cap. 31. Enfermedades inflamatorias relacionadas con los Linfocitos T: Psoriasis

Autores:
Ariel Baletto
Eleno Martínez Aquino

Caso clínico
Varón de 60 años, con antecedentes de cardiopatía isquémica, que requirió angioplastia
con colocación de stent coronario tres años atrás; presenta lesiones eritematosas,
descamativas no pruriginosas de dos meses de evolución, con extensión a tronco, miembros y cara. Compromete uñas respetando mucosas.
Medicación habitual: Atorvastatina 20mg/día; Tamsulosina 0.4mg/día y Atenolol 100mg/d.
Realizó tratamiento tópico con corticosteroides locales asociado a sistémicos
con resolución transitoria de las lesiones seguido de recaída tras su discontinuación.
En las últimas seis semanas recibió Acitretina (25 mg/día) sin mejoría.
Compromiso generalizado de la piel en tronco, manos y pies con lesiones eritematosas y escamas superficiales no adherentes.
Afección de uñas con descascaramiento y alteraciones de la placa ungular y lesiones en fosita a nivel de la matriz proximal.

Psoriasis
Es una enfermedad inflamatoria de la piel, bastante frecuente, de distribución universal
y curso crónico, que no suele afectar el estado general. Se caracteriza por el desarrollo de placas eritematosas elevadas, que se cubren de escamas blanquecinas.
La forma grave, pustulosa y eritrodérmica, puede requerir internación para tratamiento agresivo.

Epidemiología
Acorde con los relevamientos internacionales la prevalencia mundial oscila entre
0.6 y 4.8% (1). En Estados Unidos se registran 150.000 casos nuevos por año y es
más frecuente en caucásicos (2.5%) que en afroamericanos (1.3%) (2). La incidencia
es más baja en el oeste africano y Asia (0.4%) y nula entre indios sudamericanos.
Afecta equitativamente ambos sexos (3), se presenta a cualquier edad y tiene
máximo apogeo entre 20-40 años y 50-60 años (4). Dos estudios poblacionales
indicarían que la incidencia de Psoriasis habría aumentado progresivamente a partir
de los años 1970-1974 (5,6).

Factores Genéticos
Esta enfermedad representa un desafío tanto para el clínico como para el investigador.
En su origen y progresión se reconoce predisposición genética e influencia de factores
ambientales y emocionales. El 40% de los pacientes con psoriasis o artritis psoriásica
refiere la afectación de un familiar de primer grado (7) y los familiares de pacientes con
artritis psoriásica, tienen 100 veces mayor riesgo de contraer la enfermedad respecto
de la población general. Entre gemelos monocigotas hay mayor concordancia (35%
a 73%) que entre dicigotas (8-10). Cerca del Ecuador la concordancia entre gemelos
disminuye, probablemente por mayor exposición a la luz ultravioleta (11).
Hasta ahora fueron identificados 18 locus genéticos presuntamente relacionados
con el desarrollo de la enfermedad: PSORS1 y PSORS9 entre los más relevantes.
El de mayor importancia sería PSORS1, que abarca un segmento de 220 kb
dentro del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) en el cromosoma
6p21. Dicho locus tiene correlato con 35 a 50% de las formas hereditarias.
Entre caucásicos portadores del alelo HLA-Cw6 hay mayor riego de contraer
Psoriasis con inicio temprano de lesiones cutáneas y articulares (12-14). Por otra
parte, el alelo HLA-B17 suele asociarse con fenotipo severo de Psoriasis (15).
En estudios genéticos de gran escala se encontró fuerte relación entre genes de
IL12B, receptor de IL23 (IL23R) y TNFAIP3 y el desarrollo de Psoriasis (16-21).
TNIP1 es el gen que codifica la proteína TNFAIP3, molécula implicada en
Artritis Reumatoide (RA), Lupus Eritematoso Sistémico (LES) y Psoriasis. Los
Snips rs5029937(T) y rs6920220(A) incrementan 20 a 40% el riesgo de AR.
TNFAIP3 es acrónimo de TNF Alfa Inducible Protein 3. La expresión de
este gen es rápidamente inducida por TNFα. Su producto es una proteína zinc
finger que bloquea la activación de NFkB y la apoptosis mediada por TNFα. Esta
proteína limita la inflamación vía NFkB inducible por TNFα.
LCE es acrónimo de “Late Cornified Envelope” y es el nombre del locus que
agrupa genes de fuerte preservación evolutiva que codifican proteinas del estrato
córneo. Estos genes se expresan en la etapa final de desarrollo fetal e intervienen en
el desarrollo de la capa córnea de la piel. Este locus se ubica en el cromosoma 1q21
(19) y en estudios genómicos se encontró fuerte relación entre Psoriasis y variantes
susceptibles en genes LCE.

Locus de susceptibilidad a psoriasis

Etiopatogenia
Acorde con lo mencionado más arriba, la Psoriasis ocurre en individuos genéticamente
susceptibles, sometidos a la presión de factores ambientales o conductuales propiciadores.
Infecciones, stress físico o psicológico y determinados fármacos pueden actuar
como factores desencadenantes. En meses cálidos suele registrarse mejoría
por efecto de rayos UV y mayor humedad. Tabaquismo (20-22), obesidad (23,24)
y consumo de alcohol (25) constituyen factores de evolución desfavorable.
Las típicas lesiones de Psoriasis Vulgar ocurrirían por alteraciones en la diferenciación
normal de células epidérmicas e infiltrado con Linfocitos T y Células
Dendríticas. En las placas de psoriasis se observa incremento en la concentración
de Stem Cell de Epidermis, aumento en la síntesis de DNA acortamiento en la vida media de los queratinocitos: de 311 horas en células normales a 36 horas en células de psoriasis. En Psoriasis estas células expresan menos queratinas 1 y 10 y más queratinas 6 y 16.

Desarrollo de las lesiones

Inmunopatogenia
En Psoriasis hay desregulación evidente en la función de los receptores Toll (TLR)
(26). Sobre receptores Toll e Inmunidad Innata remitimos a Biología de Célula T
(26). Las Células Dendríticas Plasmocitoides (CDp) sobre-expresan
IFNγ y dicha linfokina desempeña un rol crítico en el desarrollo de las placas
psoriáticas. Esto fue también demostrado en modelos animales (27, 28).
Los TLR9 de las CDp detectan péptidos microbianos (catelicidinas LL-37)
acoplados a DNA del paciente y reaccionan contra dicho complejo induciendo la
liberación de IFNγ (29). Este es un mecanismo de ruptura de tolerancia inmune.
Los Queratinocitos, que predominan en la Piel, pueden iniciar respuestas inflamatorias
o inmunes mediante liberación de citokinas inflamatorias, quimiokinas,
factor de crecimiento, eicosanoides (derivados del A. Araquidónico), Defensinas,
Catelicidinas y factor transformador del crecimiento-B (TGF-B) (30,31).
Las Células dendríticas (CD) que habitan la piel tienen fenotipo de Célula de
Langherans, son presentadoras profesionales de antígenos y constituyen un puente entre
inmunidad innata y adaptativa. (32) (Ver Biología de las Células Dendríticas).
Las Células Dendríticas Plasmocitoides (CDp) son ineficientes presentadoras
de antígenos a linfocitos T, pero, cuando son activadas, producen niveles elevados de
IFN-gamma. Ausentes en piel normal, aumentan significativamente su presencia en
enfermos con Psoriasis. Las Células Dendríticas Mieloides dérmicas (CDm) inducen
autoproliferación de linfocitos T y producción de citokinas tipo Th1: IL-2 e IFNγ.
La eficacia de Psoralenos y PUVA en algunos pacientes con Psoriasis, se explica
por su efecto supresor sobre el número de Células Dendríticas o expresión de moléculas
coestimuladoras. Esto confirma la hipótesis inmunopatogénica arriba descripta.
Los Linfocitos T desempeñan un rol crítico en la perpetuación de la inflamación
en ausencia de antígenos que la estimulen.
En 1984 se observó que la actividad de la enfermedad dependía del ingreso y
activación de linfocitos T a la epidermis y que la resolución de lesiones mediante
fototerapia, coincidía con depleción de linfocitos T a ese nivel (35,36).
Por otra parte se demostró que el tratamiento con Ciclosporina (CsA) depende
principalmente del bloqueo de la actividad de linfocitos T por sobre queratinocitos (37).
Las Células T juegan sin dudas un rol patogénico importante en muchas enfermedades
inflamatorias y malignas de la piel, incluidas por cierto la Psoriasis, la Dermatitis
Atópica y el Linfoma T Cutáneo. Las Células T Memoria que infiltran la piel, expresan
un receptor apto para anidamiento en piel, llamado Antígeno Cutáneo asociado a
Linfocitos (CLA). El CLA exhibe un epitope carbohidrato que tiene gran afinidad por
Selectina epitelial (E-Selectina) y facilita el anclaje de Linfocitos T en piel inflamada.
CLA resulta en realidad de la modificación de un carbohidrato en el ligante glucoproteico
de P-Selectina (PSGL-1), de expresión constitutiva en células T periféricas (155).
Es importante remarcar que gran parte de los Linfocitos CLA constituyen
residentes habituales de la piel normal. Mediante análisis fenotípico pudo determinarse
que los linfocitos intraepidermicos son por lo general Citotóxicos CD8+.
Por otra parte el desarrollo de las lesiones psoriáticas se relaciona con la invasión
de la piel con células T CD8+ y Macrófagos CD11c+. Además la Integrina α1β1
desempeña un papel crítico para la acumulación de Células T en la epidermis y su
bloqueo previene el desarrollo de Psoriasis a nivel experimental (38-41).
La diferenciación de los linfocitos T naive depende de la producción de citokinas
por células dendríticas y el IFNγ es clave para la diferenciación de linfocitos
T CD4+ y CD8+ a células Th1 y T citotóxicas (Tc1) respectivamente. La IL-23
promueve la diferenciación de T CD4+ en Th17y producción de IL-17 e IL-22,
importantes para el sostenimiento de la inflamación crónica y la integracióin entre
respuesta inmune adaptativa y desregulación epitelial de la psoriasis (42,43).
La IL-22 induce proliferación de queratinocitos y liberación de péptidos antimicrobianos
y quimiokinas.
Las células T producen citokinas IL-17A, IL-17F, IL-22 activadoras de queratinocitos
y producción de péptidos antimicrobianos (catelicidinas y β-defensinas),
citokinas proinflamatorias (TNFα, IL-1B, IL-6), quimiokinas (CXCL8 a CXCL11 y CCL20) y proteína S 100.
Estos mediadores ejercen feed-back positivo sobre inmunidad innata y la persistencia
de este circuito perpetúa la enfermedad inflamatoria. La modulación de
esta reacción está a cargo de células T reguladoras (Treg), que tienen fenotipo
CD4+CD25+. En Psoriasis la cantidad de Tregs es normal pero su función está
alterada, por eso fracasan en su misión de modular la actividad de los linfocitos T
efectores (44,45). Por eso es posible reproducir la enfermedad en ratones mediante
depleción de Tregs (46). Las células Natural Killers también producen IFNγ,
desempeñan un rol crítico en la respuesta inflamatoria y también constituyen un
puente entre inmunidad innata y adaptativa (47). Sobre células NK referimos a
Biología de Células Natural Killers.
Las citokinas inflamatorias TNFα, IL-1 e IFN-gama activan la expresión de
los péptidos antimicrobianos β-defensina 2 (HBD-2) y Catelicidinas (LL-37) y
las linfokinas IL-4, IL-10 e IL-13 modulan dicha reacción.
En las lesiones psoriásicas están sobreexpresadas la psorasina (S100A2 y
S100A7) y la calprotectina (S100A8/9) (48). Las proteínas S100 son un grupo de
proteínas diméricas que se unen al calcio y otros cationes bivalentes con actividad
quimiotáctica y antimicrobiana.

El induce la producción de en Células Dendríticas.
Las Células Dendríticas (DCs) aumentan la producción de Sintetasa de Oxido
Nítrico (NOS) por efecto IFNγ y la producción de óxido nítrico está asociada con apoptosis
de DCs. Por otra parte la proteína S-100β induce la expresión de NOS (159).
La producción de Oxido Nítrico aumenta en las lesiones de Psoriasis.
Estas proteínas aumentan en las lesiones la producción de óxido nítrico (NO) por
células dendríticas, en presencia de la enzima óxido nítrico sintetasa inducible (48).
En la piel, Queratinocitos, Células de Langherans, Fibroblastos y Melanocitos,
pueden expresar NOS inducible por citokinas inflamatorias y lipopolisacáridos. El
óxido nítrico (NO) desempeña roles moduladores, pero si se produce en exceso
puede combinarse con peroxinitrito y ejercer citotoxicidad.
Tanto el Oxido Nítrico (NO) como las especies reactivas del oxígeno (ROS)
constituyen mediadores de apoptosis y pérdida de Células Dendríticas S-100+ de
la Epidermis. La liberación de ROS y NO es inducida por radiación solar de la
piel. Este fenómeno resulta en inmunosupresión cutánea (156).
Los niveles de Nitritos y Nitratos en pacientes con Psoriasis con lesiones activas
son significativamente más altos que en individuos normales o pacientes tratados
exitosamente con Metotrexato. El alto nivel de estos compuestos de nitrógeno
en etapa inflamatoria sugiere que desempeñarían un rol mediador en la patogénesis
de la psoriasis (157).
Por otra parte el componente C5 del complemento interviene en la patogenia
por su efecto quimiotáctico para neutrófilos, contribuyendo a su acumulación en
la capa cornea.
El rol del incremento de los Eicosanoides en la evolución de las lesiones
psoriáticas no está claro (49).
Numerosos factores de crecimiento están sobreexpresados en psoriasis (50).
Entre ellos se destacan: factor de crecimiento epidérmico tipo alfa (EGF), que
estimula la producción de queratinocitos, factor de crecimiento del endotelio vascular
(VEGF), factor de crecimiento de nervios (NGF) y el factor de crecimiento
insulinosimil (51).
En la placa psoriásica predominan las linfokinas IFN-gama, IL-2 y TNFα
(Th1) sobre IL-4, IL-5 e IL-10 (Th2).
El rol fundamental del TNF-alfa está validado clínicamente por el resultado
de la terapéutica anti –TNF (52). De las tres citokinas producidas en respuesta a
mediadores proinflamatorias tipo I (IL-1, IFN-gama y TNFα); dos tienen además
propiedades antiinflamatorias (TNFα e IFN-gama); esto explicaría porque una
minoría de pacientes que reciben tratamiento anti-TNF, por otras enfermedades
sistémicas, pueden desarrollar psoriasis (53).
En el mantenimiento de la inflamación psoriática crónica es crítica la producción
de IL-23 por DCs e IL-17A/IL-22 por Células T (54, 55). Estas citokinas señalizan
por rutas Jak-STAT y NF-kB. (Ver capítulos Citokinas y Señalizaciones).
En la microvasculatura de las lesiones psoriáticas se registra alteración en
la pared vascular, tortuosidad e incremento en la síntesis de Vascular Endotelial
Growth Factor (VEGF) (56).
En modelos murinos con sobreexpresión del VEFG se indujeron lesiones psoriasiformes
y se objetivó remisión mediante terapia antiangiogénica (57,58).
Inicio y mantenimiento de lesiones psoriásicas
En el desarrollo y mantenimiento de estas lesiones intervienen componentes
de inmunidad innata y adquirida. La cascada que culmina en Psoriasis es activada
por factores ambientales que actúan en terreno genético susceptible. Las Células
Dendríticas Plasmocitoides (DCp) son activadas por complejos entre péptido antimicrobinano
derivado de plasmocito y DNA (DNA/LL-37). Por otra parte el
IFNγ activa DCm (mieloides). La DCs migran a nódulos linfáticos y allí inducen
diferenciación de Células T Naif en linfocitos Th1, Th17 y Citotóxicos. Por eso la
depleción de DCs en piel constituye un objetivo terapéutico central para el control
de esta enfermedad (59).
Los linfocitos efectores circulantes utilizan receptores quimiokinas CCR6,
CCR4 y CXCR3 para migrar a la piel, siguiendo el gradiente de sus respectivos
ligantes. En el mantenimiento de lesiones interviene la presentación de autoantígenos
a Células T y expresión de IL-23, TNFα y NO por DCs. Dichas moléculas
inducen activación y proliferación de queratinocitos productores de péptidos antimicrobianos
(Catelicidina LL-37 y β-defensinas) quimiocinas (CXCL1, CXCL9,
CXCL11 Y CCL20) y proteína S 100.
El mecanismo fisiopatológico propuesto para la psoriasis en gota, asociada a
HLA-Cw6 (60) e infección estreptocócica, que evoluciona a psoriasis en placas crónica,
implica la migración de las células T CD4+/ CD8+ específicas del Estreptococo
desde la faringe a la piel. En dicho microambiente, el reconocimiento cruzado de
antígenos derivados de queratinocitos, se produce la reacción inflamatoria que genera
lesiones en gotas, habitualmente autolimitadas. Si se establece presentación cruzada
efectiva por células dendríticas mieloides (CDm) en tejido linfoide cutáneo, se reclutan
linfocitos T CD4+/ CD8+ autorreactivos que cronifican el proceso.
Manifestaciones clínicas
El comienzo precoz y los antecedentes familiares de psoriasis, se asocian con enfermedad
diseminada y recidivante. Las formas crónicas no suelen modificarse durante
meses o años y las agudas (pustulosa y eritrodérmica) ocasionalmente pueden provocar
la muerte, por severidad de la enfermedad o toxicidad de las terapias sistémicas (61).
La Biopsia Cutánea solo es necesaria para las presentaciones atípicas porque
en su forma clásica la Psoriasis es fácil de reconocer.
La presencia de signos de artritis antes de la cuarta década de vida debe hacer
sospechar compromiso por psoriasis. La lesión clásica es una placa eritemato-escamosa
de tamaño variable, sobreelevada y bien delimitada con distribución habitualmente
simétrica, y ocasionalmente pruriginosa. El signo de Auspitz se produce
por el sangrado de los capilares dérmicos dilatados al retirar la escama y se evidencia
como puntos de sangrado sobre un fondo eritematoso.
El fenómeno de Koebner (respuesta isomórfica) es la inducción traumática de
lesiones en la piel sana, se produce una a dos semanas posterior al traumatismo y
no es específico de psoriasis.

• En Psoriasis vulgar se destacan placas de distribución simétrica en cuero
cabelludo, dorso, región lumbosacra y superficie extensora de codos y rodillas. Son
eritematosas, elevadas, de bordes definidos, cubiertas por escamas plateadas de 1
a 10 cm de diámetro. Pueden ser asintomáticas u ocasionalmente pruriginosas. Se
plantea el diagnóstico diferencial con la dermatitis seborreica. Se observa en 80%
de adultos y 75% de niños y adolescentes con psoriasis (6).

• En Psoriasis en gota: las lesiones son múltiples, pequeñas (< 1 cm dediámetro) y de aparición brusca. Ocurre particularmente en niños o adultos jóvenes sin historia personal de psoriasis. Se asocia con el antígeno HLACw6 e infección farígea con aislamiento de Estreptococo Pyogenes u otros
Estreptococos β-hemolíticos. El curso evolutivo no cambia con el uso de antibióticos.

• El 58% de los enfermos con psoriasis aguda presenta serología positica para infección estreptocócica.

• Se registró serología positiva para estreptococos en 58% de los casos de psoriasis aguda y 26% de los de psoriasis crónica en placas con exacerbaciones o psoriasis en gota (62).

• Psoriasis invertida: cuando las lesiones se limitan a placas bien delimitadas, con pocas escamas y se limitan a zonas de intertrigo; cuello, axila, ingle, perineal, genital e interglúteo, se plantea diagnóstico diferencial con micosis o infecciones bacterianas.

• Psoriasis ungular: su prevalencia real es incierta, puede afectar la mitad de los enfermos, no suelen ser lesiones aisladas (63,64). Las fositas u hoyos múltiples, diminutos y dispersos reflejan el compromiso de la matriz proximal de la uña, con crecimiento anormal de la placa y queratinización defectuosa. que se erosiona con el rozamiento habitual. Las manchas en gotas de aceite son decoloraciones amarillento-rojizas y se consideran específicas de la psoriasis. Estas son secundarias a
hiperplasia, paraqueratosis y alteraciones microvasculares, que ocurren por debajo de la placa ungular. Son resistentes al tratamiento local requieren tratamiento sistémico o glucocorticoides subungueales.

• La forma pustulosa exhibe pústulas estériles de 2 a 3 mm. de diámetro, localizadas en tronco y extremidades e incluye palmas y plantas. Las variantes clínicas van desde formas generalizadas graves con riesgo de muerte, a formas localizadas en áreas seborreicas, del pañal o dermatomas (lineal). Las formas graves tienen inicio agudo con deterioro del estado general, fiebre y elevación de aminotranferasas en el 90% de los casos. En 50% de una serie de 22 pacientes, se registró alteración
hepática grave, con ictericia, duplicación de los niveles de fosfatasa alcalina y elevación por tres de transaminasas (65). Estas alteraciones pueden normalizarse con el tratamiento, pero en algunos pacientes persisten e incluso adquieren aspecto de colangistis neutrofílica.

• Psoriasis eritrodérmica: es un patrón poco común caracterizado por eritema inflamatorio y descamación generalizada de la piel. Tiene evolución subaguda o crónica. Afecta todo el cuerpo e incluye cara, manos, pies, uñas tronco y extremidades, con pérdida de la integridad de la barrera cutáneomucosa (66). Los casos extremadamente graves requieren internación.

• Artritis psoriásica: es una manifestación extracutánea frecuente y severa, que en 15% de los casos puede preceder a las manifestaciones cutáneas (67,68). Esta incluida dentro de las espondiloartropatías seronegativas y puede comprometer articulaciones pequeñas o grandes, únicas o múltiples, con o sin deformidades: entesitis del tendón de Aquiles, artritis distal (IFD), oligoartritis asimétrica, poliartritis simétrica (símil AR), artritis mutilante y espondiloartropatías.

• Psoriasis y VIH: la infección por HIV puede expresarse como exacerbación de un Psoriasis latente o crónica (69), con agravación que progresa con la inmunosupresión. En este caso se registra compromiso de uñas, palmas, plnantas, articulaciones o eritrodermia.

• Hay una concordancia entre psoriasis-VIH y artritis psoriásica con el HLAB27, lo cual permite intuir que se trata de un continuo en la expresión de la enfermedad (70). Estos enfermos suelen responder favorablemente al Tratamiento Antiretroviral Intensivo (71,72).
Diagnosticos diferenciales de la Psoriasis

Adaptación Fitzpatrick; Dermatología en Medicina General; tomo 1: p 183. 2009

Evolución
Si bien es imprevisible, tiene habitualmente un curso crónico con variabilidad de
la gravedad en el tiempo y remisiones hasta en el 25% al cabo de 12 a 16 semanas
(73,74). Con excepción de la artritis psoriásica y formas agudas y graves, no suele
comprometer el estado general (75).
Ciertos fármacos pueden provocar exacerbaciones: β-bloqueante, litio, antimaláricos,
IECA, Aines, IFN y Terbinafina (80). Las infecciones virales y bacterianas
(VIH, infecciones Estreptocócicas) o hábitos tóxicos como el alcohol, incrementan
el riesgo de muerte, pobre adherencia y respuesta al tratamiento convencional y
aumento de la toxicidad por Metrotexate (76-79).
Es una enfermedad emocionalmente discapacitante y esto puede afectar negativamente
el curso de la enfermedad, dificultando la adherencia al tratamiento.
Las comorbilidades vinculadas a psoriasis o que empeoran durante la evolución
de la enfermedad son las cardiovasculares, el síndrome metabólico (81), el
síndrome de intestino irritable y las neoplasias (linfoma) (82,83). En un estudio
en mujeres, la Psoriasis se identificó como factor de riesgo independiente para
diabetes e HTA (84).
Un estudio observacional (85) demostró que es factor de riesgo independiente
para IAM (82), calcificación coronaria (86), enfermedad ateroesclerótica no cardíaca.
e incremento en Mortalidad Global (19.6 vs. 9.9%).
En un estudio comparativo 36.702 entre individuos sanos y pacientes con psoriasis,
se registró mayor incidencia de tumores entre los casos graves de psoriasis
que recibieron tratamiento inmunosupresor (83).

Tratamiento
Se dispone de numerosas terapéuticas tópicas y sistémicas, la mayoría de ellas
inmunomoduladoras. La elección depende de la severidad y extensión de la enfermedad,
comorbilidades, eficacia, seguridad a largo plazo, costo, conveniencia y
respuesta individual (87).
El 40% de los pacientes se siente frustrado por la ineficacia del tratamiento y el
32% considera que no es suficientemente agresivo (88). Por eso se recomienda toma
muy en cuenta percepción individual de cada enfermo al proponer la terapéutica (88).
Las formas moderadas a graves que comprometen 5-10% de la superficie corporal;
afectan articulaciones o incluyen cara, manos o pies justifican tratamientos
sistémicos más agresivos. Ciertos casos como las versiones pustulosas o eritrodérmicas
pueden requerir manejo hospitalario. El resto de los casos pueden resolverse
a nivel ambulatorio, con tratamiento local o PUVA, asociada o no a terapia sistémica.
Obviamente los tratamientos psicoactivos y organizaciones educacionales
pueden brindar gran ayuda al paciente.

Fotoquimioterapia
La radiación electromagnética no ionizante genera efectos fotoquímicos en la piel
e induce apoptosis en células T que habitan la epidermis (89-91). Opciones: uso de
luz ultravioleta B (290 a 320 NM), fototerapia con UVB de banda estrecha (312
NM), psoraleno asociado a radiación ultravioleta (PUVA), láser de excímero, tratamientofotodinámico y terapia climática con desplazamiento a áreas mas soleadas.
La fotoquimioterapia asocia psoralenos orales o tópicos con luz ultravioleta
A (UVA): es lo que se conoce con la sigla PUVA. Los psoralenos son compuestos
fototóxicos que ingresan a las células y absorben fotones, produciendo reacciones
fotoquímicas que modifican la función celular (148). La terapia con psoralenos y
exposición a la luz solar fue utilizada por años en vitíligo, para producir pigmentación.
También se utilizó este recurso en otras enfermedades inflamatorias de la piel:
eccema, liquen plano y linfoma cutáneo de células T (149).
Frecuentemente se utiliza metoxipsoraleno (8-MOP); bergapteno (5-MOP)
ó 4,5,8 trimetilpsoraleno (TMP). Atraviesan las membranas celulares rápidamente
y se intercalan entre pares de bases nitrogenadas de ácidos nucleicos. La absorción
de fotones de rango UVA, determina la formación del producto de adición 3,4- o
4,5- ciclobutano con bases pirimídicas del DNA nativo. En el primer paso de la
reacción fotoquímica se forma un aducto monofuncional con timina o citosina.
Algunos psoralenos como el 8-MOP, el TMP y el 5-MOP pueden absorber un segundo
fotón, induciendo la formación de un aducto bifuncional, con un 5,6 doble
enlace con la base pirimidínica de la cadena opuesta (150).
La exposición a PUVA reduce la proliferación y activación de linfocitos T, el
número de células de langerhans y su eficacia como presentadoras de antígenos y
también modera el infiltrado inflamatorio en piel.
La reducción en el número de linfocitos y queratinocitos resulta en menor producción
de citokinas y quimiocinas, principalmente TNFα, VEGF) e ICAM-1.
Si bien todos los tipos de psoriasis responden a PUVA; las formas eritrodérmica
y pustulosa lo hacen en menor medida y mas lentamente.
El 8-MOP puede administrarse vía oral o tópica, en regímenes trisemanales, hasta
lograr la remisión y seguir luego con mantenimiento y reducción gradual de la dosis.
Una publicación de tecnología en salud en el año 2000; reviso 51 trabajos de
pacientes tratados con fototerapia y fotoquimioterapia (152). Estos variaban en
características demográficas, dosis, frecuencia y criterio de éxito terapéutico. Encontraron
respuesta favorable a PUVA en 74 a 100% de los pacientes.
Una revisión sistemática de 129 pacientes estimó mejoría en 70% con PUVA,
respecto a 46% con UVB de banda ancha y 13% con ciclosporina (153).
Tres estudios compararon la administración de 8-MOP vía oral y tópico en el agua
del baño; la administración siguiendo el esquema europeo convencional de PUVA oral
mostró menos fracasos terapéuticos y menor incidencia de sobredosis (154).

Tratamientos sistémicos
Cuando la Psoriasis compromete más del 10% de la superficie corporal es válido recurrir
a drogas inmunosupresoras o inmunomoduladores como Metotrexato, Ciclosporina
A, Micofenolato, anticuerpos anti-TNFα, anti-IL17A o Retinoides Sistémicos.
El Metrotexate (MTX), utilizado durante más de 30 años, es efectivo y seguro
en el tratamiento a largo plazo, tanto para psoriasis en placa crónica, como artritis
psoriásica, pustulosa o eritrodérmica (92).
Es un inhibidor competitivo e irreversible de dihidrofolato reductasa (DHFR)
y parcial de timidilato reductasa, que disminuye la disponibilidad de ácido fólico
reducido y ácido timidílico. Por eso bloquea la proliferación de células epidérmicas y linfocitos T activados. Es quizás tan eficaz como la Ciclosporina A, que es un inhibidor de Calcineurina (93,94).
Además, inhibe la enzima 5-aminoimidazol-4-carboxamina ribonucléotido
(AICAR), involucrada en el metabolismo de las purinas. Esto ocasiona la acumulación
de adenosina extracelular, que ejerce efecto antiinflamatorio sobre los neutrófilos (95).
Su prolongada vida media permite su administración a dosis semanales bajas
e intermitentes (7.5 a 25 mg.), vía oral o endovenosa, similar al esquema que se
utiliza en Artritis Reumatoidea. Sus efectos terapéuticos se hacen evidentes a las 4
u 8 semanas, por eso no es de primera elección en pacientes con psoriasis pustulosa o eritrodérmica.
Se excreta por riñón y se metaboliza en hígado, puede tener toxicidad renal,
hepática, pulmonar y hematopoyética. La administración de Acido Folínico constituye
un buen recurso para modulación de su toxicidad.
Los fármacos que perturaban el metabolismo del ácido fólico (antibióticos
sulfamidas) incrementan su toxicidad.
La Academia Estadounidense de Dermatología (AAD) actualizó en el año
2009 las indicaciones de biopsia hepática en pacientes que acumulan altas dosis
de Metotrexato. Para niveles de 1 a 1,5 gramos: consumo de alcohol, persistencia
de anomalías bioquímicas, hepatopatía crónica, hemocromatosis, diabetes melitus,
opbesidad, dislipemias. La biopsia se realiza cuando alguno de estos factores se
acompaña de aumento sostenido, cinco veces superior al normal, en el nivel de
aminotransferasas o decremento en la concentración de albúmina (96-98). En el
resto de los casos, la biopsia hepática está indicada cuando se acumulan dosis de
3.5 - 4 gr. y cada 1 - 1.5 gr. por encima de dicha dosis. En caso de registrarse hepatotoxicidad
pueden utilizarse drogas como Infliximab o Adalimumab, que son
inhibidores de TNFα y parecen resultar más eficaces que el Metotrexato (99).

Retinoides sistémicos
Son moléculas de origen natural o sintético de actividad biológica, similar a la vitamina
A, cuyo mecanismo de acción a nivel de receptores nucleares para retinoides
no está completamente aclarado. Son útiles incluso como monoterapia en formas
graves, variante pustulosa, eritrodérmica y psoriasis asociada a VIH.
Afectan el crecimiento y la diferenciación celular y tienen acciones inmunomoduladores,
el primer retinoide sintetizado fue el ATRA (all-trans retinoico
acid); un metabolito natural utilizado para tratamiento de la leucemia promielocítica
aguda, pero que no presentó ventajas sobre la vitamina A en el tratamiento de
enfermedades dermatológicas.
La Acitreina es un retinoides de segunda generación que puede usarse en tratamientos
combinados y se utiliza en EEUU, Se recomienda comenzar con dosis
elevadas para controlar las lesiones con mayor rapidez: 25 mg/día y mantenimiento
con 20-25 mg/día (100). Con dosis de 50 mg/día pueden ocasionar Alopecía y/o
Paroniquia, pero la droga se suspende ante la evidencia de hepatotoxicidad, hipertrigliceridemia
o hipersostosis idiopática difusa. Dado que son agentes teratogénicos
no deben administrarse a mujeres con potencial reproductivo. El embarazo está
contraindicado hasta tres años después de haberse suspendido el tratamiento con
retinoides (101), La recidiva ocurre a los dos meses de discontinuar el medicamento.
Combinados con UVB o PUVA son mejor tolerados y más eficaces.
En un estudio piloto de 11 pacientes con psoriasis y HIV tratados durante 20
semanas con Acitretina, en dosis de 25-50 mg/día, se obtuvieron buenos resultados
en 6 enfermos y respuesta completa en 4 de ellos (102).
Inhibidores de Calcineurina
La supresión de linfocitos T con Ciclosporina (CsA) es efectiva en pacientes
con psoriasis moderada a grave, formas eritrodérmicas y compromiso de uñas (103,104).
CsA y Tacrolimus son drogas inhibidoras de Calcineurina (Cn) y esta molécula
está dotada de una unidad con función Fosfatasa y un módulo sensible al
Ca+2. La reacción entre el antígeno (Ag) y el receptor T (TCR) induce liberación
de Ca+2 al citosol y este reacciona con Calmodulina (CM). La saturación de los
cuatro sitios reactivos con Ca+2 activa la CM. En estas condiciones la CM reacciona
con Cn y activa su función fosfatasa. Entonces la Cn desfosforila al Factor
Nuclear de Activación de linfocitos T (NFAT), habilitando la exposición de un
Sitio de Localización Nuclear que permite su traslado al núcleo. El NFAT es un
factor transcripcional (TF) que activa la expresión del gen de IL-2, una intelukina
que amplifica la activación y proliferación de Linfocitos T y células NK. Una vez
cumplida su misión, el NFAT es refosforilado en el núcleo por una Kinasa específica
que habilita la exposición de Sitios de Exportación Nuclear. De esta manera
regresa al citoplasma hasta que vuelva a activarse el TCR y ocurra una nueva ronda
de activación de Célula T (105). Ver los capítulos sobre Biología de Linfocitos T
y Natural Killers.
La Csa o Tacrolimus, se une a la Ciclofilina (CypA) y este complejo molecular
reacciona con la Cn bloqueando su función fosfatasa Serina-Treonina. De esta
manera el TF arriba mencionado (NFAT) queda retenido en el citoplasma, no se
produce la activación del gen de IL-2 y se suprime la activación y proliferación de
células T y NKs (105).
La administración de CsA se inicia con dosis de 3 a 5 mg/Kg/día y se regula
acorde con el nivel en plasma, que debe alcanzar un promedio de 200 ng/dl. Esta
droga es nefrotóxica, puede provocar Síndrome de Fragmentación Eritrocitaria,
neurotoxicidad e Hipertensión Arterial. Su administración prolongada parece incrementar
el riesgo de cáncer de piel no melanoma, pero es baja su vinculación con
linfoma (106).
Un estudio randomizado demostró similar eficacia, toxicidad y mejoría en la
calidad de vida entre CsA y MTX, para tratamiento de psoriasis en placa moderada
a severa (94).

Combinación de tratamientos en psoriasis

Adaptado de Van de Kerkhof PC: Therapeutic strategies: Rotational and combinations.
Clin Exp Dermatol 26: 356, 2001. Fitzpatrick; Dermatología en Medicina General. Tomo 1; 7ª ed. p187.

Otro inmunosupresor de gran utilidad para tratamiento de Psoriasis es el Micofenolato
de Mofetilo (MMF): un profármaco del ácido micofenólico que inhibe
de manera reversible la dehidrogenasa de monofosfato de inosina.
Esta droga depleciona los linfocitos T y B de nucleótidos de guanina y modula
por este medio la respuesta inmune mediada por células y anticuerpos. Tiene la
ventaja adicional de su especificidad antilinfocitaria y nula toxicidad renal.
En general es bien tolerado y tiene numerosas aplicaciones en dermatología,
pero hay pocos estudios sobre su utilidad en psoriasis. En un ensayo prospectivo de
23 pacientes tratados con 2 a 3 gr. diarios de MMF, se registró reducción de PASI
a seis semanas en 24% y a doce semanas en 47% (107).
PASI es acrónimo de Psoriasis Area and Severity Index. Dicho índice fue creado
para evaluar grado de severidad y extensión de las lesiones. El cuerpo se divide
en regiones: Cabeza (10%), Brazos (20%), Tronco (30%) y Piernas (40%).
Cada una de estas áreas es evaluadas acorde con la superficie comprometida: 0-10%
vale 1, 10 a 29% vale 2 etc. El PASI resulta de la suma del score correspondiente a
cada región corporal. De este hay una versión simplificada (158).
Otras drogas a considerar en casos graves de Psoriasis son Hidroxiurea y Azatioprina (108).
El Tacrolimus al igual que la Sulfasalazina requiere de estudios más grandes
antes de considerarse como opción alternativa. Por otra parte, el uso de corticosteroides
sistémicos, que habitualmente producen rápida desaparición de lesiones,
suele provocar alta tasa de recidivas y creciente incremento en las dosis, particularmente
en las formas pustulosa generalizada, fulminante y eritrodérmica (109).
Se encuentra en investigación el Daclizumab, empleado para prevención del
rechazo del transplante renal y el Paclitaxel (quimioterapia del cáncer) (110,111).
Los fármacos que modulan la función inmunitaria por mecanismos estimuladores
o inhibidores, parecen resultar más eficaces y ofrecer mayor margen terapéutico,
que las viejas terapias inmunosupresoras.
Entre los agentes biológicos disponibles pueden mencionarse diversos productos
recombinantes: citokinas, factores de crecimiento, anticuerpos monoclonales y
proteínas de fusión.
En pacientes con artritis reumatoidea (AR), tratados con inhibidores de TNFα,
el riesgo potencial de estimular procesos malignos (leucemias y linfomas), desarrollar
psoriasis “de novo” o activar infecciones latentes (TBC) fue descartado (112).
Un producto recombinante muy interesante es Alefacept, que resulta de la
fusión entre la porción extracelular de LFA-3 y la región Fc de la IgG1. LFA3
es acrónimo de Leucocyte Function Antigen-3 y es ligante del receptor CD2.
LFA-3 habita la membrana de Células Dendríticas (DCs) y CD-2 se exhibe en
la superficie de células T CD4+. La interacción entre estas proteínas es crítica
para la función de linfocitos T memoria y su inhibición constituye un blanco
farmacológico coherente.
La droga fue utilizada en un estudio sobre 1869 enfermos con Psoriasis en
placas, con extensión de al menos 10% de la superficie corporal. Este fue el primer
producto recombinante aprobado en 2003 por FDA para tratamiento de Psoriasis
moderada a grave (113-115).
Estudios randomizados contra placebo y doble ciego, en fases 2 y 3, evidenciaron
mejoría de las lesiones y la respuesta se mantuvo luego de suspender la
terapia (114,115). Si bien la mitad de los pacientes inicialmente no responden,
repitiendo la administración de Alefacept mejora la respuesta (116). Los cursos
adicionales de este fármaco deben realizarse como mínimo 12 semanas luego
de completado el tratamiento inicial y cuando se logró normalizar el recuento
de Células T CD4+. No fue útil prolongar su administración más allá de las 12
semanas inicialmente programadas (117).
Para valorar la eficacia se deben al menos realizar dos ciclos completos. En
un estudio randomizado pudieron realizarse con buena tolerancia hasta 5 cursos
completos de Alfalecept I.M (118).
Los linfocitos T CD4/ CD8 deben controlarse todas las semanas o semana
por medio y si el recuento es CD4+ es < 250 cel /mm3; debe interrumpirse durante
un mes. Obviamente en pacientes con HIV esta droga esta droga está contraindicada
debido a su efecto desfuncionalizante sobre células CD4+ (119). El beneficio
de Alefacept demostró eficacia sostenida en otros estudios clínicos (147).
También se estudió una IgG1 anti-LFA-1/CD11a que bloquea la activación
de Células T citotóxicas, el tráfico de linfocitos T cutáneos y su adhesión a queratinocitos
(120,121). Este producto, llamado Efalizumab fue aprobado en el 2003
por FDA para tratamiento de Psoriasis en placas moderada a grave, pero retirado
del mercado en Junio 2009 (122), debido al desarrollo de Leucoencefalopatía Multifocal
Progresiva en tres de los pacientes tratados.
La discontinuación del tratamiento con Efalizumab provocó empeoramiento
agudo, en algunos casos grave y fue necesario recurrir a tratamientos
alternativos (123,124).
Otro fármaco interesante es el Etanercept, una proteína de fusión entre Fc de
IgG1 humana y receptor de TNF tipo II. Este producto interrumpe la interacción
entre TNF-alfa soluble y su receptor. Fue aprobado por FDA para tratamiento de
artritis psoriásica y psoriasis en placa crónica moderada a severa. Fue probada en
un estudio randomizado sobre 652 adultos con psoriasis en placa y compromiso de
al menos 10% de la superficie corporal.
Durante 12 semanas los enfermos recibieron Etanercept en tres dosis diferentes:
25 mg/semana; 25 mg en dos dosis semanales y 50 mg en dos dosis semanales.
El estudio fue comparado contra placebo. La mejoría del PASI/75% fue de 14 – 34
– 49 y 4% respectivamente. Después de 24 semanas de 25 – 44 y 59% y ningún
paciente recibió placebo por más de 12 semanas (125).
Acorde con estos resultados, quedó la indicación de iniciar tratamiento de
psoriasis con 50 mg de Etanercept vía SC dos veces por semana, durante 12 semanas
y luego reducir a 1 o 2 dosis semanales de 25 mg. El riesgo de infecciones fue
similar en todos los grupos y las reacciones en el sitio de inyección fueron leves y
autolimitadas.
La seguridad a largo plazo fue demostrada en otro estudio, donde se administró
Etanercept 50 mg dos veces por semana durante 96 semanas (126).
También se utilizó Etanercept en niños y adolescentes con Psoriasis en placa
moderada a grave, refractarios a otras terapéuticas. Se incluyeron 211 niños y adolescentes
entre 4 y 17 años, en 48 semanas de seguimiento. Fueron seleccionados
inicialmente para recibir dosis semanal de Etanercept de 0.8 mg/kg (máximo 50
mg) o placebo por 12 semanas. Después del estudio doble ciego, 208 pacientes ingresaron en un segundo periodo de 24 semanas de estudio abierto de tratamiento
semanal con Etanercept. En la semana 36, 138 pacientes volvieron a ser divididos
para recibir Etanercept o placebo, a fin de investigar la retirada y el retratamiento.
Las conclusiones fueron que Etanercept redujo significativamente la gravedad de
la psoriasis en placa moderada a severa en pacientes pediátricos (146).
El Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico formado por IgG1 humana
fusionado a antígeno murino con afinidad por TNF-alfa humano soluble
y unido a membrana. Indicado en psoriasis en placa moderada a severa, en general
es bien tolerado (127,128). El componente murino puede generar anticuerpos
neutralizantes (129), pero la administración concomitante de un inmunosupresor
(MTX) atenúa esa posibilidad. En un estudio contra multicéntrico randomizado
sobre 249 pacientes con psoriasis en placa grave, randomizados a Infliximab (3 ó 5
mg/kg IV) administrado en semanas 0 – 2 – 6 y posteriormente cada 8 semanas, se
demostró mejoría de puntaje PASI 75 (130). La duración de la respuesta fue mayor
en pacientes que recibieron dosis más elevadas y la terapia de mantenimiento, con
5 mg/kg cada 6 a 8 semanas durante 46 semanas, permitió mantener la reducción
de puntaje PASI/75 en 61% de los pacientes con buena tolerancia (131). Los
efectos adversos (12 vs. 0%) fueron carcinoma de células escamosas, colecistitis,
diverticulitis, pielonefritis y sepsis.
Adalimumab es un anticuerpo monoclonal humano contra TNF-alfa, tanto
soluble como unido a membrana, eficaz para tratamiento de artritis reumatoidea,
artritis psoriásica y psoriasis en placa.
Un estudio randomizado de 147 pacientes con psoriasis en placa moderada a
severa comparó el tratamiento con Adalimumab 40 mg. en semanas alternas con
40 mg. semanal y placebo durante 12 semanas (132). La mejoría del índice PASI
75 fue de 53, 80 y 4% respectivamente.
La superioridad del Adalimumab respecto al Metrotexate fue evidenciada en
un estudio de 271 pacientes con psoriasis moderada a grave (134).
También podría constituir una alternativa en aquellos pacientes que dejan de
responder al Etarnecept; en un estudio multicéntrico los pacientes que no mejoraron
con Etarnecept (50 mg dos veces por semana; n=50) o que empeoraron con
la reducción de la dosis (50 mg semanal; n=35) pueden tratarse con Adalimumab
40 mg. en semanas alternas. Al cabo de 12 semanas la mejoría fue del 34% en los
que no habían respondido inicialmente (IC 95% 20-48) y del 31% en los que había
reaparecido la enfermedad con la reducción de la dosis (IC 95% 15-48).
Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 que se une a la subunidad
p40 de IL-12 e IL-23 interrumpiendo la interacción con sus receptores. El bloqueo
de IL-12 es importante en la polarización de los linfocitos naive en Th1 y
el de IL 23 disminuye la inflamación crónica dependiente de linfocitos T CD4+
productores de IL-17.
Fue aprobado para su uso por FDA en Septiembre de 2009. Un estudio
randomizado en fase 2 demostró la utilidad del Ustekinumab en psoriasis en
placa moderada a grave (135) y los ensayos controlados y aleatorizado en fase
3: PHOENIX 1 y 2, diseñados para demostrar eficacia y seguridad aportaron
resultados similares (136,137).
El PHOENIX 1 incluyó 766 pacientes con psoriasis en placa moderada a
grave tratados con 45 - 90 mg de Ustekinumab y placebo durante 12 semanas,
cuyos resultados fueron estimados en tres etapas: en la fase controlada con placebo
la mejoría del índice 75% que fue del 67 y 66 vs. 3% (136).
En etapas siguientes: placebo cruzado y tratamiento activo (semana 12 a 40)
con fase de retirada al azar (semana 40 a 76), los respondedores no presentaron
recaída durante el seguimiento a 76 semanas y el patrón de reacciones adversas fue
similar al grupo placebo.
El ensayo PHOENIX 2 incluyó 1.230 pacientes con psoriasis en placa moderada
a severa y evaluó la eficacia y seguridad de Ustekinumab en un máximo de
52 semanas de tratamiento y respuesta a su administración para intensificación de
respuesta parcial. Concluyó que si bien el tratamiento cada 12 semanas es eficaz
para la mayoría de los pacientes, la intensificación de la dosis cada 8 semanas con
Ustekinumab 90 mg puede ser necesaria para lograr respuesta completa en pacientes
que tuvieron respuesta parcial.
El estudio ACCEPT fue el primero en comparar dos terapias biológicas
en pacientes con psoriasis en placa moderada a grave. Fue un estudio multicéntrico
y aleatorizado que incluyó 903 pacientes, randomizados a Ustekinumab
90 mg (n=347) y 45 mg (n=209) en semana 0 a 4 contra Etanercept 50 mg
(n=347) dos veces por semana durante doce semanas (138). El objetivo primario
fue puntaje PASI 75 a la semana 12º. Los pacientes tratados con Etanercept
que no evidenciaron mejoría recibieron Ustekinumab 90 mg en la semana 16º
y 20º y los randomizados a Ustekinumab que no respondieron a dos dosis a
la semana 0 y 4º recibieron una dosis adicional de 90 mg en la semana 16º.
Evaluados a las 12 semanas, se evidenció eficacia superior en pacientes tratados
con Ustekinumab. La mejoría del 75% fue observada en el 73.8, 67.5 y 56.8%
respectivamente. Además algunos pacientes no respondedores a Etanercept lo
hicieron con Ustekinumab.
No hubo diferencias significativas por discontinuidad de tratamiento o reacciones
adversas entre los tres grupos. La mayoría se limitó al sitio de inyección
o infecciones orofaríngea, no obstante debido a su mecanismo de acción, podría
aumentar infecciones y procesos malignos. Se reportó un caso reversible de leucoencefalopatía
multifocal progresiva (139).

Conclusiones
El cuadro clínico documentado al inicio de este capítulo fue interpretado como
psoriasis eritrodérmica, recaída tras la suspensión de corticosteroides sistémicos.
Se realizó biopsia de piel para excluir diagnósticos diferenciales: eritrodermia por
fármacos y linfoma cutáneo de células T.
Se suspendieron los β-bloqueantes, se inició tratamiento semanal con MTX
25 mg. IM, asociado a tratamiento tópico y ácido fólico 1 mg/día.
No presentó complicaciones durante el tratamiento, evidenció mejoría de las
lesiones en 6 semanas y resolución sin recaídas a la 16ta semana.
La psoriasis eritrodérmica es una variante generalizada poco común, que afecta
todo el cuerpo y provoca insuficiencia cutánea aguda, con pérdida de la función
de barrera, anormalidades electrolíticas e infecciones asociadas. Las versiones Eritrodérmica
y Pustulosa de Psoriasis pueden ocasionar la muerte por complicaciones
cardiovasculares, pulmonares o efectos adversos de las terapias sistémicas. Por
eso es preferible el tratamiento de los enfermos en instituciones hospitalarias o sanatoriales.




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*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Eritroferon S.R.L., 2011.

ISBN 978-987-27121-0-5