cap. 25. Acido Micofenólico
Autores:
Ricardo Antonio Giuliani
Eleno Martínez Aquino
El Acido Micofenólico deriva del hongo Penicillium Stoloniferum, es un agente
inmunosupresor y fue introducido en el mercado como Mofetil Micofenolato (MM).
MM es una pro-droga que se absorbe en intestino y adquiere en hígado forma
activa de Acido Micofenólico (MPA).
Otra versión farmacológica es el Micofenolato Sódico, de mejor biodisponibilidad
oral y menor incidencia de efectos indeseables gastrointestinales (1).
En Linfocitos B y T activados, el MPA inhibe preferentemente el tipo II de la
enzima Inosin Monofosfato Dehidrogenasa (IMPDH), que controla la síntesis de novo de Monofosfato de Guanina
Inicialmente el MM se ofreció como alternativa terapéutica para modulación
del rechazo de transplantes de órganos sólidos y médula ósea. Luego su uso comenzó
a extenderse al tratamiento de diversas patologías autoinmunes.
El MPA inhibe la enzima IMPDH de manera reversible y competitiva, bloqueando
así el primer paso metabólico en la síntesis de novo de Guanina, que es una
purina esencial para la duplicación del DNA durante la fase S del Ciclo Celular.
En esta etapa la Inosina es convertida a Xantina 5’-Monofosfato (XMP)
mediante reducción de NAD+ y dicha reacción es catalizada por IMPDH (7).
La síntesis de Nucleótidos de Guanina es crítica para el mantenimiento del
crecimiento y funciones celulares normales, para la transformación celular y para la
respuesta inmune B y T.
La estimulación mitogénica de linfocitos T incrementa marcadamente la actividad
de IMPDH tipo II y expande cinco veces el pool de nucleótidos de guanina (8,9).
Los genes codificantes de IMPDH tipos I y II codifican dos enzimas catalíticamente
indistinguibles entre sí, con aptitud para la síntesis de nucleótidos de Guanina.
En linfocitos B y T activados predomina la expresión de tipo II sobre tipo I de
IMPDH y el MPA ejerce mayor efecto inhibitorio sobre IMPDH tipo II. En el
resto de las células del organismo predomina IMPDH tipo I, por eso MPA es tan
selectivo sobre el sistema inmune (10-12).
MPA no necesita antídoto porque su efecto inhibitorio sobre IMPDH desaparece
con la suspensión de su administración y los linfocitos reinician de inmediato la
generación de Guanina.
En intestino, hígado, sangre y tejidos las drogas Micofenolato Mofetil (MM) y
Micofenolato Sódico (MS), son convertidas a la forma activa Acido Micofenólico
(MPA). La disponibilidad oral es de 80%-94% para MM y 72% MS (13).
El MPA es metabolizado en hígado, tracto gastrointestinal y riñón por la
Uridin Glucosil Transferasa (UGTs) y transformado en su metabolito más importante
el 7-O-MPA-Glucuronido (MPAG) (14,15).
MPAG carece de actividad y se encuentra en plasma a concentraciones entre
20 y 100 veces más altas que el MPA.
MPAG es excretado por orina y bilis, des-conjugado y re-transformado en
MPA por bacterias intestinales y reabsorbido a nivel del Colon.
Luego de su administración oral el pico máximo de concentración plasmática
se alcanza entre 1-2 horas con MM y 0.25 a 1.25 horas con MS, pero a las 6-12
horas se registra un segundo pico debido a la reabsorción entera de MPA.
El tiempo medio de eliminación del MPA ronda entre 9 y 17 horas y despliega
una marcada variabilidad intra e inter-individuos. La concentración total de MPA
debe interpretarse con cuidado en pacientes con severo daño renal, enfermedad
hepática e hipoalbuminemia. En estos casos la unión a la albúmina de MPA y MPAG
puede estar alterada, modificando la fracción disponible de MPA libre (16-18).
La Cilcosporina inhibe la excreción biliar de MAPG y disminuye la recirculación
enterohepática de MPA. Por eso la asociación Micofenolato con Ciclosporina
reduce en 30-40% la exposición a MPA respecto de la combinación con Tacrolimus.
También las altas dosis de corticoides reducen la exposición a MPA (19).
Es importante señalar que la administración simultánea de preparados con
hierro y MM provoca significativo decremento en la absorción intestinal de MM.
Este dato debe ser tomado en cuenta porque es frecuente la asociación de anemias
ferropénicas en pacientes que requieren inmuno supresión (20).
Obviamente, el monitoreo de la actividad de la enzima Inosina Monofosfato
Dehidrogenasa (IMPDH) podría permitir un ajuste más preciso e individual de la
terapia con MM o MS.
MM interrumpe la maduración de células dendríticas de murinos, por eso
se cree que podría también alterar el sistema de presentación antigénica (APC) en
humanos (21).
Recapitulando: MPA depleciona el pool linfocitario de guanosina, inhibe la proliferación
de células B y T, bloquea la diferenciación de células T citotóxicas autoreactivas,
interrumpe la producción de anticuerpos y podría perturbar el sistema de
presentación antigénica (22-25).
El MPA no desactiva las señales pro-apoptoicas del IL-2R
Las células T en fase G0 expresan altos niveles de mRNA y proteína p27Kip1, que
es inhibidor de Cdk6.
La activación linfocitaria coincide con secuestro de p27 e incremento correlativo
en la actividad de la Kinasa Cdk6 durante fase G1.
El ciclo celular progresa a G1 cuando p27 es reprimida y Cdk6 activada
Con MM el ciclo celular se detiene en fase G1 temprana por defecto en la generación
de complejo Ciclina D/Cdk6 e inapropiada degradación de p27Kip1 (26).
El estímulo de linfocitos con anti-CD3 en presencia de Ciclosporina o Rapamicina,
no provoca decremento en el nivel de p27 y en estas condiciones el ciclo
celular permanece detenido en fase G1.
La inhibición de IMPDH induce depleción en el pool de nucleótidos de
Guanina y bloqueo en el progreso a fase S del ciclo celular, pero no desactiva eventos
de fase G1, como expresión de c-Myc, IL-2 o IL-2R (27).
La IL-2 provoca reducción significativa en la concentración de p27 e induce
progresión del ciclo celular a fase S. En definitiva la interacción IL-2/IL-2R
señaliza represión sobre la expresión de p27 y proliferación celular dependiente de
Cdk6 activada (28).
La cadena γ (gamma) constituye un componente crítico para los receptores
de interleukinas 2, 4, 7, 9, 15 y 21. (Ver Citokinas). Si esta cadena falta esos
receptores no funcionan.
La agenesia de cadena gamma provoca Inmunodeficiencia Severa Combinada
(SCID) en animales transgénicos (γ Knock Out), porque dicho panel de citokinas
activa señales de gran importancia para el sistema inmune.
Los animales Knock out para IL-2R no desarrollan SCID, porque gran parte
de sus señalizaciones son reemplazadas por funciones redundantes de los otros
receptores gamma.
Las respuestas biológicas activadas por IL-2 parecen ser mucho más amplias
que lo pensado originalmente.
Tanto IL-2 como otras citokinas que utilizan receptores gamma (IL-4, IL-7,
IL-15), proveen señales de sobrevida mediadas por genes anti-apoptoicos (Bcl-2) y
esto ocurre de manera particularmente crítica en células T activadas (29,30).
La deprivación de Citokinas en células T provoca apoptosis por decremento en la
generación de bcl-2. Además las IL-2, IL-4, IL-7 e IL-15, que señalizan vía cadena gamma
de IL-2R (IL-2Rγ), previenen la apoptosis de células T activadas carentes de IL-2.
Este “rescate” se explica por inducción redundante de genes de anti-apoptosis como Bcl-2.
En ratones deficientes en IL-2 se vio que esta citokina no es esencial para
generar expansión clonal e inducir diferenciación linfocitaria a células efectoras,
pero sí lo es para contener la acumulación de células T activadas.
De hecho los animales knock out IL-2 -/- desarrollan expansión policlonal
T y síndrome linfoproliferativo masivo. Esto ocurre por decremento en la muerte
linfocitaria inducida por activación celular e insuficiente generación de linfocitos
Treg (CD4+CD25+) (31-33).
La activación de “receptores gamma” en linfocitos B y T puede inducir tanto
proliferación celular como inhibición de apoptosis y estos fenómenos admiten
cierto grado de disociación.
En otras palabras, es posible inhibir la actividad proliferativa B y T y sin modificar
el efecto antiapoptoico mediado por sobre regulación de Bcl-2 (34).
El objetivo central que se busca en inmunosupresión es favorecer el desarrollo de
tolerancia inmune frente a los tejidos injertados o propios (autoinmunidad) (35).
La mayoría de los agents inmunosupresores diseñados hasta ahora ejercen
efectos antiproliferativos pero no promueven tolerancia inmune. Esto
ocurre con Tacrolimus y Ciclosporina, que bloquean la transcripción de IL-2,
con los anticuerpos anti-CD25 que bloquean la activación del IL-2R y con
Rapamicina que inhibe las señalizaciones intracelulares emitidas desde IL-2R
activado (36).
En definitiva, el desarrollo de tolerancia inmune depende básicamente de la
posibilidad de inducir apoptosis en las células autoreactivas y preservar la vitalidad
de las células Treg (37-39).
MPA no decrementa la síntesis de IL-2 ni IL-2R pero sí bloquea la proliferación
linfocitaria por inhibición de IMPDH (28,40).
MPA afecta la síntesis de Guanidin Tri Fosfato (GTP) y también de manera
indirecta ATP, porque GTP es cofactor de la enzima adenilsuccinato sintetasa que
cataliza el primer paso en la síntesis de AMP.
La activación de IL-2R habilita múltiples rutas de señales, no solo proliferación
sino también sobrevida y sensibilización a la apoptosis mediada por Fas
(CD95) de linfocitos activados (41).
En definitiva, MPA inhibe el efecto proliferativo pero preserva el efecto antiapoptoico
de IL-2. Más específicamente, MPA no afecta la sobre-expresión de
Bcl-2/Bcl-xL inducida por IL-2 (34).
Resumiendo sobre los efectos del MPA:
A) No afecta los eventos tempranos relacionados con el encuentro antigénico
(TCR-MHC-Ag).
B) Inhibe la proliferación de Células T activadas, dependiente de IL-2 o IL-15,
por interferir con la modulación de la expresión p27Kip1.
C) No afecta otros eventos dependientes de citokinas, como sobrevida de Células T
activadas o activación de apoptosis por IL-2 (12).
La actividad celular de la IMPDH está aumentada más de 10 veces en los Linfocitos T
de sangre periférica y esto se debe a la expresión de ambos tipos, I y II, de esta enzima.
La supresión de la actividad de la IMPDH por inhibidores selectivos previene la
activación de Linfocitos T y demuestra que la respuesta de los linfocitos T requiere
de una elevada actividad de esta enzima.
En linfocitos de sangre periférica, los transcriptos mRNA de IMPDH Tipo II aumentan por estímulo mitogénico, inhibición de la IMPDH o decremento en Nucléotidos de Guanina.
Es interesante mencionar que los pacientes con Retinitis Pigmentosa exhiben
una mutación en la región codificante de IMPDH Tipo I.
Es muy probable que la IMPDH funcione como un verdadero sensor de energía
celular. También por esto constituye una enzima de importancia vital.
Los inhibidores de IMPDH inducen la formación de macragregados de
esta enzima y dicho fenómeno es revertido por adición de Guanosin Tri Fosfato
(GTP) y en menor medida, por Adenosin Tri Fosfato (ATP). Es probable
entonces que los niveles de GTP regulen la interacción de esta enzima con
inhibidores de pequeño peso molecular.
La estimulación de células T CD28+ con inomicina o agentes similares, aumenta
15 veces la actividad de IMPDH; 10 veces la concentración de mRNA tipo
II de IMPDH a las 48 horas y de mRNA tipo I a las 24 horas.
Las células T en reposo tienen bajos niveles de mRNA tipo I. En definitiva,
se sabe desde hace al menos 15 años que ambos tipos de IMPDH contribuyen
significativamente a la respuesta proliferativa de células T (42).
La expansión clonal de Linfocitos depende especialmente de la síntesis de
novo de GTP. La depleción de GTP por MPA inhibe la generación de Ciclina D3,
un componente central de la Kinasa Dependiente de Ciclinas y a la vez degrada
a la p27 que es un inhibidor de la kinasa ciclina dependiente. De esta manera es
detenido el ciclo celular en el medio de la fase G1 (26).
Los linfocitos en reposo contienen principalmente IMPDH-I, mientras que
los linfocitos activados contienen principalmente IMPDH-II (42,43).
Y la IMPDH-II es al menos cuatro veces más sensible al MPA que la
IMPDH-I (44).
Esto explica porqué el MPA produce una inhibición tan selectiva en el sistema
inmune sin ocasionar demasiados efectos no deseados.
La actividad antiproliferativa del MPA afecta principalmente a los linfocitos B y T
activados, porque la proliferación de estas células es críticamente dependiente de la
síntesis de novo de nucleótidos de guanina, comparado con otras células eucariotas.
El MPA es un inhibidor cinco veces más potente sobre la IMPDH-II que
sobre la IMPDH-I. La IMPDH-II se expresa en linfocitos activados, mientras
que IMPDH-I se expresa en la mayoría de las otras células.
El MPA induce apoptosis de linfocitos T activados, depleciona nucleótidos
de guanina, suprime la glucosilación y la expresión de algunas moléculas
de adhesión, decrementando el reclutamiento de linfocitos y monocitos a los
sitios de inflamación.
MPA depleciona también a la tetrahidrobipterina, un co-factor necesario para
la forma inducible de Sintetasa de Oxido Nítrico (iNOS). Por este mecanismo
MPA suprime la producción de Oxido Nítrico y previene el daño tisular asociado
al peroxidonitrito (45).
MPA y Control de Enfermedades Autoinmunes
La Ciclofosfamida y los Glucocorticoides son drogas clásicas en el manejo de pacientes
con Nefritis Lúpica, pero ambas adolecen de fuertes efectos indeseables y
pobre eficacia. Por eso es que se ha invertido mucho esfuerzo en la búsqueda de
alternativas farmacológicas.
En varios estudios clínicos resultó evidente que, en nefritis lúpica, el Micofenolato
es igual o más eficaz y significativamente menos tóxico que la Ciclofosfamida
de administración endovenosa. Si bien la incidencia de infecciones fue similar entre
ambos ramas de estudio, los que recibieron ciclofosfamida tuvieron más amenorrea,
alopecia, leucopenia e incluso muerte vinculable a la terapéutica.
En un seguimiento de 46 pacientes con nefritis lúpica, Hu et al comunicaron
que el Micofenolato fue más eficaz para reducir la frecuencia de proteinuria, hematuria
y producción de anticuerpos.
En un estudio publicado en NEJM Volume 353:2219-2228, año 2005, se
demostró que los perfiles de toxicidad y tolerabilidad favorecieron ampliamente al
Micofenolato (46).
La tolerancia digestiva mejoró mucho con la nueva versión farmacéutica
Myfortic, que es el Micofenolato Sódico (MS). En todos los estudios realizados
se observó que las infecciones serias fueron mucho menos frecuentes entre los
enfermos que recibieron MS. Un dato muy importante fue el mayor porcentaje
de recaídas (45%) entre los paciente sometidos a Ciclofosfamida para tratamiento
de Nefritis Lúpica.
Acorde con numerosas comunicaciones, el Micofenolato ha sido utilizado con
éxito terapéutico y baja toxicidad, para el tratamiento de una extensa variedad de condiciones autoinmunes. Ha resultado particularmente exitoso en Lupus Cutáneo,
Psoriasis, Dermatitis Atópica, Pioderma Gangrenoso, Sarcoidosis, Vasculitis,
Hidradenitis Supurada, Artritis Reumatoidea, Enfermedades Ampollosas como
Penfigo, Stevens Jonson y otras. No hay evidencias basadas en estudios clínicos e
indudablemente deberán hacerse.
Sin embargo Micofenolato representa una alternativa racional frente a cualquier
evento autoinmune, considerando la extensa lista de efectos indeseables
asociados a la administración crónica de corticoides y agentes genotóxicos como
Ciclofosfamida, Azatioprina o Metorexato (47).
Sobre Lupus Eritematoso Sistémico (SLE) no hubieron datos hasta el año
1998 debido a la desconfianza que tenía Roche sobre el producto. Por esa razón
esta empresa no quiso apoyar estudios clínicos propuestos por NIH y FDA en SLE
y el primer trial clínico sobre SLE fue publicado recién en el año 2000.
Desde entonces se sabe que esta droga es eficaz en lúpus nefritis, no obstante
son muchos los temas clínicos que deberán discutirse respecto de MM o MS en
SLE. La correcta combinación y dosis de MM y las terapias concomitantes todavía
esperan ser determinadas.
Síndrome de Sjogren Primario (pSS) es un desorden autoinmune caracterizado
por Queratoconjuntivitis Sicca y Xerostomía. Además pueden desarrollarse
varias manifestaciones extraglandulares. Hasta ahora no hubo éxito con ninguno
de los intentos terapéuticos ensayados hasta ahora y por eso no hay tratamiento
sistémico aprobado para esta indicación.
Ante semejante orfandad terapéutica se decidió iniciar un estudio piloto sobre
el uso de Acido Micofenólico en Sjogren. Sobre 11 pacientes incluidos en el estudio
solo 8 completaron las 24 semanas de observación. En dicho grupo se observó que
el MS mejoró las manifestaciones glandulares y extraglandulares y también algunos
parámetros de laboratorio. Mycophenolate sodium treatment in patients with
primary Sjögren syndrome: a pilot trial (48).
Ya en estudios pilotos sobre SLE fue utilizado con éxito el MM.
Sobre diez pacientes tratados con dosis diarias entre 1500 y 2000 mg de MM durante
una media de observación de 11.2 meses, todos los pacientes mejoraron. Además,
en este estudio abierto No se registraron efectos indeseables significativos (49).
También fue probado MS en enfermedades neuroinmunológicas. En Miastenia
Gravis fue demostrada seguridad y eficacia en un pequeño estudio clínico
abierto, en un estudio doble ciego, placebo vs control y en algunos estudios retrospectivos.
Los datos disponibles al momento actual, sugieren de MM y Tacrolimus
son drogas aptas para largo tiempo de inmunosupresión en pacientes con miastenia
gravis. Todavía no se ha establecido el espectro de enfermedades neuroinmunológicas
en las cuales pueden utilizarse estas drogas. Obviamente serán necesarios
ulteriores estudios clínicos controlados (50).
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*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5
Ricardo Antonio Giuliani
Eleno Martínez Aquino
El Acido Micofenólico deriva del hongo Penicillium Stoloniferum, es un agente
inmunosupresor y fue introducido en el mercado como Mofetil Micofenolato (MM).
MM es una pro-droga que se absorbe en intestino y adquiere en hígado forma
activa de Acido Micofenólico (MPA).
Otra versión farmacológica es el Micofenolato Sódico, de mejor biodisponibilidad
oral y menor incidencia de efectos indeseables gastrointestinales (1).
En Linfocitos B y T activados, el MPA inhibe preferentemente el tipo II de la
enzima Inosin Monofosfato Dehidrogenasa (IMPDH), que controla la síntesis de novo de Monofosfato de Guanina
Inicialmente el MM se ofreció como alternativa terapéutica para modulación
del rechazo de transplantes de órganos sólidos y médula ósea. Luego su uso comenzó
a extenderse al tratamiento de diversas patologías autoinmunes.
El MPA inhibe la enzima IMPDH de manera reversible y competitiva, bloqueando
así el primer paso metabólico en la síntesis de novo de Guanina, que es una
purina esencial para la duplicación del DNA durante la fase S del Ciclo Celular.
En esta etapa la Inosina es convertida a Xantina 5’-Monofosfato (XMP)
mediante reducción de NAD+ y dicha reacción es catalizada por IMPDH (7).
La síntesis de Nucleótidos de Guanina es crítica para el mantenimiento del
crecimiento y funciones celulares normales, para la transformación celular y para la
respuesta inmune B y T.
La estimulación mitogénica de linfocitos T incrementa marcadamente la actividad
de IMPDH tipo II y expande cinco veces el pool de nucleótidos de guanina (8,9).
Los genes codificantes de IMPDH tipos I y II codifican dos enzimas catalíticamente
indistinguibles entre sí, con aptitud para la síntesis de nucleótidos de Guanina.
En linfocitos B y T activados predomina la expresión de tipo II sobre tipo I de
IMPDH y el MPA ejerce mayor efecto inhibitorio sobre IMPDH tipo II. En el
resto de las células del organismo predomina IMPDH tipo I, por eso MPA es tan
selectivo sobre el sistema inmune (10-12).
MPA no necesita antídoto porque su efecto inhibitorio sobre IMPDH desaparece
con la suspensión de su administración y los linfocitos reinician de inmediato la
generación de Guanina.
En intestino, hígado, sangre y tejidos las drogas Micofenolato Mofetil (MM) y
Micofenolato Sódico (MS), son convertidas a la forma activa Acido Micofenólico
(MPA). La disponibilidad oral es de 80%-94% para MM y 72% MS (13).
El MPA es metabolizado en hígado, tracto gastrointestinal y riñón por la
Uridin Glucosil Transferasa (UGTs) y transformado en su metabolito más importante
el 7-O-MPA-Glucuronido (MPAG) (14,15).
MPAG carece de actividad y se encuentra en plasma a concentraciones entre
20 y 100 veces más altas que el MPA.
MPAG es excretado por orina y bilis, des-conjugado y re-transformado en
MPA por bacterias intestinales y reabsorbido a nivel del Colon.
Luego de su administración oral el pico máximo de concentración plasmática
se alcanza entre 1-2 horas con MM y 0.25 a 1.25 horas con MS, pero a las 6-12
horas se registra un segundo pico debido a la reabsorción entera de MPA.
El tiempo medio de eliminación del MPA ronda entre 9 y 17 horas y despliega
una marcada variabilidad intra e inter-individuos. La concentración total de MPA
debe interpretarse con cuidado en pacientes con severo daño renal, enfermedad
hepática e hipoalbuminemia. En estos casos la unión a la albúmina de MPA y MPAG
puede estar alterada, modificando la fracción disponible de MPA libre (16-18).
La Cilcosporina inhibe la excreción biliar de MAPG y disminuye la recirculación
enterohepática de MPA. Por eso la asociación Micofenolato con Ciclosporina
reduce en 30-40% la exposición a MPA respecto de la combinación con Tacrolimus.
También las altas dosis de corticoides reducen la exposición a MPA (19).
Es importante señalar que la administración simultánea de preparados con
hierro y MM provoca significativo decremento en la absorción intestinal de MM.
Este dato debe ser tomado en cuenta porque es frecuente la asociación de anemias
ferropénicas en pacientes que requieren inmuno supresión (20).
Obviamente, el monitoreo de la actividad de la enzima Inosina Monofosfato
Dehidrogenasa (IMPDH) podría permitir un ajuste más preciso e individual de la
terapia con MM o MS.
MM interrumpe la maduración de células dendríticas de murinos, por eso
se cree que podría también alterar el sistema de presentación antigénica (APC) en
humanos (21).
Recapitulando: MPA depleciona el pool linfocitario de guanosina, inhibe la proliferación
de células B y T, bloquea la diferenciación de células T citotóxicas autoreactivas,
interrumpe la producción de anticuerpos y podría perturbar el sistema de
presentación antigénica (22-25).
El MPA no desactiva las señales pro-apoptoicas del IL-2R
Las células T en fase G0 expresan altos niveles de mRNA y proteína p27Kip1, que
es inhibidor de Cdk6.
La activación linfocitaria coincide con secuestro de p27 e incremento correlativo
en la actividad de la Kinasa Cdk6 durante fase G1.
El ciclo celular progresa a G1 cuando p27 es reprimida y Cdk6 activada
Con MM el ciclo celular se detiene en fase G1 temprana por defecto en la generación
de complejo Ciclina D/Cdk6 e inapropiada degradación de p27Kip1 (26).
El estímulo de linfocitos con anti-CD3 en presencia de Ciclosporina o Rapamicina,
no provoca decremento en el nivel de p27 y en estas condiciones el ciclo
celular permanece detenido en fase G1.
La inhibición de IMPDH induce depleción en el pool de nucleótidos de
Guanina y bloqueo en el progreso a fase S del ciclo celular, pero no desactiva eventos
de fase G1, como expresión de c-Myc, IL-2 o IL-2R (27).
La IL-2 provoca reducción significativa en la concentración de p27 e induce
progresión del ciclo celular a fase S. En definitiva la interacción IL-2/IL-2R
señaliza represión sobre la expresión de p27 y proliferación celular dependiente de
Cdk6 activada (28).
La cadena γ (gamma) constituye un componente crítico para los receptores
de interleukinas 2, 4, 7, 9, 15 y 21. (Ver Citokinas). Si esta cadena falta esos
receptores no funcionan.
La agenesia de cadena gamma provoca Inmunodeficiencia Severa Combinada
(SCID) en animales transgénicos (γ Knock Out), porque dicho panel de citokinas
activa señales de gran importancia para el sistema inmune.
Los animales Knock out para IL-2R no desarrollan SCID, porque gran parte
de sus señalizaciones son reemplazadas por funciones redundantes de los otros
receptores gamma.
Las respuestas biológicas activadas por IL-2 parecen ser mucho más amplias
que lo pensado originalmente.
Tanto IL-2 como otras citokinas que utilizan receptores gamma (IL-4, IL-7,
IL-15), proveen señales de sobrevida mediadas por genes anti-apoptoicos (Bcl-2) y
esto ocurre de manera particularmente crítica en células T activadas (29,30).
La deprivación de Citokinas en células T provoca apoptosis por decremento en la
generación de bcl-2. Además las IL-2, IL-4, IL-7 e IL-15, que señalizan vía cadena gamma
de IL-2R (IL-2Rγ), previenen la apoptosis de células T activadas carentes de IL-2.
Este “rescate” se explica por inducción redundante de genes de anti-apoptosis como Bcl-2.
En ratones deficientes en IL-2 se vio que esta citokina no es esencial para
generar expansión clonal e inducir diferenciación linfocitaria a células efectoras,
pero sí lo es para contener la acumulación de células T activadas.
De hecho los animales knock out IL-2 -/- desarrollan expansión policlonal
T y síndrome linfoproliferativo masivo. Esto ocurre por decremento en la muerte
linfocitaria inducida por activación celular e insuficiente generación de linfocitos
Treg (CD4+CD25+) (31-33).
La activación de “receptores gamma” en linfocitos B y T puede inducir tanto
proliferación celular como inhibición de apoptosis y estos fenómenos admiten
cierto grado de disociación.
En otras palabras, es posible inhibir la actividad proliferativa B y T y sin modificar
el efecto antiapoptoico mediado por sobre regulación de Bcl-2 (34).
El objetivo central que se busca en inmunosupresión es favorecer el desarrollo de
tolerancia inmune frente a los tejidos injertados o propios (autoinmunidad) (35).
La mayoría de los agents inmunosupresores diseñados hasta ahora ejercen
efectos antiproliferativos pero no promueven tolerancia inmune. Esto
ocurre con Tacrolimus y Ciclosporina, que bloquean la transcripción de IL-2,
con los anticuerpos anti-CD25 que bloquean la activación del IL-2R y con
Rapamicina que inhibe las señalizaciones intracelulares emitidas desde IL-2R
activado (36).
En definitiva, el desarrollo de tolerancia inmune depende básicamente de la
posibilidad de inducir apoptosis en las células autoreactivas y preservar la vitalidad
de las células Treg (37-39).
MPA no decrementa la síntesis de IL-2 ni IL-2R pero sí bloquea la proliferación
linfocitaria por inhibición de IMPDH (28,40).
MPA afecta la síntesis de Guanidin Tri Fosfato (GTP) y también de manera
indirecta ATP, porque GTP es cofactor de la enzima adenilsuccinato sintetasa que
cataliza el primer paso en la síntesis de AMP.
La activación de IL-2R habilita múltiples rutas de señales, no solo proliferación
sino también sobrevida y sensibilización a la apoptosis mediada por Fas
(CD95) de linfocitos activados (41).
En definitiva, MPA inhibe el efecto proliferativo pero preserva el efecto antiapoptoico
de IL-2. Más específicamente, MPA no afecta la sobre-expresión de
Bcl-2/Bcl-xL inducida por IL-2 (34).
Resumiendo sobre los efectos del MPA:
A) No afecta los eventos tempranos relacionados con el encuentro antigénico
(TCR-MHC-Ag).
B) Inhibe la proliferación de Células T activadas, dependiente de IL-2 o IL-15,
por interferir con la modulación de la expresión p27Kip1.
C) No afecta otros eventos dependientes de citokinas, como sobrevida de Células T
activadas o activación de apoptosis por IL-2 (12).
La actividad celular de la IMPDH está aumentada más de 10 veces en los Linfocitos T
de sangre periférica y esto se debe a la expresión de ambos tipos, I y II, de esta enzima.
La supresión de la actividad de la IMPDH por inhibidores selectivos previene la
activación de Linfocitos T y demuestra que la respuesta de los linfocitos T requiere
de una elevada actividad de esta enzima.
En linfocitos de sangre periférica, los transcriptos mRNA de IMPDH Tipo II aumentan por estímulo mitogénico, inhibición de la IMPDH o decremento en Nucléotidos de Guanina.
Es interesante mencionar que los pacientes con Retinitis Pigmentosa exhiben
una mutación en la región codificante de IMPDH Tipo I.
Es muy probable que la IMPDH funcione como un verdadero sensor de energía
celular. También por esto constituye una enzima de importancia vital.
Los inhibidores de IMPDH inducen la formación de macragregados de
esta enzima y dicho fenómeno es revertido por adición de Guanosin Tri Fosfato
(GTP) y en menor medida, por Adenosin Tri Fosfato (ATP). Es probable
entonces que los niveles de GTP regulen la interacción de esta enzima con
inhibidores de pequeño peso molecular.
La estimulación de células T CD28+ con inomicina o agentes similares, aumenta
15 veces la actividad de IMPDH; 10 veces la concentración de mRNA tipo
II de IMPDH a las 48 horas y de mRNA tipo I a las 24 horas.
Las células T en reposo tienen bajos niveles de mRNA tipo I. En definitiva,
se sabe desde hace al menos 15 años que ambos tipos de IMPDH contribuyen
significativamente a la respuesta proliferativa de células T (42).
La expansión clonal de Linfocitos depende especialmente de la síntesis de
novo de GTP. La depleción de GTP por MPA inhibe la generación de Ciclina D3,
un componente central de la Kinasa Dependiente de Ciclinas y a la vez degrada
a la p27 que es un inhibidor de la kinasa ciclina dependiente. De esta manera es
detenido el ciclo celular en el medio de la fase G1 (26).
Los linfocitos en reposo contienen principalmente IMPDH-I, mientras que
los linfocitos activados contienen principalmente IMPDH-II (42,43).
Y la IMPDH-II es al menos cuatro veces más sensible al MPA que la
IMPDH-I (44).
Esto explica porqué el MPA produce una inhibición tan selectiva en el sistema
inmune sin ocasionar demasiados efectos no deseados.
La actividad antiproliferativa del MPA afecta principalmente a los linfocitos B y T
activados, porque la proliferación de estas células es críticamente dependiente de la
síntesis de novo de nucleótidos de guanina, comparado con otras células eucariotas.
El MPA es un inhibidor cinco veces más potente sobre la IMPDH-II que
sobre la IMPDH-I. La IMPDH-II se expresa en linfocitos activados, mientras
que IMPDH-I se expresa en la mayoría de las otras células.
El MPA induce apoptosis de linfocitos T activados, depleciona nucleótidos
de guanina, suprime la glucosilación y la expresión de algunas moléculas
de adhesión, decrementando el reclutamiento de linfocitos y monocitos a los
sitios de inflamación.
MPA depleciona también a la tetrahidrobipterina, un co-factor necesario para
la forma inducible de Sintetasa de Oxido Nítrico (iNOS). Por este mecanismo
MPA suprime la producción de Oxido Nítrico y previene el daño tisular asociado
al peroxidonitrito (45).
MPA y Control de Enfermedades Autoinmunes
La Ciclofosfamida y los Glucocorticoides son drogas clásicas en el manejo de pacientes
con Nefritis Lúpica, pero ambas adolecen de fuertes efectos indeseables y
pobre eficacia. Por eso es que se ha invertido mucho esfuerzo en la búsqueda de
alternativas farmacológicas.
En varios estudios clínicos resultó evidente que, en nefritis lúpica, el Micofenolato
es igual o más eficaz y significativamente menos tóxico que la Ciclofosfamida
de administración endovenosa. Si bien la incidencia de infecciones fue similar entre
ambos ramas de estudio, los que recibieron ciclofosfamida tuvieron más amenorrea,
alopecia, leucopenia e incluso muerte vinculable a la terapéutica.
En un seguimiento de 46 pacientes con nefritis lúpica, Hu et al comunicaron
que el Micofenolato fue más eficaz para reducir la frecuencia de proteinuria, hematuria
y producción de anticuerpos.
En un estudio publicado en NEJM Volume 353:2219-2228, año 2005, se
demostró que los perfiles de toxicidad y tolerabilidad favorecieron ampliamente al
Micofenolato (46).
La tolerancia digestiva mejoró mucho con la nueva versión farmacéutica
Myfortic, que es el Micofenolato Sódico (MS). En todos los estudios realizados
se observó que las infecciones serias fueron mucho menos frecuentes entre los
enfermos que recibieron MS. Un dato muy importante fue el mayor porcentaje
de recaídas (45%) entre los paciente sometidos a Ciclofosfamida para tratamiento
de Nefritis Lúpica.
Acorde con numerosas comunicaciones, el Micofenolato ha sido utilizado con
éxito terapéutico y baja toxicidad, para el tratamiento de una extensa variedad de condiciones autoinmunes. Ha resultado particularmente exitoso en Lupus Cutáneo,
Psoriasis, Dermatitis Atópica, Pioderma Gangrenoso, Sarcoidosis, Vasculitis,
Hidradenitis Supurada, Artritis Reumatoidea, Enfermedades Ampollosas como
Penfigo, Stevens Jonson y otras. No hay evidencias basadas en estudios clínicos e
indudablemente deberán hacerse.
Sin embargo Micofenolato representa una alternativa racional frente a cualquier
evento autoinmune, considerando la extensa lista de efectos indeseables
asociados a la administración crónica de corticoides y agentes genotóxicos como
Ciclofosfamida, Azatioprina o Metorexato (47).
Sobre Lupus Eritematoso Sistémico (SLE) no hubieron datos hasta el año
1998 debido a la desconfianza que tenía Roche sobre el producto. Por esa razón
esta empresa no quiso apoyar estudios clínicos propuestos por NIH y FDA en SLE
y el primer trial clínico sobre SLE fue publicado recién en el año 2000.
Desde entonces se sabe que esta droga es eficaz en lúpus nefritis, no obstante
son muchos los temas clínicos que deberán discutirse respecto de MM o MS en
SLE. La correcta combinación y dosis de MM y las terapias concomitantes todavía
esperan ser determinadas.
Síndrome de Sjogren Primario (pSS) es un desorden autoinmune caracterizado
por Queratoconjuntivitis Sicca y Xerostomía. Además pueden desarrollarse
varias manifestaciones extraglandulares. Hasta ahora no hubo éxito con ninguno
de los intentos terapéuticos ensayados hasta ahora y por eso no hay tratamiento
sistémico aprobado para esta indicación.
Ante semejante orfandad terapéutica se decidió iniciar un estudio piloto sobre
el uso de Acido Micofenólico en Sjogren. Sobre 11 pacientes incluidos en el estudio
solo 8 completaron las 24 semanas de observación. En dicho grupo se observó que
el MS mejoró las manifestaciones glandulares y extraglandulares y también algunos
parámetros de laboratorio. Mycophenolate sodium treatment in patients with
primary Sjögren syndrome: a pilot trial (48).
Ya en estudios pilotos sobre SLE fue utilizado con éxito el MM.
Sobre diez pacientes tratados con dosis diarias entre 1500 y 2000 mg de MM durante
una media de observación de 11.2 meses, todos los pacientes mejoraron. Además,
en este estudio abierto No se registraron efectos indeseables significativos (49).
También fue probado MS en enfermedades neuroinmunológicas. En Miastenia
Gravis fue demostrada seguridad y eficacia en un pequeño estudio clínico
abierto, en un estudio doble ciego, placebo vs control y en algunos estudios retrospectivos.
Los datos disponibles al momento actual, sugieren de MM y Tacrolimus
son drogas aptas para largo tiempo de inmunosupresión en pacientes con miastenia
gravis. Todavía no se ha establecido el espectro de enfermedades neuroinmunológicas
en las cuales pueden utilizarse estas drogas. Obviamente serán necesarios
ulteriores estudios clínicos controlados (50).
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*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5
