cap. 22. Trombocitopenia Autoinmune
Autores:
Ricardo Antonio Giuliani
Eleno Martínez Aquino
Purpura Trombocitopénica Trombótica
MV/ Una adolescente de 17 años de edad ingresó a la clínica con múltiples hematomas, petequias y lesiones hemorrágicas en mucosa yugal. Pocos meses antes había comenzado con artralgias, mialgias y sindrome febril y en los estudios de laboratorio se le había registrado antinúcleo 1/1280, anti-DNA ++ y anti-Ro++.
A pesar de recibir altas dosis de corticoides el cuadro hemorrágico se intensificó y por eso fue trasladada a nuestro centro en Buenos Aires con diagnóstico de LES y Trombocitopenia.
Nosotros le registramos LDH 2700 U/L, 10 esquistocitos por campo, 15% Reticulocitos, 6000/ul Plaquetas, Hto 18%, Blancos 17500/ul con 85% Neutrófilos.
Con estos datos configuramos el diagnóstico de Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT) en LES, iniciamos procedimientos de Plasmaféresis y continuamos con Metilprednisona 100 mg diarios.
Luego de tres plasmaféresis infructuosas decidimos infundir 400 mg/Kg de Inmuoglobulina Endovenosa.
A pesar de esto siguió con severa trombocitopenia (3000/ul a 6000/ul). Entonces agregamos Mofetil Micofenolato 1.5 gramos diarios e insistimos con Plasmaféresis Intensiva.
Luego de seis procedimientos de Plasmaféresis, con equipo Cobe y excelente nivel de recambio plasmático, la paciente continuaba con Severa Trombocitopenia (3500/ul), por consiguiente decidimos aumentar Mofetil Micofenolato a 2.5 gramos diarios.
Por cierto, en Médula Osea se registró fuerte incremento en la concentración de Megacariocitos y también expansión de series Blanca y Eritrocitaria, por efecto de los corticoides.
Finalmente comenzamos a observar progresiva normalización en la cifra de Plaquetas
hasta lograr su externación con 250000/ul Plaquetas y Hematocrito normal (39%).
En total, en el curso de 30 días de internación, se le practicaron 13 procedimientos de
plasmaféresis y se le administró IVIG, corticoides y Mofetil Micofenolato.
A partir de entonces continuó sus controles por consultorio externo de hematología.
Inicialmente debimos asociar Metilprednisona (60-80 mg) con Mofetil Micofenolato
(2.5 gr), de lo contrario recaía con severo eritema facial y fuertes dolores articulares.
Cinco meses después pudimos suspender definitivamente los corticoides y a
partir de entonces quedó con Mofetil Micofenolato (MM) 2.5 gramos diarios.
Varias veces intentamos reducir la dosis de MM, pero cuando lo hacíamos
reaparecían las lesiones dérmicas, artralgias y descenso en el nivel de Plaquetas. La
función renal permaneció siempre dentro de parámetros normales, incluso durante
la internación por PTT.
Luego permaneció asintomática, con Plaquetas, Blancos y Rojos normales,
siempre bajo tratamiento con Mofetil Micofenolato (2.5 gr/día) y profilaxis con
Bactrim Forte 48 horas semanales. Un año después abandonó el tratamiento durante
diez días y las Plaquetas volvieron a bajar (130000/ul), por consiguiente volvió
a retomar MM a la dosis de 2.5 gramos diarios. A pesar de haber recibido MM
durante más de un año, se le registró título anti-núcleo 1/640, anti-DNA 714 UI y
Complemento 81.4 mg (N=85).
Al año y medio del inicio del tratamiento cambié por Micofenolato Sódico para
mejorar su tolerancia digestiva. Al año y nueve meses los anticuerpos de familia lúpica
continuaban elevados: anti-núcleo 1/1280, anti-DNA 650 UI/ml. A pesar de
esto continuaba asintomática con hemograma y plaquetas normales. Aumentamos
la dosis de Micofenolato a 6 comprimidos diarios. Sin embargo a los 26 meses de
tratamiento otra vez registramos anti-DNA 738 U/L y anti-núcleo 1-640, por eso
empezamos a considerar la posibilidad de ensayar otro recurso terapéutico.
A los 28 meses decidimos infundir Rituximab 375 mg/m2 cada 15 días hasta
completar cuatro ciclos. Se le suspendió el Micofenolato de manera definitiva.
Dos meses después el título de anti-núcleo había bajado a 1/320 y el anti-DNA
era negativo. Nunca más volvieron a repetirse síntomas lúpicos y los parámetros
hematológicos persistieron normales.
Conclusiones: 1) durante la etapa Micofenolato los anticuerpos anti-núcleo/DNA
persistieron positivos; 2) sin embargo los síntomas lúpicos desaparecieron a pesar
del presunto rol patogénico de los anticuerpos; 3) solo con Rituximab fue posible
reducir significativamente el título de anti-núcleo y hacer desaparecer la positividad
del anti-DNA (1).
Púrpura Trombocitopénica Autoinmune
GME/ Una mujer de 55 años fue derivada a Hematología con LES y Trombocitopenia.
Los síntomas de LES comenzaron en 2001, cursó con Nefritis Lúpica y Trombocitopenia. Recibió corticoides hasta desarrollar Sindrome de Cushing y a pesar de esto persistía Trombocitopénica al momento de su primer consulta con nosotros. En ese momento tenía anti-núcleo 1/1280 y C4 por debajo del límite inferior normal. De inmediato iniciamos tratamiento con 3 gramos diarios de
Mofetil Micofenolato (MM) y comenzamos a bajar progresivamente la dosis de
corticoides. A los dos meses del tratamiento presentó un rash cutáneo que obligó
a reinstalar pulsos de corticoides. Seguimos con 3 gramos de Micofenolato y dos
meses después volvimos a suspender los corticoides: el rush cutáneo y demás síntomas
lúpicos no volvieron a presentarse. La Plaquetas oscilaron entre 120000 y
245000/ul en las diversas consultas subsiguientes. Luego de seis meses de MM los
anticuerpos lúpicos persistían positivos: anti-núcleo 1/320, anti-Ro+, anti-La+ con
anti-DNA y Factor Reumatoideo negativos. Finalmente un año y medio después
de su primer consulta con nosotros, comenzamos con el primer ciclo Rituximab
(375 mg/m2) y completamos cuatro ciclos con intervalos de una semana cada uno.
Antes de comenzar con Rituximab le habíamos registrado 95000/ul Plaquetas, a
pesar de haber estado recibiendo altas dosis de Micofenolato de manera sostenida
a lo largo de un año y medio.
Desde las infusiones de Rituximab en adelante no volvimos a registrar episodios
de trombocitopenia. El MM fue suspendido definitivamente.
Sin embargo, a 126 días del primer ciclo Rituximab los anticuerpos antilúpicos
persistían positivos: antinúcleo 1/640 con patrón homogéneo, anti-Ro +, anti-La+.
Anti-DNA siempre negativo. Nunca más volvió a tener síntomas lúpicos y los
parámetros de función renal siempre fueron normales. Ahora la paciente se está
recuperando de su sindrome de Cushing y bajó varios Kilos de peso.
Conclusiones: 1) Los corticoides permitieron controlar la nefritis lúpica con el
costo de su Sindrome de Cushing, pero con ese medicamento la paciente persistía
trombocitopénica; 2) Con Micofenolato logramos que permaneciera la mayoría
de las veces con registros normales de Plaquetas, pero siempre tuvo episodios de
trombocitopenia; 3) Con Rituximab las cifras de Plaquetas se normalizaron definitivamente,
pero los anticuerpos lúpicos persistieron positivos hasta 126 días
después de la primer infusión.
Revisión
El primer caso presentado se refiere a Púrpura Trombocitopénica Trombótica en
paciente con LES. Sobre esto hay poca literatura disponible, de hecho los chilenos
reaccionaron administrando Rituximab y nosotros optamos por Micofenolato,
culminando con Rituximab casi dos años después del evento agudo (1).
El segundo caso describe una PTI en LES a la que se aplicó inicialmente
Micofenolato y posteriormente Rituximab.
Analizando retrospectivamente ambos casos, a la luz de nuestra experiencia
personal, quizás elegiríamos de entrada Rituximab.
Ambos recursos son igualmente caros, considerando que el efecto del Micofenolato
es reversible y requiere tratamiento permanente.
Otra observación interesante es la fuerte relación existente entre detección de
Helicobacter Pylori y Trombocitopenia presuntamente autoinmune. En adultos parece
ser la causa más frecuente de tromobocitopenia y el tratamiento consiste en la erradicación
del germen. Nuestra práctica coincide con las observaciones internacionales.
La Púrpura Trombocitopénica Idiopática (PTI) ocurre con frecuencia luego
de una infección viral o aparece en el contexto de otros desórdenes autoinmunes.
El diagnóstico de PTI resulta de la combinación de Trombocitopenia, Megacariocitos
normales o aumentados, Médula sin Blastos y exclusión de otras causas
de Trombocitopenia.
La Trombocitopenia inmune ocurre por reacción entre autoanticuerpos y antígenos
plaquetarios.
Los anticuerpos son por lo general tipo IgG pero pueden también ser IgM o IgA.
Reaccionan contra antígenos plaquetarios mediante la región Fab, dejan expuesta la
porción Fc y esta reacciona con receptores Fc en la superficie de los Macrófagos.
Así las plaquetas son capturadas y destruidas por fagocitosis en Bazo u otro
órgano rico en Macrófagos.
La región Fc puede también activar complemento, generando complejo de
ataque de membrana y lisis plaquetaria.
Precisamente, uno de los tratamientos más eficaces en PTI aguda es la infusión
de IgG, porque satura los receptores Fc gamma, detiene rápidamente el proceso de
destrucción y normaliza en pocas horas el nivel de plaquetas circulantes (2).
La administración de heparina u otros fármacos puede también provocar Trombocitopenia.
La Heparina se adhiere fuertemente a quimiokinas básicas como Factor
Plaquetario 4, adquiere función de Hapteno y activa la formación de anticuerpos.
Dichos anticuerpos pueden generar fenómenos trombóticos arteriales y consumo
periférico de Plaquetas. En Trombocitopenia Inducida por Heparina preocupan más
los eventos trombóticos que el defecto hemostático por déficit de plaquetas (3).
Otras drogas pueden generar Trombocitopenias, pero a veces es difícil establecer
con certeza su culpabilidad. Por lo general la sospecha se consolida cuando la
discontinuación del fármaco sospechoso coincide con normalización en la concentración
de plaquetas.
Por cierto, para descartar Trombocitopenia asociada a fármacos es preciso
registrar en detalle las drogas que pudo haber recibido el enfermo en los días o
semanas que precedieron a los síntomas.
La PTI suele desencadenarse por anticuerpos reactivos contra diversas glucoproteínas
plaquetarias (GP): GP IIb-IIIa, GP Ib/IX, MHC-I, CD32, GP-IV.
Dichos blancos antigénicos pueden detectarse mediante técnicas de inmovilización
de antígenos plaquetarios y análisis simultáneo de anticuerpos antiplaquetarios
IgG e IgM (4).
Sin embargo la Tromobocitopenia Inmune no ocurre por simple destrucción
periférica de plaquetas, sino también por déficit en su generación. De hecho, algunas
estrategias terapéuticas se basan precisamente en estimular la producción de plaquetas
mediante miméticos del Receptor de Trombopotetina, como AMG 531 y
Eltrombopag. Estas moléculas no guardan parecido estructural con la trombopoyetina
pero pueden unirse y activar su receptor (5-7).
El Bazo es sin dudas el sitio donde ocurre la mayor destrucción de plaquetas
en PTI y los Macrófagos son las células específicamente encargadas de este trabajo.
De allí que históricamente la esplenectomía haya ocupado un rol central en la
terapéutica de la PTI (8).
El diagnóstico y manejo de la Púrpura Trombocitopénica se basó más en consensos
de expertos que en evidencias clínicas.
Ahora contamos con los primeros resultados de un estudio clínico prospectivo
resultante del Registro Intercontinental sobre PTI en Niños, basado en las observaciones
de 209 médicos, 139 instituciones y 38 países participantes.
Dicho estudio brindó datos sobre seis meses de seguimiento de 1496
chicos con PTI, recogidos entre Junio 1997 y Mayo 2000. Se observó un pico
de incidencia en primavera y nadir en otoño con 73% de manejo intrahospitalario.
Las indicaciones fueron solo observación (31%), IVIG (29%), corticoides
(33%), IVIG/corticoides (7%). Solamente se detectaron 2 pacientes
con Hemorragia Intracraneal (9).
Estos datos coinciden con los resultados de un estudio italiano sobre 609 casos
de PTI en niños: 82% fueron hospitalizados, 25% no recibieron drogas, 38.6%
IVIG, 23.9% corticoides y 12.7% otros tratamientos (10).
Mirando la PTI desde aquellos pacientes que desarrollaron Hemorragia Intracraneal
(HI), en una revisión sobre todos los casos publicados entre 1954 y 1998 se
reunieron 75 episodios de HI entre niños con diagnóstico de PTI.
Un 72% de las HI ocurrió dentro de los primeros seis meses y un 10% dentro
de los primeros tres días del diagnóstico. El 71.4% de los niños con HI exhibió
<10000/ul Plaquetas.
En conclusión puede decirse que tener bajo nivel de Plaquetas favorece la HI
pero no es causa suficiente, además, estos eventos pueden ocurrir en agudo o varios
años después del diagnóstico.
Una cantidad significativa de los pacientes desarrolló HI a pesar de haber
iniciado tratamiento con corticoides (11).
En definitiva, es claro que la incidencia de HI en pacientes pediátricos con
PTI es muy baja y ronda el 1/1000, pero es cierto también que la HI es extremadamente
peligrosa, por consiguiente aún tratándose de una condición excepcional,
amerita algún esfuerzo profiláctico.
Probablemente lo más aconsejable sea administrar IVIG a todo paciente con
<10000/ul Plaquetas, para solucionar rápidamente su trombocitopenia y alejar el
riesgo de una HI.
En 1994 fueron publicados los resultados de un cuestionario sobre Hemorragia
Intracraneal (HI), realizado por el Foro de Hematología Pediátrica de la Sociedad
Británica de Hematología. Se investigó el período 1974-1994 y se comunicaron
en total 14 eventos de HI. De estos, seis chicos sobrevivieron sin complicaciones y
cuatro fueron sometidos a craneostomía. En dos casos se reconocieron malformaciones
arteriovenosas y dos tuvieron traumatismo previo.
Siete casos de HI ocurrieron dos semanas después del diagnóstico y dos sucedieron
dos meses después.
Todos los niños estuvieron profundamente trombocitopénicos al momento de la HI.
En total, en esos 20 años la incidencia de HI fue del 0.1% (12).
En un análisis retrospectivo realizado en India sobre 750 pacientes pediátricos
con PTI se encontraron 17 casos de HI con rango de edades entre 10 meses y 18
años. Diez chicos con PTI aguda y 8 con PTI crónica. Cinco HI coincidieron con
el diagnóstico de PTI Nueve ocurrieron un mes después. En cuatro pacientes se
denunció traumatismo previo y en uno de ellos ingesta previa de AINES. Todos
estaban severamente trombocitopénicos cuando ocurrió la HI y cuatro pacientes
murieron por esta causa (13).
Como conclusión se puede afirmar que la HI en PTI constituye un evento extraordinariamente
raro, que suele tener una causa precipitante y que no siempre es fatal.
La HI puede ocurrir en cualquier momento evolutivo de la PTI pero suele
coincidir con tromobocitopenia extrema.
Particularmente en niños la resolución espontánea de la PTI suele ser la regla, por consiguiente, a menos que el nivel de plaquetas sea inferior a 10000/ul al momento de la primer consulta, lo mejor es observar sin hacer nada, ni siquiera PAMO o Biopsia de Medula Osea.
Trombocitopenias por enfermedades autoinmunes
La Púrpura Trombocitopénica puede ser primaria (Idiopática) o secundaria a una
causa subyacente.
Entre las causas de origen autoinmune pueden referirse LES, Tiroiditis Autoinmunes,
Síndrome de Antifosfolípidos u otros síndromes autoinmunes.
También ciertas infecciones pueden activar mecanismos autoinmunes que
provoquen PTI: HIV, HVC y Helicobacter Pylori.
El mecanismo de destrucción de Plaquetas en cualquiera de las mencionadas enfermedades o síndromes es siempre el mismo: adherencia de autoanticuerpos a la Plaqueta y fagocitosis macrofágica en el Bazo.
PTI en Adultos
La mayor incidencia de PTI en adultos se da entre los 20 y 50 años de edad y es
tres veces más frecuente en mujeres. Estas características coinciden con el perfil
epidemiológico de los síndromes autoinmunes de familia lúpica.
Ya hemos mencionado que en PTI ser menor o mayor de 16 años parece marcar
fuertes diferencias evolutivas y pronósticas. De hecho es frecuente que la PTI o AHA
constituyan la primer expresión de algún fenómeno autoinmune de familia lúpica.
Podría decirse que hasta los 16 años el mecanismo de Tromobocitopenia
Inmune parece más relacionado con propagación de epitopes, a partir de vacunaciones
o infecciones virales y después de los 16 con fenómenos autoreactivos de mayor
complejidad, como ocurre con los síndromes autoinmunes de familia lúpica.
La PTI crónica debe diferenciarse de otras condiciones como Trombocitopenia
Inducida por Drogas, Trombocitopenia Alloinmune, Púrpura Trombocitopénica
Trombótica o CID (14-17).
La destrucción de Plaquetas en infecciones como HIV, HVC o Helicobacter
Pylori, responde al reconocimiento por receptores FC de los anticuerpos adheridos
a la membrana y eliminación por Macrófagos.
Esto puede ocurrir por adherencia inespecífica de complejos inmunes o por
anticuerpos autoreactivos resultantes del fenómeno de “propagación de epitopes”.
(Ver Síndromes Reumáticos de Superposición).
Por cierto, cuando la PTI está asociada a microbios como HVC o Helicobacter
Pylori, la solución pasa por la erradicación del germen causal.
De hecho, sobre 75 pacientes adultos con PTI se demostró Helicobacter
Pylori en 51%, con eliminación del gérmen y normalización de Plaquetas en 89%
de los casos (18-23).
En un estudio japonés se detectó HP en 75% de los pacientes con PTI crónica,
fue posible eliminar el gérmen en 87% de los casos y en 54% de estos últimos se
observó incremento de plaquetas a lo largo de cuatro meses.
La IgG asociada a las Plaquetas de pacientes HP positivos mostró reacción
cruzada con una proteína llamada CagA: HP Citotoxin Associated Gen A.
El HP produce dos proteínas críticas para el ejercicio de su rol patogénico:
VacA y CagA. VacA significa citotoxina vacuolizante. CagA no parece tener efecto citotóxico directo y más bien parece relacionado con la expresión de VacA (24).
Por consiguiente la PTI asociada a HP parece resultar del fenómeno de propagación
de epitopes ya descrito en Sindromes Autoinmunes de Superposición:
“mimicry” o “epitope spreading” (25,26).
Los anticuerpos anti-CagA hacen reacción cruzada entre epitopes CagA de
HP y una proteína plaquetaria de 55kDa, generando las condiciones para el desarrollo
de PTI crónica (27).
Trombocitopenias por vacunaciones
La vacunación es un antecedente frecuentemente asociado al desarrollo de PTI en
niños y ocurre en 1 de cada 30000 vacunaciones.
Suele presentarse al mes de haber recibido una vacuna, los síntomas siempre suelen
ser agudos, desaparecen al mes en 74% y pueden durar más de un mes en solo 10% de los
casos. Los síntomas de sangrado asociados a este fenómeno suelen ser infrecuentes (28).
Un detalle importante es la edad de los pacientes, porque las PTI en chicos menores
de 16 años son por lo general benignas y de resolución espontánea. La PTI de
los niños es entonces bastante parecida a la PTI por drogas, que también tiene rápida
recuperación, mayormente dependiente de la discontinuación del medicamento (29).
Muchas drogas fueron inculpadas como causantes de Tromobocitopenia
pero en realidad evidencias serias hay muy pocas. Por otra parte, las técnicas
disponibles para validar la asociación causal entre PTI y determinada una droga,
no están bien standarizadas.
Es importante señalar que no siempre la detección de anticuerpos antiplaquetarios
es sinónimo de tromobocitopenia, algo similar a lo que ocurre en adultos
Coombs Directa Positiva sin Anemia Hemolítica Asociada (30).
Trombocitopenias e IVIG
La PTI en el niño puede ocurrir como episodio aislado de variable intensidad o
como evento recurrente. Se habla de PTI crónica cuando la citopenia persiste más
allá de los seis meses.
La PTI aguda es dos veces más frecuente que su versión crónica, tiene un pico de
incidencia entre los 2 y 6 años de edad y se distribuye por igual entre varones y mujeres.
La PTI crónica suele comenzar habitualmente entre los 10 y 30 años de edad
y es tres veces más frecuente en mujeres que en varones.
El 70% de los chicos con PTI tuvo una infección viral una a dos semanas antes
del comienzo de los síntomas.
No es necesario el examen de médula ósea a menos que se registre hepatoesplenomegalia,
linfadenopatía generalizada o pancitopenia. Podría ser útil la investigación
de enfermedades autoinmunes si hay algún indicio presente.
Lo más recomendable es observar y no indicar drogas, dado que se trata de un
fenómeno que por lo general se resuelve espontáneamente. Sin embargo, es posible
que sea necesario intervenir cuando el recuento de plaquetas está por debajo de
20000/ul y las expresiones de sangrado exceden el nivel de petequias.
Si no hay evidencias de sangrado y las plaquetas se mantienen por arriba de
30000/ul solo hay que observar sin intervenir.
Las opciones terapéuticas de consenso incluyen Infusión Endovenosa de
Inmunoglobulinas (IVIG), anti-D en pacientes Rh positivo no esplenectomizados
y esplenectomía en casos refractarios.
Sin embargo antes de esplenectomizar deberían considerarse alternativas como
Rituximab, Micofenolato o Abatacept/Belatacept.
En adultos con PTI crónica, una vez descartada la infección con Helicobacter
Pylori o HVC, es mandatario hacer una extensa investigación sobre anticuerpos de
familia lúpica y Factor Reumatoideo.
Es más, aún en caso de no demostrarse autoanticuerpos, podría ser más conveniente
probar directamente con Rituximab o Micofenolato.
Debemos recordar que muchas citopenias ocurren por anticuerpos anti-
CD34+ o inhibición de progenitores hematopoyéticos por citokinas. (Ver
Anemia Autoinmune).
El recurso del IVIG permite resolver Tromobocitopenias Severas (<10000/ul)
en pocas horas y es útil en el contexto de PTI agudas. IVIG en este caso es ideal
porque su efecto dura no más de tres semanas y las PTI de la infancia suelen
resolverse espontáneamente en ese tiempo.
No ocurre lo mismo con las PTI de la adolescencia, que frecuentemente se
cronifican y pueden constituir el primer signo de alguno de los síndromes reumáticos
de familia lúpica o de superposición.
En este caso, IVIG debería reemplazarse por Rituximab, Abatacept o Micofenolato, que permitirán controlar el problema de manera más sostenida (31,32).
Sobre IVIG la experiencia es bastante extensa y está documentada en estudios clínicos de buen diseño.
Con Rituximab u otros recursos la experiencia es más bien anecdótica, basada
en reporte de casos o análisis retrospectivos. Actualmente hay diversos estudios
clínicos en marcha, que seguramente contribuirán a configurar nuevas guías para el
tratamiento de citopenias autoinmunes.
IVIG permite obtener respuestas mucho más rápidas que con corticoides,
logrando niveles plaquetarios entre 50 y 100 mil por microlitro (33).
Acorde con las recomendaciones de ASH los niños con más de 30000/ul
Plaquetas que a lo sumo tengan discreto petequiado, no deberían ser hospitalizados
ni recibir tratamiento.
Los chicos con 20000/ul Plaquetas y significativo sangrado por mucosas o
aquellos con púrpura discreta que tengan 10000/ul plaquetas, deberían recibir
IVIG o corticoides.
Los chicos con sangrado severo que amenace la vida deberían ser hospitalizados
y recibir IVIG, altas dosis de corticoides y transfusiones de plaquetas.
Acorde siempre con las recomendaciones de ASH, IVIG debería reservarse para
atender situaciones de sangrado activo, en pacientes que no respondan a corticoides.
IVIG es de gran utilidad para cirugías de emergencia o extracciones dentarias,
porque permite aumentar rápidamente la cantidad de plaquetas.
Si el niño tuviere sangrado de mucosas y síntomas cutáneos extensos, un curso
corto de altas dosis de corticoides podría ser suficiente.
Hay acuerdo respecto de que la trayectoria de la PTI en niños es diferente de
la que se observa en adultos.
Acorde con ASH los datos disponibles avalan el uso de IVIG como opción de
primera línea en PTI de niños con menos de 20000/ul Plaquetas o aquellos que
tengan sangrado que amenace la vida (34-36).
También podría ser una opción para niños con PTI crónica.
Los recién nacidos con evidencias de Hemorragia Intra-Craneal (HI) y PTI
deberían recibir corticoides más IVIG.
Los recién nacidos de madres con PTI sin evidencias de HI la IVIG es apropiada
en caso de que el conteo de plaquetas sea inferior a 20000/ul (37).
El consenso de ASH no recomienda tratamiento alguno para adultos que se
presenten con más de 20000/ul Plaquetas, sin evidencias de sangrado activo.
Si hubo acuerdo en el uso de IVIG combinado con transfusión de plaquetas y
corticoides, en adultos que tengan sangrado mayor o sangrado por mucosas.
También se propone asociar IVIG cuando un paciente persiste con trombocitopenia
severa luego de más de tres días de tratamiento.
Dosis recomendada 1000 mg por Kilo de peso por día durante dos días: para
PTI severa que no responde a corticoides o se asocia con sangrado activo.
En PTI resistente a esplenectomía se considera razonable usar IVIG 0.5 mg/
kilo cada cuatro semanas.
En pacientes embarazadas con PTI no se indica tratamiento a menos que las
plaquetas estén por debajo de 50000/ul.
Si se indica tratamiento si la paciente tiene menos de 10000/ul Plaquetas
a cualquier altura de su embarazo. Si tiene entre 10000 y 30000/ul Plaquetas y
está entre el segundo y tercer trimestre o exhibe evidencias de sangrado también
recibirá tratamiento.
Una decisión difícil de tomar será esplenectomizar una embarazada en el segundo
trimestre si tiene menos de 10000/ul plaquetas y algún tipo de hemorragia.
Para encarar una cesárea o parto por vía vaginal es suficiente con más de
50000/ul plaquetas y no se indica tratamiento alguno.
Sin dudas para elevar rápidamente el nivel de plaquetas lo más eficiente es IVIG.
Púrpura Post-Transfusional (PPT)
La PPT suele presentarse a la semana de una transfusión de Glóbulos Rojos o Plaquetas.
Es frecuente que se asocie con sangrado por mucosas o heridas quirúrgicas y ocurre con
mayor frecuencia en mujeres (90%). Es probable que entre los antecedentes se encuentre
la posibilidad de una sensibilización previa por embarazos o transfusión previa. Posiblemente,
el nuevo estímulo antigénico reactiva la producción anamnésica de anticuerpos y
provoca PPT. Por cierto, en lo posible debe evitarse todo tipo de transfusión y las indicaciones
deberán seguir las pautas generales que rigen para casos de PTI. En general la
respuesta a IVIG es muy satisfactoria (94%) y los corticoides suelen dar malos resultados.
También en este caso la dosis de IVIG propuesta es 1000 mg por kilo en dos días (38).
Embarazo y Purpura Trombocitopénica Autoinmune
Acorde con los consensos de la Asociación Americana de Hematología (ASH) y el
Comité Británico para Standards en Hematología, cuando una embarazada se presenta
con menos de 70000/ul Plaquetas hay que pensar en causas no gestacionales.
Si la paciente se presenta con Severa Tromobocitopenia y está cursando el tercer trimestre
de su embarazo, lo apropiado es elegir IVIG como primera línea de tratamiento.
Si esto ocurre en otras etapas gestacionales no hay consenso sobre el uso de
corticoides o IVIG.
Se podría plantear la esplenectomía laparoscópica en casos refractarios que se
presenten en curso del segundo trimestre.
De todas maneras, en cualquier caso siempre es preciso recabar la aprobación
de la paciente para la realización de cualquier procedimiento (39).
Rituximab para PTI
Los datos sobre Rituximab como recurso terapéutico para pacientes con PTI se limitan a comunicaciones anecdóticas, algunos estudios retrospectivos y pocos estudios en fases I/II (40-43).
El estudio Italiano sobre PTI
La eficacia del Rituximab fue evaluada en 26 pacientes italianos con PTI recaída o
refractaria. En dicho estudio el tiempo medio entre el momento del diagnóstico y
la administración de Rituximab fue de 34.5 meses. Se infundieron cuatro dosis de
375 mg/m2 en intervalos de una semana y se obtuvieron 54% Remisiones Completas
y 25% Remisiones Parciales. Entre los respondedores un 50% recayó a los 21
meses de seguimiento (44).
El éxito terapéutico con Rituximab en Anemias y Trombocitopenias Autoinmunes,
primarias y secundarias, fue evaluado en un estudio retrospectivo Belga
recientemente publicado.
Fueron analizados 53 pacientes con AHA y 40 pacientes con PTI. Todos
ellos recibieron Rituximab luego de fracasar con alguna línea previa de tratamiento
convencional, incluyendo Esplenectomía. Se observaron respuestas en
79.2% de las AHA y 70% de las PTI y progresión libre de enfermedad al año
de 72% en AHA y 56% en PTI, bajando al segundo año al 70% en AHA y
44% en PTI. Nueve pacientes recaídos con AHA y tres con PTI respondieron
con una o más infusiones. Por cierto hay pacientes resistentes a Rituximab en
ambos tipos de Citopenia (45,46).
REFERENCIAS
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tratamiento de un caso de púrpura trombótico-trombopénico (PTT) adquirido idiopático refractario.
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*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5
Ricardo Antonio Giuliani
Eleno Martínez Aquino
Purpura Trombocitopénica Trombótica
MV/ Una adolescente de 17 años de edad ingresó a la clínica con múltiples hematomas, petequias y lesiones hemorrágicas en mucosa yugal. Pocos meses antes había comenzado con artralgias, mialgias y sindrome febril y en los estudios de laboratorio se le había registrado antinúcleo 1/1280, anti-DNA ++ y anti-Ro++.
A pesar de recibir altas dosis de corticoides el cuadro hemorrágico se intensificó y por eso fue trasladada a nuestro centro en Buenos Aires con diagnóstico de LES y Trombocitopenia.
Nosotros le registramos LDH 2700 U/L, 10 esquistocitos por campo, 15% Reticulocitos, 6000/ul Plaquetas, Hto 18%, Blancos 17500/ul con 85% Neutrófilos.
Con estos datos configuramos el diagnóstico de Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT) en LES, iniciamos procedimientos de Plasmaféresis y continuamos con Metilprednisona 100 mg diarios.
Luego de tres plasmaféresis infructuosas decidimos infundir 400 mg/Kg de Inmuoglobulina Endovenosa.
A pesar de esto siguió con severa trombocitopenia (3000/ul a 6000/ul). Entonces agregamos Mofetil Micofenolato 1.5 gramos diarios e insistimos con Plasmaféresis Intensiva.
Luego de seis procedimientos de Plasmaféresis, con equipo Cobe y excelente nivel de recambio plasmático, la paciente continuaba con Severa Trombocitopenia (3500/ul), por consiguiente decidimos aumentar Mofetil Micofenolato a 2.5 gramos diarios.
Por cierto, en Médula Osea se registró fuerte incremento en la concentración de Megacariocitos y también expansión de series Blanca y Eritrocitaria, por efecto de los corticoides.
Finalmente comenzamos a observar progresiva normalización en la cifra de Plaquetas
hasta lograr su externación con 250000/ul Plaquetas y Hematocrito normal (39%).
En total, en el curso de 30 días de internación, se le practicaron 13 procedimientos de
plasmaféresis y se le administró IVIG, corticoides y Mofetil Micofenolato.
A partir de entonces continuó sus controles por consultorio externo de hematología.
Inicialmente debimos asociar Metilprednisona (60-80 mg) con Mofetil Micofenolato
(2.5 gr), de lo contrario recaía con severo eritema facial y fuertes dolores articulares.
Cinco meses después pudimos suspender definitivamente los corticoides y a
partir de entonces quedó con Mofetil Micofenolato (MM) 2.5 gramos diarios.
Varias veces intentamos reducir la dosis de MM, pero cuando lo hacíamos
reaparecían las lesiones dérmicas, artralgias y descenso en el nivel de Plaquetas. La
función renal permaneció siempre dentro de parámetros normales, incluso durante
la internación por PTT.
Luego permaneció asintomática, con Plaquetas, Blancos y Rojos normales,
siempre bajo tratamiento con Mofetil Micofenolato (2.5 gr/día) y profilaxis con
Bactrim Forte 48 horas semanales. Un año después abandonó el tratamiento durante
diez días y las Plaquetas volvieron a bajar (130000/ul), por consiguiente volvió
a retomar MM a la dosis de 2.5 gramos diarios. A pesar de haber recibido MM
durante más de un año, se le registró título anti-núcleo 1/640, anti-DNA 714 UI y
Complemento 81.4 mg (N=85).
Al año y medio del inicio del tratamiento cambié por Micofenolato Sódico para
mejorar su tolerancia digestiva. Al año y nueve meses los anticuerpos de familia lúpica
continuaban elevados: anti-núcleo 1/1280, anti-DNA 650 UI/ml. A pesar de
esto continuaba asintomática con hemograma y plaquetas normales. Aumentamos
la dosis de Micofenolato a 6 comprimidos diarios. Sin embargo a los 26 meses de
tratamiento otra vez registramos anti-DNA 738 U/L y anti-núcleo 1-640, por eso
empezamos a considerar la posibilidad de ensayar otro recurso terapéutico.
A los 28 meses decidimos infundir Rituximab 375 mg/m2 cada 15 días hasta
completar cuatro ciclos. Se le suspendió el Micofenolato de manera definitiva.
Dos meses después el título de anti-núcleo había bajado a 1/320 y el anti-DNA
era negativo. Nunca más volvieron a repetirse síntomas lúpicos y los parámetros
hematológicos persistieron normales.
Conclusiones: 1) durante la etapa Micofenolato los anticuerpos anti-núcleo/DNA
persistieron positivos; 2) sin embargo los síntomas lúpicos desaparecieron a pesar
del presunto rol patogénico de los anticuerpos; 3) solo con Rituximab fue posible
reducir significativamente el título de anti-núcleo y hacer desaparecer la positividad
del anti-DNA (1).
Púrpura Trombocitopénica Autoinmune
GME/ Una mujer de 55 años fue derivada a Hematología con LES y Trombocitopenia.
Los síntomas de LES comenzaron en 2001, cursó con Nefritis Lúpica y Trombocitopenia. Recibió corticoides hasta desarrollar Sindrome de Cushing y a pesar de esto persistía Trombocitopénica al momento de su primer consulta con nosotros. En ese momento tenía anti-núcleo 1/1280 y C4 por debajo del límite inferior normal. De inmediato iniciamos tratamiento con 3 gramos diarios de
Mofetil Micofenolato (MM) y comenzamos a bajar progresivamente la dosis de
corticoides. A los dos meses del tratamiento presentó un rash cutáneo que obligó
a reinstalar pulsos de corticoides. Seguimos con 3 gramos de Micofenolato y dos
meses después volvimos a suspender los corticoides: el rush cutáneo y demás síntomas
lúpicos no volvieron a presentarse. La Plaquetas oscilaron entre 120000 y
245000/ul en las diversas consultas subsiguientes. Luego de seis meses de MM los
anticuerpos lúpicos persistían positivos: anti-núcleo 1/320, anti-Ro+, anti-La+ con
anti-DNA y Factor Reumatoideo negativos. Finalmente un año y medio después
de su primer consulta con nosotros, comenzamos con el primer ciclo Rituximab
(375 mg/m2) y completamos cuatro ciclos con intervalos de una semana cada uno.
Antes de comenzar con Rituximab le habíamos registrado 95000/ul Plaquetas, a
pesar de haber estado recibiendo altas dosis de Micofenolato de manera sostenida
a lo largo de un año y medio.
Desde las infusiones de Rituximab en adelante no volvimos a registrar episodios
de trombocitopenia. El MM fue suspendido definitivamente.
Sin embargo, a 126 días del primer ciclo Rituximab los anticuerpos antilúpicos
persistían positivos: antinúcleo 1/640 con patrón homogéneo, anti-Ro +, anti-La+.
Anti-DNA siempre negativo. Nunca más volvió a tener síntomas lúpicos y los
parámetros de función renal siempre fueron normales. Ahora la paciente se está
recuperando de su sindrome de Cushing y bajó varios Kilos de peso.
Conclusiones: 1) Los corticoides permitieron controlar la nefritis lúpica con el
costo de su Sindrome de Cushing, pero con ese medicamento la paciente persistía
trombocitopénica; 2) Con Micofenolato logramos que permaneciera la mayoría
de las veces con registros normales de Plaquetas, pero siempre tuvo episodios de
trombocitopenia; 3) Con Rituximab las cifras de Plaquetas se normalizaron definitivamente,
pero los anticuerpos lúpicos persistieron positivos hasta 126 días
después de la primer infusión.
Revisión
El primer caso presentado se refiere a Púrpura Trombocitopénica Trombótica en
paciente con LES. Sobre esto hay poca literatura disponible, de hecho los chilenos
reaccionaron administrando Rituximab y nosotros optamos por Micofenolato,
culminando con Rituximab casi dos años después del evento agudo (1).
El segundo caso describe una PTI en LES a la que se aplicó inicialmente
Micofenolato y posteriormente Rituximab.
Analizando retrospectivamente ambos casos, a la luz de nuestra experiencia
personal, quizás elegiríamos de entrada Rituximab.
Ambos recursos son igualmente caros, considerando que el efecto del Micofenolato
es reversible y requiere tratamiento permanente.
Otra observación interesante es la fuerte relación existente entre detección de
Helicobacter Pylori y Trombocitopenia presuntamente autoinmune. En adultos parece
ser la causa más frecuente de tromobocitopenia y el tratamiento consiste en la erradicación
del germen. Nuestra práctica coincide con las observaciones internacionales.
La Púrpura Trombocitopénica Idiopática (PTI) ocurre con frecuencia luego
de una infección viral o aparece en el contexto de otros desórdenes autoinmunes.
El diagnóstico de PTI resulta de la combinación de Trombocitopenia, Megacariocitos
normales o aumentados, Médula sin Blastos y exclusión de otras causas
de Trombocitopenia.
La Trombocitopenia inmune ocurre por reacción entre autoanticuerpos y antígenos
plaquetarios.
Los anticuerpos son por lo general tipo IgG pero pueden también ser IgM o IgA.
Reaccionan contra antígenos plaquetarios mediante la región Fab, dejan expuesta la
porción Fc y esta reacciona con receptores Fc en la superficie de los Macrófagos.
Así las plaquetas son capturadas y destruidas por fagocitosis en Bazo u otro
órgano rico en Macrófagos.
La región Fc puede también activar complemento, generando complejo de
ataque de membrana y lisis plaquetaria.
Precisamente, uno de los tratamientos más eficaces en PTI aguda es la infusión
de IgG, porque satura los receptores Fc gamma, detiene rápidamente el proceso de
destrucción y normaliza en pocas horas el nivel de plaquetas circulantes (2).
La administración de heparina u otros fármacos puede también provocar Trombocitopenia.
La Heparina se adhiere fuertemente a quimiokinas básicas como Factor
Plaquetario 4, adquiere función de Hapteno y activa la formación de anticuerpos.
Dichos anticuerpos pueden generar fenómenos trombóticos arteriales y consumo
periférico de Plaquetas. En Trombocitopenia Inducida por Heparina preocupan más
los eventos trombóticos que el defecto hemostático por déficit de plaquetas (3).
Otras drogas pueden generar Trombocitopenias, pero a veces es difícil establecer
con certeza su culpabilidad. Por lo general la sospecha se consolida cuando la
discontinuación del fármaco sospechoso coincide con normalización en la concentración
de plaquetas.
Por cierto, para descartar Trombocitopenia asociada a fármacos es preciso
registrar en detalle las drogas que pudo haber recibido el enfermo en los días o
semanas que precedieron a los síntomas.
La PTI suele desencadenarse por anticuerpos reactivos contra diversas glucoproteínas
plaquetarias (GP): GP IIb-IIIa, GP Ib/IX, MHC-I, CD32, GP-IV.
Dichos blancos antigénicos pueden detectarse mediante técnicas de inmovilización
de antígenos plaquetarios y análisis simultáneo de anticuerpos antiplaquetarios
IgG e IgM (4).
Sin embargo la Tromobocitopenia Inmune no ocurre por simple destrucción
periférica de plaquetas, sino también por déficit en su generación. De hecho, algunas
estrategias terapéuticas se basan precisamente en estimular la producción de plaquetas
mediante miméticos del Receptor de Trombopotetina, como AMG 531 y
Eltrombopag. Estas moléculas no guardan parecido estructural con la trombopoyetina
pero pueden unirse y activar su receptor (5-7).
El Bazo es sin dudas el sitio donde ocurre la mayor destrucción de plaquetas
en PTI y los Macrófagos son las células específicamente encargadas de este trabajo.
De allí que históricamente la esplenectomía haya ocupado un rol central en la
terapéutica de la PTI (8).
El diagnóstico y manejo de la Púrpura Trombocitopénica se basó más en consensos
de expertos que en evidencias clínicas.
Ahora contamos con los primeros resultados de un estudio clínico prospectivo
resultante del Registro Intercontinental sobre PTI en Niños, basado en las observaciones
de 209 médicos, 139 instituciones y 38 países participantes.
Dicho estudio brindó datos sobre seis meses de seguimiento de 1496
chicos con PTI, recogidos entre Junio 1997 y Mayo 2000. Se observó un pico
de incidencia en primavera y nadir en otoño con 73% de manejo intrahospitalario.
Las indicaciones fueron solo observación (31%), IVIG (29%), corticoides
(33%), IVIG/corticoides (7%). Solamente se detectaron 2 pacientes
con Hemorragia Intracraneal (9).
Estos datos coinciden con los resultados de un estudio italiano sobre 609 casos
de PTI en niños: 82% fueron hospitalizados, 25% no recibieron drogas, 38.6%
IVIG, 23.9% corticoides y 12.7% otros tratamientos (10).
Mirando la PTI desde aquellos pacientes que desarrollaron Hemorragia Intracraneal
(HI), en una revisión sobre todos los casos publicados entre 1954 y 1998 se
reunieron 75 episodios de HI entre niños con diagnóstico de PTI.
Un 72% de las HI ocurrió dentro de los primeros seis meses y un 10% dentro
de los primeros tres días del diagnóstico. El 71.4% de los niños con HI exhibió
<10000/ul Plaquetas.
En conclusión puede decirse que tener bajo nivel de Plaquetas favorece la HI
pero no es causa suficiente, además, estos eventos pueden ocurrir en agudo o varios
años después del diagnóstico.
Una cantidad significativa de los pacientes desarrolló HI a pesar de haber
iniciado tratamiento con corticoides (11).
En definitiva, es claro que la incidencia de HI en pacientes pediátricos con
PTI es muy baja y ronda el 1/1000, pero es cierto también que la HI es extremadamente
peligrosa, por consiguiente aún tratándose de una condición excepcional,
amerita algún esfuerzo profiláctico.
Probablemente lo más aconsejable sea administrar IVIG a todo paciente con
<10000/ul Plaquetas, para solucionar rápidamente su trombocitopenia y alejar el
riesgo de una HI.
En 1994 fueron publicados los resultados de un cuestionario sobre Hemorragia
Intracraneal (HI), realizado por el Foro de Hematología Pediátrica de la Sociedad
Británica de Hematología. Se investigó el período 1974-1994 y se comunicaron
en total 14 eventos de HI. De estos, seis chicos sobrevivieron sin complicaciones y
cuatro fueron sometidos a craneostomía. En dos casos se reconocieron malformaciones
arteriovenosas y dos tuvieron traumatismo previo.
Siete casos de HI ocurrieron dos semanas después del diagnóstico y dos sucedieron
dos meses después.
Todos los niños estuvieron profundamente trombocitopénicos al momento de la HI.
En total, en esos 20 años la incidencia de HI fue del 0.1% (12).
En un análisis retrospectivo realizado en India sobre 750 pacientes pediátricos
con PTI se encontraron 17 casos de HI con rango de edades entre 10 meses y 18
años. Diez chicos con PTI aguda y 8 con PTI crónica. Cinco HI coincidieron con
el diagnóstico de PTI Nueve ocurrieron un mes después. En cuatro pacientes se
denunció traumatismo previo y en uno de ellos ingesta previa de AINES. Todos
estaban severamente trombocitopénicos cuando ocurrió la HI y cuatro pacientes
murieron por esta causa (13).
Como conclusión se puede afirmar que la HI en PTI constituye un evento extraordinariamente
raro, que suele tener una causa precipitante y que no siempre es fatal.
La HI puede ocurrir en cualquier momento evolutivo de la PTI pero suele
coincidir con tromobocitopenia extrema.
Particularmente en niños la resolución espontánea de la PTI suele ser la regla, por consiguiente, a menos que el nivel de plaquetas sea inferior a 10000/ul al momento de la primer consulta, lo mejor es observar sin hacer nada, ni siquiera PAMO o Biopsia de Medula Osea.
Trombocitopenias por enfermedades autoinmunes
La Púrpura Trombocitopénica puede ser primaria (Idiopática) o secundaria a una
causa subyacente.
Entre las causas de origen autoinmune pueden referirse LES, Tiroiditis Autoinmunes,
Síndrome de Antifosfolípidos u otros síndromes autoinmunes.
También ciertas infecciones pueden activar mecanismos autoinmunes que
provoquen PTI: HIV, HVC y Helicobacter Pylori.
El mecanismo de destrucción de Plaquetas en cualquiera de las mencionadas enfermedades o síndromes es siempre el mismo: adherencia de autoanticuerpos a la Plaqueta y fagocitosis macrofágica en el Bazo.
PTI en Adultos
La mayor incidencia de PTI en adultos se da entre los 20 y 50 años de edad y es
tres veces más frecuente en mujeres. Estas características coinciden con el perfil
epidemiológico de los síndromes autoinmunes de familia lúpica.
Ya hemos mencionado que en PTI ser menor o mayor de 16 años parece marcar
fuertes diferencias evolutivas y pronósticas. De hecho es frecuente que la PTI o AHA
constituyan la primer expresión de algún fenómeno autoinmune de familia lúpica.
Podría decirse que hasta los 16 años el mecanismo de Tromobocitopenia
Inmune parece más relacionado con propagación de epitopes, a partir de vacunaciones
o infecciones virales y después de los 16 con fenómenos autoreactivos de mayor
complejidad, como ocurre con los síndromes autoinmunes de familia lúpica.
La PTI crónica debe diferenciarse de otras condiciones como Trombocitopenia
Inducida por Drogas, Trombocitopenia Alloinmune, Púrpura Trombocitopénica
Trombótica o CID (14-17).
La destrucción de Plaquetas en infecciones como HIV, HVC o Helicobacter
Pylori, responde al reconocimiento por receptores FC de los anticuerpos adheridos
a la membrana y eliminación por Macrófagos.
Esto puede ocurrir por adherencia inespecífica de complejos inmunes o por
anticuerpos autoreactivos resultantes del fenómeno de “propagación de epitopes”.
(Ver Síndromes Reumáticos de Superposición).
Por cierto, cuando la PTI está asociada a microbios como HVC o Helicobacter
Pylori, la solución pasa por la erradicación del germen causal.
De hecho, sobre 75 pacientes adultos con PTI se demostró Helicobacter
Pylori en 51%, con eliminación del gérmen y normalización de Plaquetas en 89%
de los casos (18-23).
En un estudio japonés se detectó HP en 75% de los pacientes con PTI crónica,
fue posible eliminar el gérmen en 87% de los casos y en 54% de estos últimos se
observó incremento de plaquetas a lo largo de cuatro meses.
La IgG asociada a las Plaquetas de pacientes HP positivos mostró reacción
cruzada con una proteína llamada CagA: HP Citotoxin Associated Gen A.
El HP produce dos proteínas críticas para el ejercicio de su rol patogénico:
VacA y CagA. VacA significa citotoxina vacuolizante. CagA no parece tener efecto citotóxico directo y más bien parece relacionado con la expresión de VacA (24).
Por consiguiente la PTI asociada a HP parece resultar del fenómeno de propagación
de epitopes ya descrito en Sindromes Autoinmunes de Superposición:
“mimicry” o “epitope spreading” (25,26).
Los anticuerpos anti-CagA hacen reacción cruzada entre epitopes CagA de
HP y una proteína plaquetaria de 55kDa, generando las condiciones para el desarrollo
de PTI crónica (27).
Trombocitopenias por vacunaciones
La vacunación es un antecedente frecuentemente asociado al desarrollo de PTI en
niños y ocurre en 1 de cada 30000 vacunaciones.
Suele presentarse al mes de haber recibido una vacuna, los síntomas siempre suelen
ser agudos, desaparecen al mes en 74% y pueden durar más de un mes en solo 10% de los
casos. Los síntomas de sangrado asociados a este fenómeno suelen ser infrecuentes (28).
Un detalle importante es la edad de los pacientes, porque las PTI en chicos menores
de 16 años son por lo general benignas y de resolución espontánea. La PTI de
los niños es entonces bastante parecida a la PTI por drogas, que también tiene rápida
recuperación, mayormente dependiente de la discontinuación del medicamento (29).
Muchas drogas fueron inculpadas como causantes de Tromobocitopenia
pero en realidad evidencias serias hay muy pocas. Por otra parte, las técnicas
disponibles para validar la asociación causal entre PTI y determinada una droga,
no están bien standarizadas.
Es importante señalar que no siempre la detección de anticuerpos antiplaquetarios
es sinónimo de tromobocitopenia, algo similar a lo que ocurre en adultos
Coombs Directa Positiva sin Anemia Hemolítica Asociada (30).
Trombocitopenias e IVIG
La PTI en el niño puede ocurrir como episodio aislado de variable intensidad o
como evento recurrente. Se habla de PTI crónica cuando la citopenia persiste más
allá de los seis meses.
La PTI aguda es dos veces más frecuente que su versión crónica, tiene un pico de
incidencia entre los 2 y 6 años de edad y se distribuye por igual entre varones y mujeres.
La PTI crónica suele comenzar habitualmente entre los 10 y 30 años de edad
y es tres veces más frecuente en mujeres que en varones.
El 70% de los chicos con PTI tuvo una infección viral una a dos semanas antes
del comienzo de los síntomas.
No es necesario el examen de médula ósea a menos que se registre hepatoesplenomegalia,
linfadenopatía generalizada o pancitopenia. Podría ser útil la investigación
de enfermedades autoinmunes si hay algún indicio presente.
Lo más recomendable es observar y no indicar drogas, dado que se trata de un
fenómeno que por lo general se resuelve espontáneamente. Sin embargo, es posible
que sea necesario intervenir cuando el recuento de plaquetas está por debajo de
20000/ul y las expresiones de sangrado exceden el nivel de petequias.
Si no hay evidencias de sangrado y las plaquetas se mantienen por arriba de
30000/ul solo hay que observar sin intervenir.
Las opciones terapéuticas de consenso incluyen Infusión Endovenosa de
Inmunoglobulinas (IVIG), anti-D en pacientes Rh positivo no esplenectomizados
y esplenectomía en casos refractarios.
Sin embargo antes de esplenectomizar deberían considerarse alternativas como
Rituximab, Micofenolato o Abatacept/Belatacept.
En adultos con PTI crónica, una vez descartada la infección con Helicobacter
Pylori o HVC, es mandatario hacer una extensa investigación sobre anticuerpos de
familia lúpica y Factor Reumatoideo.
Es más, aún en caso de no demostrarse autoanticuerpos, podría ser más conveniente
probar directamente con Rituximab o Micofenolato.
Debemos recordar que muchas citopenias ocurren por anticuerpos anti-
CD34+ o inhibición de progenitores hematopoyéticos por citokinas. (Ver
Anemia Autoinmune).
El recurso del IVIG permite resolver Tromobocitopenias Severas (<10000/ul)
en pocas horas y es útil en el contexto de PTI agudas. IVIG en este caso es ideal
porque su efecto dura no más de tres semanas y las PTI de la infancia suelen
resolverse espontáneamente en ese tiempo.
No ocurre lo mismo con las PTI de la adolescencia, que frecuentemente se
cronifican y pueden constituir el primer signo de alguno de los síndromes reumáticos
de familia lúpica o de superposición.
En este caso, IVIG debería reemplazarse por Rituximab, Abatacept o Micofenolato, que permitirán controlar el problema de manera más sostenida (31,32).
Sobre IVIG la experiencia es bastante extensa y está documentada en estudios clínicos de buen diseño.
Con Rituximab u otros recursos la experiencia es más bien anecdótica, basada
en reporte de casos o análisis retrospectivos. Actualmente hay diversos estudios
clínicos en marcha, que seguramente contribuirán a configurar nuevas guías para el
tratamiento de citopenias autoinmunes.
IVIG permite obtener respuestas mucho más rápidas que con corticoides,
logrando niveles plaquetarios entre 50 y 100 mil por microlitro (33).
Acorde con las recomendaciones de ASH los niños con más de 30000/ul
Plaquetas que a lo sumo tengan discreto petequiado, no deberían ser hospitalizados
ni recibir tratamiento.
Los chicos con 20000/ul Plaquetas y significativo sangrado por mucosas o
aquellos con púrpura discreta que tengan 10000/ul plaquetas, deberían recibir
IVIG o corticoides.
Los chicos con sangrado severo que amenace la vida deberían ser hospitalizados
y recibir IVIG, altas dosis de corticoides y transfusiones de plaquetas.
Acorde siempre con las recomendaciones de ASH, IVIG debería reservarse para
atender situaciones de sangrado activo, en pacientes que no respondan a corticoides.
IVIG es de gran utilidad para cirugías de emergencia o extracciones dentarias,
porque permite aumentar rápidamente la cantidad de plaquetas.
Si el niño tuviere sangrado de mucosas y síntomas cutáneos extensos, un curso
corto de altas dosis de corticoides podría ser suficiente.
Hay acuerdo respecto de que la trayectoria de la PTI en niños es diferente de
la que se observa en adultos.
Acorde con ASH los datos disponibles avalan el uso de IVIG como opción de
primera línea en PTI de niños con menos de 20000/ul Plaquetas o aquellos que
tengan sangrado que amenace la vida (34-36).
También podría ser una opción para niños con PTI crónica.
Los recién nacidos con evidencias de Hemorragia Intra-Craneal (HI) y PTI
deberían recibir corticoides más IVIG.
Los recién nacidos de madres con PTI sin evidencias de HI la IVIG es apropiada
en caso de que el conteo de plaquetas sea inferior a 20000/ul (37).
El consenso de ASH no recomienda tratamiento alguno para adultos que se
presenten con más de 20000/ul Plaquetas, sin evidencias de sangrado activo.
Si hubo acuerdo en el uso de IVIG combinado con transfusión de plaquetas y
corticoides, en adultos que tengan sangrado mayor o sangrado por mucosas.
También se propone asociar IVIG cuando un paciente persiste con trombocitopenia
severa luego de más de tres días de tratamiento.
Dosis recomendada 1000 mg por Kilo de peso por día durante dos días: para
PTI severa que no responde a corticoides o se asocia con sangrado activo.
En PTI resistente a esplenectomía se considera razonable usar IVIG 0.5 mg/
kilo cada cuatro semanas.
En pacientes embarazadas con PTI no se indica tratamiento a menos que las
plaquetas estén por debajo de 50000/ul.
Si se indica tratamiento si la paciente tiene menos de 10000/ul Plaquetas
a cualquier altura de su embarazo. Si tiene entre 10000 y 30000/ul Plaquetas y
está entre el segundo y tercer trimestre o exhibe evidencias de sangrado también
recibirá tratamiento.
Una decisión difícil de tomar será esplenectomizar una embarazada en el segundo
trimestre si tiene menos de 10000/ul plaquetas y algún tipo de hemorragia.
Para encarar una cesárea o parto por vía vaginal es suficiente con más de
50000/ul plaquetas y no se indica tratamiento alguno.
Sin dudas para elevar rápidamente el nivel de plaquetas lo más eficiente es IVIG.
Púrpura Post-Transfusional (PPT)
La PPT suele presentarse a la semana de una transfusión de Glóbulos Rojos o Plaquetas.
Es frecuente que se asocie con sangrado por mucosas o heridas quirúrgicas y ocurre con
mayor frecuencia en mujeres (90%). Es probable que entre los antecedentes se encuentre
la posibilidad de una sensibilización previa por embarazos o transfusión previa. Posiblemente,
el nuevo estímulo antigénico reactiva la producción anamnésica de anticuerpos y
provoca PPT. Por cierto, en lo posible debe evitarse todo tipo de transfusión y las indicaciones
deberán seguir las pautas generales que rigen para casos de PTI. En general la
respuesta a IVIG es muy satisfactoria (94%) y los corticoides suelen dar malos resultados.
También en este caso la dosis de IVIG propuesta es 1000 mg por kilo en dos días (38).
Embarazo y Purpura Trombocitopénica Autoinmune
Acorde con los consensos de la Asociación Americana de Hematología (ASH) y el
Comité Británico para Standards en Hematología, cuando una embarazada se presenta
con menos de 70000/ul Plaquetas hay que pensar en causas no gestacionales.
Si la paciente se presenta con Severa Tromobocitopenia y está cursando el tercer trimestre
de su embarazo, lo apropiado es elegir IVIG como primera línea de tratamiento.
Si esto ocurre en otras etapas gestacionales no hay consenso sobre el uso de
corticoides o IVIG.
Se podría plantear la esplenectomía laparoscópica en casos refractarios que se
presenten en curso del segundo trimestre.
De todas maneras, en cualquier caso siempre es preciso recabar la aprobación
de la paciente para la realización de cualquier procedimiento (39).
Rituximab para PTI
Los datos sobre Rituximab como recurso terapéutico para pacientes con PTI se limitan a comunicaciones anecdóticas, algunos estudios retrospectivos y pocos estudios en fases I/II (40-43).
El estudio Italiano sobre PTI
La eficacia del Rituximab fue evaluada en 26 pacientes italianos con PTI recaída o
refractaria. En dicho estudio el tiempo medio entre el momento del diagnóstico y
la administración de Rituximab fue de 34.5 meses. Se infundieron cuatro dosis de
375 mg/m2 en intervalos de una semana y se obtuvieron 54% Remisiones Completas
y 25% Remisiones Parciales. Entre los respondedores un 50% recayó a los 21
meses de seguimiento (44).
El éxito terapéutico con Rituximab en Anemias y Trombocitopenias Autoinmunes,
primarias y secundarias, fue evaluado en un estudio retrospectivo Belga
recientemente publicado.
Fueron analizados 53 pacientes con AHA y 40 pacientes con PTI. Todos
ellos recibieron Rituximab luego de fracasar con alguna línea previa de tratamiento
convencional, incluyendo Esplenectomía. Se observaron respuestas en
79.2% de las AHA y 70% de las PTI y progresión libre de enfermedad al año
de 72% en AHA y 56% en PTI, bajando al segundo año al 70% en AHA y
44% en PTI. Nueve pacientes recaídos con AHA y tres con PTI respondieron
con una o más infusiones. Por cierto hay pacientes resistentes a Rituximab en
ambos tipos de Citopenia (45,46).
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*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5
