human Endogenous Retrovirus (HERVs) y por lo general constituyen fósiles absolutamente inactivos, pero hay algunos que persisten activos.
Luego de su incorporación al genoma humano, los HERVs adquirieron propiedades similares a los genes endógenos. Para poder esparcirse en el genoma de células germinales y embriones tempranos, los retrovirus debieron adaptar sus promotores a los requerimientos expresivos de este tipo de células.
En el DNA humano hay miles de HERVs: en total comprenden el 8% del genoma y abarcan 98000 elementos y fragmentos. Esto se explica por reinfección crónica del genoma con retrovirus endógenos. Los humanos heredamos fragmentos retrovirales incorporados hace millones de años al genoma de especies “progenitoras”.
También el genoma humano fue reinfectado con retrovirus a lo largo de su extenso curso evolutivo (20).
Se sospecha que los HERVs están involucrados en diversas enfermedades autoinmunes, particularmente en Esclerosis Múltiple (MS) donde pudo registrarse un “Retrovirus Asociado a MS” (21,22).
En el DNA del humano puede leerse parte de su historia infectológica, en el espectro fósil de fragmentos y elementos endoretrovirales.
Los productos de 2 de 16 genes HERV-W parecen desempeñar un rol crítico en el proceso de “placentación”. Estos dos HRTVs son HERV-W env glycoprotein (syncytin-1) y HERV-FRD env glycoprotein (syncytin-2).
Syncytin-1 media en las fusiones entre citotrofoblastos y sinciciotrofoblastos. Pero lo que es más interesante es que HERV-W env contiene una región inmunosupresora que previene el rechazo del feto semi-allogénico por parte del sistema inmune de la madre.
Mediante inmunohistoquímica y PCR pudo detectarse fuerte expresión del HERV Syncytin-1 en el tejido placentario de 40 embarazos a término. La Progesterona sobre-regula significativamente la expresión de HERV-W exclusivamente en el sinciciotrofobasto (23).
Estas observaciones indican que las hembras de vertebrados, incluidas las humanas por cierto, utilizan retrovirus inmunosupresores ancestrales, para proteger a sus fetos de la agresión inmune de origen materno. De otra manera el sistema de viviparidad sería imposible, porque los hijos son portadores de al menos cincuenta por cierto de antígenos extraños a la madre y lo lógico sería entonces que la madre rechace a su propio feto.
Como vemos, el humano está hecho a imagen y semejanza de la obra concebida por María Elena Mendez. Los humanos somos vegetal, insecto, pájaro, retrovirus, pez, mono y mucho más. Somos el conciente del inconciente biológico, pero somos especie en transición y estamos lejos de constituir la obra magna y concluida que imaginó el profeta Isaías en Babilonia. Con el tiempo… podríamos transformarnos en especies mejores o… peores.
REFERENCIAS
1. Greaves M (2009) Infection, immune responses and the aetiology of childhood leukaemia. Nat Rev Cancer 6:193-203.
2. Greaves M in Ham Waserman Lecture (2009) Darwin and evolutionary tales in leukemia. Hematology 3-12.
3. Hammerschmidt W, Sugden B (2004)Epstein-Barr virus sustains Burkitt’s lymphomas and Hodgkin’s disease. Trends Mol Med. 10(7):331-336.
4. Magrath I (1990) The pathogenesis of Burkitt’s lymphoma. Adv. Cancer Res., 55, 133–270.
5. Shiramizu B, Barriga F, Neequaye J et al. (1991): Patterns of chromosomal breakpoint locations in Burkitt’s lymphoma. Relevance to geography and Epstein-Barr virus association. Blood 77:1516-1526
6. Zon L (2010) Blood Stem Cell Self-Renewal and Differentiation. Lessons From Embryonic Development. ASH meeting.
7. Shivdasani RA, Orkin SH. The transcriptional control of hematopoiesis. Blood. 1996;87:4025-4039.
8. Long Q, Meng A, Wang H et al (1997) GATA1 expression patern can be recapitulated in living transgenic zebrafish using GFP reporter gene. Development 124: 4105-4111.
9. Simon MC. (1993) Transcription factor GATA-1 and erythroid development. Proc Soc Exp Biol Med. 202:115-121.
10. Wang Q, Stacy T, Miller JD, et al. (1996) The CBFbeta subunit is essential for CBFalpha2 (AML1) function in vivo. Cell. 87:697-708.
11. Speck NA, Stacy T, Wang Q, et al. (1999) Core-binding factor: a central player in hematopoiesis and leukemia. Cancer Res. 59:1789s–1793s.
12. Golling G, Li L, Pepling M et al (1996). Drosophila homologs of the proto-oncogene product PEBP2/CBF beta regulate the DNA-binding properties of Runt. Mol Cell Biol. 16: 932-942.
13. Ip TY, Reach M, Engström Y, Kadalayil L et al (1993) Dif, a dorsal-related gene that mediates an immune response in Drosophila. Cell 75:753–763.
14. D. Hultmark (1993) Immune reactions in Drosophila and other insects: a model for innate immunity. Trends Genet. 9:178–183
15. Fehlbaum P, Bulet P, Michaut L et al (1994) Insect immunity: septic injury of Drosophila induces the synthesis of a potent antifungal peptide with sequence homology to plant antifungal peptides. J. Biol. Chem. 269 (1994), pp. 33159–33163
16. Lemaitre B,. Kromer-Metzger E, Michaut L et al (1995) A novel mutation, immune deficiency, defines two distinct control pathways in the Drosophila host defense. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 pp. 9465–9469.
17. Lemaitre B, Nicolas E, Michaut L, Reichhart JM, Hoffmann JA (September 1996). “The dorsoventral regulatory gene cassette spätzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults”. Cell 86 (6): 973–83.
18. Canaani E, Nakamura T, Rozovskaia T et al (2004) ALL-1/MLL1, a homologue of Drosophila TRITHORAX, modifies chromatin and is directly involved in infant acute leukaemia. Br J Cancer. 90(4):756-60.
19. Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway CA (1997). “A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity”. Nature 388 (6640): 394–7
20. Fuchs NV, Kraft M, Tondera C et al (2011) Expression of the Human Endogenous Retrovirus (HERV) Group HML-2/HERV-K Does Not Depend on Canonical Promoter Elements but is regulated Transcription Factors Sp1 y Sp2. J Virol 85 (7) 3436-3448
21. Mameli G, Astone V, Arru G et l (2007). “Brains and peripheral blood mononuclear cells of multiple sclerosis (MS) patients hyperexpress MS-associated retrovirus/HERV-W endogenous retrovirus, but not human herpesvirus 6”. J Gen Virol. 88 (Pt 1): 264–74.
22. Serra C, Mameli G, Arru G et al (2003). “In vitro modulation of the multiple sclerosis (MS)-associated retrovirus by cytokines: implications for MS pathogenesis”. J Neurovirol. 9 (6): 637–43.
23. Noorali S, Rotar IC, Lewis C, Pestaner JP et al (2009) Role of HERV-W syncytin-1 in placentation and maintenance of human pregnancy. Appl Immunohistoquem Mol Morphol 4:310-328
*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5
Ricardo Antonio Giuliani
“no absolute structural line of demarcation…can be drawn between the animal
World and ourselves” (Thomas Huxley, 1863).
La imagen humana que ilustra este capítulo a manera de prólogo, simboliza la fuerte presencia de componentes ancestrales en el genoma humano.
Esto fue intuido por Charles Darwin hace 150 años en El Origen de las Especies y confirmado en los siglos 20 y 21 con el desarrollo de la genética.
Mel Greaves demostró que el principio darwiniano de Selección Natural sirve también para iluminar el proceso evolutivo de células fundadoras de “especies” leucémicas.
También jerarquizó la infección como instrumento de presión ambiental, en el proceso selectivo que culmina en el diagnóstico de leucemia aguda (1,2).
Las infecciones por Plasmodium, Epstein Barr Virus y HIV como promotores de Linfoma de Burkitt y/o Hodgkin, destacan también el rol de los factores ambientales en el desarrollo de procesos oncológicos (3-5).
La presencia de genes ancestrales intactos, duplicados, fusionados y parcialmente delecionados, en el genoma humano, demuestra que el “Bios” es extremadamente económico.
Cuando un Gen demuestra eficacia para determinada función la vida lo utiliza para otras especies biológicas o lo combina con otros genes para resolver nuevos desafíos.
La vida elude las presiones ambientales mediante su extraordinaria capacidad de transformación y en esa lucha por sobrevivir, rescata genes críticos para volar, reptar, caminar, sumergirse y protegerse de rigores térmicos extremos.
Para esto utiliza básicamente los mismos recursos genéticos y cuando no alcanza, desarrolla nuevos genes, pero jamás descarta lo que fue útil para determinada función.
Por eso encontramos genes intactos de la mosca Drosophila Melanogaster y el Pez Cebra en el genoma humano.
Basta con recordar la conferencia premio de Leonard Zon durante el congreso del ASH del año 2010 y los numerosos trabajos publicados sobre diversos factores transcripcionales (TFs) detectados en peces, moscas y humanos: Ferroportina, GATA1, Hox Genes, Mix.1, PGE2 entre otros (6-12).
Como vemos, la vida es extremadamente promiscua y carece de prejuicios religiosos.
En el proceso evolutivo que resulta de esta lucha adaptativa, las especies desarrollaron sistemas primarios de defensa, que reaccionan de manera automática ante desafíos perpetrados por hongos, bacterias, virus u otros agentes microbianos.
En la década del 90 se comprobó gran similitud entre la cascada NFkB de los mamíferos y la ruta de señalizaciones del gen morfógeno dorsal de los embriones de Drosophila: Toll/IL-1, Cactus/I-kB, Dorsal/NF-kB (13,14).
Los insectos mantienen estéril su medio interno mediante cascadas proteolíticas de coagulación y fenoloxidasas, fagocitosis y encapsulación de agentes invasores y rápida síntesis de poderosos agentes anti-microbianos.
Entre dichos agentes se destaca el péptido antifúngico “drosomicina” que es también segregado por un órgano similar al hígado, llamado cuerpo graso (15).
La expresión de Drosomicina en Drosophila es controlada mediante interacción entre el ligante Spätzel y su receptor Toll. Las mutaciones que afectan la ruta Toll bloquean la producción de Drosomicina y las moscas mueren infectadas por Hifas cuando son sometidas a “pinchaduras”.
Este dramático experimento llevó a los investigadores alemanes a exclamar “Das ist Toll”: esto es “loquísimo”. De esta expresión alemana surgió el nombre de los receptores de inmunidad innata en Drosophila: Toll (16).
Posteriormente se demostró la presencia de Toll Like Receptors (TLR) en todo tipo de insecto y vertebrado.
Los TLRs desempeñan un rol central en el sistema inmune innato. Son proteínas de simple paso de membrana, que funcionan como receptores no catalíticos y reconocen estructuras microbianas fuertemente preservadas a nivel evolutivo.
La invasión de piel o mucosas por microorganismos es detectada por TLRs y estos responden activando una respuesta inmune automática (innata).
Las proteínas TLR están codificadas en el genoma de línea germinal, contrastando con los componentes del sistema inmune adaptativo, que resultan de rearreglos somáticos.
El gran desarrollo del conocimiento sobre genes de Inmunidad Innata comenzó con las observaciones de Christiane Nüsslein Volhard y continuó un año después, cuando Hoffmann y colaboradores descubrieron que el ligante Spätzel y su receptor Toll regulan la respuesta antifúngica en la mosca (17).
Christiane Nuesslein Volhard, Eric Wieschaus y Edward Lewis recibieron el premio Nobel de Medicina en 1995, por el descubrimiento en Drosophila de numerosos genes críticos para el desarrollo de cualquier especie, incluido por cierto el humano.
Muchas de las mutaciones que afectan los genes homeóticos descritos por este grupo de investigadores, son responsables de gran parte de los abortos espontáneos en la mujer y malformaciones congénitas que afectan al embrión humano.
Es importante recordar aquí al gen homeótico Tritórax de la mosca Drosophila Melanogaster, que por cierto resulta crítico para el desarrollo del tejido hematopoyético en humanos. Las mutaciones que afectan su función, mayormente ocasionadas por translocaciones y fusiones con diferentes “socios” genéticos, provocan versiones Mieloides y mayormente Linfoides de Leucemia Aguda (18).
Poco tiempo después de las observaciones de Hoffman sobre genes Toll en la mosca, el utzbeco Medzhitov, que en ese momento había sido aceptado por Janeway para trabajar en su laboratorio, descubrió el primer ortólogo humano de un gen Toll. Desde entonces en humanos fueron descritos una docena de genes Toll. Sobre este tema y sus interacciones con inmunidad adaptativa referimos a los capítulos correspondientes (19).
Por cierto, los vertebrados heredamos estos recursos de Inmunidad Innata pero tuvimos que agregar Bazo, Timo, Células B y T, para desarrollar un Sistema Inmune Adaptativo extremadamente sofisticado.
Otro aspecto fascinante es la herencia de infecciones retrovirales mayormente ocurridas en especies arcaicas, pero también registradas durante el desarrollo de la propia especie humana. Por lo general los retrovirus afectan células somáticas y el genoma de línea germinal resiste su incorporación, sin embargo algunos retrovirus logran ingresar y quedan definitivamente incorporados al genoma.
Los retrovirus incorporados al genoma humano se denominan Human Endogenous Retrovirus (HERVs) y por lo general constituyen fósiles absolutamente inactivos, pero hay algunos que persisten activos.
Luego de su incorporación al genoma humano, los HERVs adquirieron propiedades similares a los genes endógenos. Para poder esparcirse en el genoma de células germinales y embriones tempranos, los retrovirus debieron adaptar sus promotores a los requerimientos expresivos de este tipo de células.
En el DNA humano hay miles de HERVs: en total comprenden el 8% del genoma y abarcan 98000 elementos y fragmentos. Esto se explica por reinfección crónica del genoma con retrovirus endógenos. Los humanos heredamos fragmentos retrovirales incorporados hace millones de años al genoma de especies “progenitoras”.
También el genoma humano fue reinfectado con retrovirus a lo largo de su extenso curso evolutivo (20).
Se sospecha que los HERVs están involucrados en diversas enfermedades autoinmunes, particularmente en Esclerosis Múltiple (MS) donde pudo registrarse un “Retrovirus Asociado a MS” (21,22).
En el DNA del humano puede leerse parte de su historia infectológica, en el espectro fósil de fragmentos y elementos endoretrovirales.
Los productos de 2 de 16 genes HERV-W parecen desempeñar un rol crítico en el proceso de “placentación”. Estos dos HRTVs son HERV-W env glycoprotein (syncytin-1) y HERV-FRD env glycoprotein (syncytin-2).
Syncytin-1 media en las fusiones entre citotrofoblastos y sinciciotrofoblastos. Pero lo que es más interesante es que HERV-W env contiene una región inmunosupresora que previene el rechazo del feto semi-allogénico por parte del sistema inmune de la madre.
Mediante inmunohistoquímica y PCR pudo detectarse fuerte expresión del HERV Syncytin-1 en el tejido placentario de 40 embarazos a término. La Progesterona sobre-regula significativamente la expresión de HERV-W exclusivamente en el sinciciotrofobasto (23).
Estas observaciones indican que las hembras de vertebrados, incluidas las humanas por cierto, utilizan retrovirus inmunosupresores ancestrales, para proteger a sus fetos de la agresión inmune de origen materno. De otra manera el sistema de viviparidad sería imposible, porque los hijos son portadores de al menos cincuenta por cierto de antígenos extraños a la madre y lo lógico sería entonces que la madre rechace a su propio feto.
Como vemos, el humano está hecho a imagen y semejanza de la obra concebida por María Elena Mendez. Los humanos somos vegetal, insecto, pájaro, retrovirus, pez, mono y mucho más. Somos el conciente del inconciente biológico, pero somos especie en transición y estamos lejos de constituir la obra magna y concluida que imaginó el profeta Isaías en Babilonia. Con el tiempo… podríamos transformarnos en especies mejores o… peores.
REFERENCIAS
1. Greaves M (2009) Infection, immune responses and the aetiology of childhood leukaemia. Nat Rev Cancer 6:193-203.
2. Greaves M in Ham Waserman Lecture (2009) Darwin and evolutionary tales in leukemia. Hematology 3-12.
3. Hammerschmidt W, Sugden B (2004)Epstein-Barr virus sustains Burkitt’s lymphomas and Hodgkin’s disease. Trends Mol Med. 10(7):331-336.
4. Magrath I (1990) The pathogenesis of Burkitt’s lymphoma. Adv. Cancer Res., 55, 133–270.
5. Shiramizu B, Barriga F, Neequaye J et al. (1991): Patterns of chromosomal breakpoint locations in Burkitt’s lymphoma. Relevance to geography and Epstein-Barr virus association. Blood 77:1516-1526
6. Zon L (2010) Blood Stem Cell Self-Renewal and Differentiation. Lessons From Embryonic Development. ASH meeting.
7. Shivdasani RA, Orkin SH. The transcriptional control of hematopoiesis. Blood. 1996;87:4025-4039.
8. Long Q, Meng A, Wang H et al (1997) GATA1 expression patern can be recapitulated in living transgenic zebrafish using GFP reporter gene. Development 124: 4105-4111.
9. Simon MC. (1993) Transcription factor GATA-1 and erythroid development. Proc Soc Exp Biol Med. 202:115-121.
10. Wang Q, Stacy T, Miller JD, et al. (1996) The CBFbeta subunit is essential for CBFalpha2 (AML1) function in vivo. Cell. 87:697-708.
11. Speck NA, Stacy T, Wang Q, et al. (1999) Core-binding factor: a central player in hematopoiesis and leukemia. Cancer Res. 59:1789s–1793s.
12. Golling G, Li L, Pepling M et al (1996). Drosophila homologs of the proto-oncogene product PEBP2/CBF beta regulate the DNA-binding properties of Runt. Mol Cell Biol. 16: 932-942.
13. Ip TY, Reach M, Engström Y, Kadalayil L et al (1993) Dif, a dorsal-related gene that mediates an immune response in Drosophila. Cell 75:753–763.
14. D. Hultmark (1993) Immune reactions in Drosophila and other insects: a model for innate immunity. Trends Genet. 9:178–183
15. Fehlbaum P, Bulet P, Michaut L et al (1994) Insect immunity: septic injury of Drosophila induces the synthesis of a potent antifungal peptide with sequence homology to plant antifungal peptides. J. Biol. Chem. 269 (1994), pp. 33159–33163
16. Lemaitre B,. Kromer-Metzger E, Michaut L et al (1995) A novel mutation, immune deficiency, defines two distinct control pathways in the Drosophila host defense. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 pp. 9465–9469.
17. Lemaitre B, Nicolas E, Michaut L, Reichhart JM, Hoffmann JA (September 1996). “The dorsoventral regulatory gene cassette spätzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults”. Cell 86 (6): 973–83.
18. Canaani E, Nakamura T, Rozovskaia T et al (2004) ALL-1/MLL1, a homologue of Drosophila TRITHORAX, modifies chromatin and is directly involved in infant acute leukaemia. Br J Cancer. 90(4):756-60.
19. Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway CA (1997). “A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity”. Nature 388 (6640): 394–7
20. Fuchs NV, Kraft M, Tondera C et al (2011) Expression of the Human Endogenous Retrovirus (HERV) Group HML-2/HERV-K Does Not Depend on Canonical Promoter Elements but is regulated Transcription Factors Sp1 y Sp2. J Virol 85 (7) 3436-3448
21. Mameli G, Astone V, Arru G et l (2007). “Brains and peripheral blood mononuclear cells of multiple sclerosis (MS) patients hyperexpress MS-associated retrovirus/HERV-W endogenous retrovirus, but not human herpesvirus 6”. J Gen Virol. 88 (Pt 1): 264–74.
22. Serra C, Mameli G, Arru G et al (2003). “In vitro modulation of the multiple sclerosis (MS)-associated retrovirus by cytokines: implications for MS pathogenesis”. J Neurovirol. 9 (6): 637–43.
23. Noorali S, Rotar IC, Lewis C, Pestaner JP et al (2009) Role of HERV-W syncytin-1 in placentation and maintenance of human pregnancy. Appl Immunohistoquem Mol Morphol 4:310-328
*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5
