cap. 13. Granulocitos y Macrófagos
Autor:
Dr. Ricardo Antonio Giuliani
Dentro de la categoría Granulocitos se agrupan Neutrófilos, Eosinófilos y Basófilos. Sus nombres resultan del color que adquieren sus gránulos con May Grunwald y Giemsa.
Neutrófilos
Los Neutrófilos tienen aproximadamente 10u de diámetro, representan entre 50 y 60% del total de los Leucocitos de la sangre y tienen una vida media de seis días.
Son Fagocitos Profesionales, capacitados para deglutir patógenos cubiertos por anticuerpos o complemento y también células dañadas o fragmentos de ellas.
Los neutrófilos maduros tienen un núcleo segmentado en tres o más lóbulos conectados entre sí por filamentos de cromatina. Sus precursores, promielocitos y mielocitos, permanecen en Médula Osea a menos que reciban fuertes estímulos inflamatorios (1).
En estas células se reconocen dos tipos de gránulos primarios: azurofílicos (jóvenes) y específicos (maduros).
En dichos gránulos almacenan una proteína ligante de heparina (HBP) y al menos tres Defensinas (HNP1-3) de alto poder bactericida.
Además alojan enzimas proteolíticas y catepsina G aptas para degradación de proteínas bacterianas, lisozima para destruir paredes bacterianas y mieloperoxidasa para generar compuestos reactivos de oxígeno, también bactericidas (2).
Las alfa defensinas HNP1-3 inducen en el macrófago liberación de TNFα e IFNγ y estas citokinas a su vez provocan sobre-expresión de receptores Fc gamma (CD32 y CD64) (3,2).
Por consiguiente, los Neutrófilos no solo estimulan macrófagos sino que también activan la transformación de monocito a macrófago.
Neutrófilos y Macrófagos permanecen estrechamente relacionados durante todo el proceso inflamatorio. Dicho proceso se inicia con una primer ola de neutrofilia y continúa con una segunda ola de monocitosis con diferenciación a macrófagos (4).
Además de su poder bactericida las Defensinas son agentes quimiotacticos y atraen células CD45RA+ y CD8+. Por otra parte tanto alfa como beta Defensinas atraen Células Dendríticas Inmaduras al sitio inflamatorio.
Por eso los Neutrófilos constituyen tanto agentes de inmunidad innata como inductores de inmunidad adaptativa (5).
Eosinófilos
Los Eosinófilos también tienen núcleo segmentado y citoplasma cargado de gránulos, pero estos son eosinofílicos y adquieren color naranja con la coloración de May Grunwald/Giemsa.
Dichos gránulos contienen cuatro poblaciones diferentes de organelas secretoras: gránulos cristaloides, gránulos primarios, gránulos pequeños y vesículas secretoras.
Los más grandes son los cristaloides, que albergan la mayor parte de las proteínas de los gránulos. Al microscopio electrónico dichos gránulos exhiben un centro cristalino muy denso rodeado por una matriz más clara. Aquí se concentran cuatro tipos de proteínas básicas.
La proteína básica de mayor tamaño (MBP) se concentra en el centro del gránulo y la Peroxidasa Eosinofílica, Proteína Catiónica Eosinofílica y Neurotoxina Derivada de Eosinófilos se ubican en la matriz (6-8).
La biologia de las MBP (catiónicas mayores) en Eosinófilos fue motivo de extensas revisiones en los últimos años. Estas ejercen fuerte toxicidad hacia Helmintos como Esquistosoma Mansoni, son tóxicas sobre el Epitelio Bronquial, activan el Complemento vía alternativa, tienen fuerte actividad bactericida, incrementan la permeabilidad vascular, estimulan la liberación de mediadores en células cebadas, neutrófilos y basófilos e inducen daño oxidativo y mutagénesis del DNA y RNA (9,10).
Los Eosinófilos tienen receptores ligantes de IgE que habilitan su interacción con parásitos o bacterias recubiertas por dicho anticuerpo, contribuyendo a su función parasiticida (11).
Estas células también pueden participar de manera limitada en fagocitosis y funcionar como presentadores antigénicos (12).
Los Basófilos inducen crecimiento y diferenciación de Eosinófilos mediante liberación de IL-5 y así contribuyen al diálogo fluído que mantienen entre sí todas estas células.
Además de su efecto parasiticida los Eosinófilos intervienen en injuria tisular, infecciones virales, alloinjertos, alergenos y tumores.
Además de segregar proteínas catiónicas pueden liberar una variedad de citokinas, quimiokinas, mediadores lipídicos y neuromoduladores.
También se comunican de manera directa y bidireccional con Células Cebadas y funcionan como presentadores antigénicos y activadores de Células T (13).
Basófilos
Los Basófilos son células efectoras del sistema inmune innato que intervienen en fenómenos alérgicos e infecciones por helmintos. En condiciones normales alcanzan una vida media de 60 horas. Su estudio fue siempre dificultoso porque constituyen solo 1% de las células blancas circulantes.
Los basófilos activados provocan eosinofilia, intervienen en diferenciación de macrófagos en diversos órganos y contribuyen a la destrucción de parásitos (helmintos) (14).
También tienen núcleo lobulado, pero por lo general solo dos lóbulos conectados por filamentos casi invisibles. Como indica su nombre, sus gránulos son fuertemente basófilos y cubren prácticamente todo el citoplasma.
Los gránulos contienen Histamina, Heparina, Condroitin Sulfato, Peroxidasa, Factor Activador de Plaquetas (PAF) y otras substancias. El predominio de carga electronegativa en estas moléculas explica la basofilia de sus gránulos.
Además poseen receptores específicos para IgE, IgG, Complemento e Histamina.
Estas células son atraídas al sitio de infección y allí liberan histamina, substancia que provoca vasodilatación e incremento en la permeabilidad capilar. Los Basófilos liberan prostaglandinas y otros eicosanoides que contribuyen al incremento en el flujo sanguíneo al sitio infectado. Esto facilita el acceso de fagocitos y la destrucción de microorganismos involucrados en la agresión tisular (15).
Macrófagos
Los macrófagos son fagocitos de gran tamaño, que desempeñan tareas tanto en inmunidad innata como adquirida y tienen la misión de capturar y digerir patógenos o desechos de células apoptoicas.
Cuando detectan Patrones Moleculares Asociados a Patógenos (PAMPs), activan rápidamente mecanismos de presentación antigénica y habilitan respuestas de inmunidad adquirida (adaptativa). Para detección de PAMPs utilizan receptores específicos llamados Toll Like Receptors (TLR).
Una serie de marcadores contribuyen a su identificación: proteínas CD14, CD11b, EMR1, Lisozima M, MAC1/3 y CD68. Estas células pueden desplazarse mediante movimientos ameboides.
Los macrófagos constituyen una de las etapas terminales de Diferenciación Monocitaria y para su transformación deben migrar por extravasación de la sangre a los tejidos.
Los monocitos son atraídos a sitios dañados mediante quimiokinas y transformados allí por efecto de citokinas liberadas por macrófagos u otras células circundantes.
A diferencia de los Neutrófilos que tienen corta vida, los Macrófagos pueden vivir varios meses.
Una de las tareas de los Macrófagos es la remoción de material necrótico o apoptoico
y entre las células que frecuentemente se encuentran en dicha situación se cuentan los Neutrófilos.
Los Macrófagos controlan permanentemente la viabilidad de los Neutrófilos para decidir si deben ser o no retirados de la circulación.
Una proteína que desempeña tareas críticas en este proceso es PECAM-1 o CD31, llamada así por mediar Adhesión Celular entre Plaquetas y Endotelio.
Cuando los Neutrófilos comienzan a envejecer modifican el perfil fosfolipídico de su membrana y exhiben Fosfatidil Serina en su cara plasmática.
Normalmente las moléculas CD31 de Neutrófilos y Macrófagos tienden a atraerse, pero los Neutrófilos vitales pueden neutralizar dicha atracción (16,17).
Una de las tareas más importantes de los Macrófagos consiste en prevenir el derrame al plasma del contenido enzimático de los Neutrófilos. Dicho material puede ocasionar grave daño a células normales circundantes, por eso el envejecimiento o pérdida de vitalidad de los Neutrófilos se encuentra bajo permanente supervisión de los Macrófagos.
Los Neutrófilos se reciclan cada seis días y dicho proceso se activa aún más durante en procesos inflamatorios.
Durante la fagocitosis de material necrótico los Macrófagos continúan produciendo citokinas, pero cuando se trata de fagocitosis de Neutrófilos detienen la emisión de citokinas en general y aumentan la liberación de TGFβ. Esto tendría la intención biológica de estimular la reparación tisular y decrementar la actividad de las citokinas inflamatorias.
El CD31 se encuentra normalmente en células endoteliales, plaquetas, macrófagos, células NKT, linfocitos, mecacariocitos, osteoclastos y neutrófilos (18,19).
En general la remoción de material necrótico por macrófagos es crítica en procesos inflamatorios crónicos y particularmente lo es durante las primeras etapas de inflamación, dominadas básicamente por neutrófilos.
La remoción de material necrótico está a cargo de macrófagos fijos estacionados a nivel de pulmón, hígado, sistema nervioso, hueso, bazo y tejido conectivo.
Durante la ingestión de patógenos los macrófagos ensamblan estructuras llamadas fagosomas, que se fusionan con lisosomas y dan lugar a fagolisosomas.
En dichos fagosomas los patógenos son digeridos por enzimas y peróxidos tóxicos.
Durante su curso vital un Macrófago puede ingerir grandes cantidades de bacterias.
Pero algunos microorganismos no solo resisten la fagocitosis sino que utilizan Macrófagos para invadir al individuo: un ejemplo en este sentido es el Micobacterium Tuberculosis.
Tanto Monocitos como Macrófagos liberan gran cantidad de enzimas, proteínas del complemento, Interleukina 1, Factor de Necrosis Tumoral (TNF), Transforming Gowth Factor (TGFβ) y otras citokinas.
La fagocitosis de patógenos por macrófagos, constituye un gesto típico de inmunidad innata que pone en marcha recursos de inmunidad adaptativa.
Para discriminar entre patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) y estructuras propias, los macrófagos cuentan con receptores de manosas y otras moléculas PAMPs (PAMP-R).
La macro-fagocitosis de patógenos también es activada por opsonización de partículas con complemento o anticuerpos y respectiva detección por receptores de complemento o Fc.
Dichos receptores promueven los re-arreglos del citoesqueleto que conducen a la internalización de patógenos.
En cada tipo de receptor se perciben diferencias en los procesos de captura e ingestión de partículas, maduración de vacuolas y modo de respuesta inflamatoria.
En Mycobacterium Tuberculosis, Legionella y Salmonella adaptan su modo de acceso al macrófago y el ritmo de maduración vacuolar para mejorar su sobrevida.
Por otra parte los macrófagos desempeñan tareas críticas en el reconocimiento y procesamiento de células apoptoicas, sin activar respuestas de tipo inflamatorio.
Neutrófilos y Macrófagos
La importancia de la integridad de los gránulos en PMN se pone en evidencia en el síndrome de deficiencia en granulaciones de neutrófilos. En esta condición clínica se registran infecciones bacterianas recurrentes, particularmente en los primeros años de la infancia.
Los pacientes que padecen SGD exhiben neutrófilos con núcleos bilobulados atípicos y falta de expresión de lactoferrina, transcobalaina, gelatinasa B y colagenasa entre otras moléculas importantes. También despliegan defectos en quimiotaxis, desagregación y actividad bactericida. Estos defectos se extienden también a los gránulos de los eosinófilos con decremento o ausencia en el contenido de proteína catiónica de eosinófilos, neurotoxia derivada de eosinófilos y MBP. Por todos
estos motivos, estos enfermos padecen severo inmunocompromiso y desarrollan frecuentes infecciones bacterianas.
La causa de este síndrome está en una mutación que afecta la expresión del factor de transcripción CCAAT/enhancer binding proetin-e (C/EBPe). Esta proteína se expresa durante la etapa de diferenciación granulocítica y su carencia provoca defectos en la diferenciación de neutrófilos (20,21).
Los macrófagos de ratones deficientes en C/EBPe exhiben trastornos en su diferenciación, actividad fagocítica y en la transcripción de genes específicos de macrófagos (22).
REFERENCIAS
1. Linderkamp O, Ruef P, Brenner B, Gulbins E, Lang F (December 1998). “Passive deformability of mature, immature, and active neutrophils in healthy and septicemic neonates”. Pediatr. Res. 44 (6): 946–50.
2. Soehnlein O, Kenne E, Rotzius P et al (2008). “Neutrophil secretion products regulate anti-bacterial activity in monocytes and macrophages”. Clin. Exp. Immunol. 151 (1): 139–145.
3. Soehnlein O, Kai-Larsen Y, Frithiof R et al (2008) Neutrophil primary granule proteins HBP and HNP1-3 boost bacterial phagocytosis by human and murine macrophages. J Clin Invest. 118(10):3491-3502
4. Witko-Sarsat V., Rieu P., Descamps-Latscha B et al (2000) Neutrophils: molecules, functions and pathophysiological aspects. Lab. Invest. . 80:617–653.
5. Chertov O, Yang D, Howard OM, Oppenheim JJ. (2000) Leukocyte granule proteins mobilize innate host defenses and adaptive immune responses. Immunol Rev. 2000 Oct;177:68-78.
6. Gleich G.J., Loegering D.A., & Maldonado J.E. (1973) Identification of a major basic protein in guinea pig eosinophil granules. J Exp Med 137:1459–71.
7. Gleich G.J., Loegering D.A., Bell M.P. et al (1986) Biochemical and functional similarities between human eosinophilderived neurotoxin and eosinophil cationic protein: homology with ribonuclease. Proc Natl Acad Sci USA 83:3146–50.
8. Egesten A., Alumets J., von Mecklenburg C. Et al (1986) Localization of eosinophil cationic protein, major basic protein, and eosinophil peroxidase in human eosinophils by immunoelectron microscopic technique. J Histochem Cytochem 34:1399–403.
9. Walsh G.M. (2001) Eosinophil granule proteins and their role in disease. Curr Opin Hematol 8:28–33.
10. Kariyawasam HH, Robinson DS (2006) The eosinophil: the cell and its weapons, the cytokines, its locations. Semin Respir Crit Care Med. 27(2):117-27
11. Gleich, GJ; Adolphson CR (1986). “The eosinophilic leukocyte: structure and function”. Advances in immunology.(39): 177-253.
12. Akuthota, P; Wang HB, Spencer LA, Weller PF (2008). Immunoregulatory roles of eosinophils: a new look at a familiar cell.”. Clinical and experimental alergy: journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology 38 (8): 1254-63.
13. Hogan SP, Rosenberg HF, Moqbel R et al (2008) Eosinophils: Biological Properties and Role in Health and Disease Clinical and Experimental Allergy 38, 709–750
14. Ohnmacht C, Voehringer D (2009) Basophil effector function and homeostasis during helminth infection. Blood 113 (12) 2816-2825.
15. Schleimer RP, Mac Glashan DW, Schulman ES et al (1983) Human Mast Cell and Basophils-Structure, Function, Pharmacology and Biochemistry. Clin Rev Allergy 1: 327-341
16. Albelda SM, Muller WA, Buck CA, Newman PJ (1991). “Molecular and cellular properties of PECAM-1 (endoCAM/CD31): a novel vascular cell-cell adhesion molecule”. J. Cell Biol. 114 (5): 1059–1068.
17. Stockinger H, Gadd SJ, Eher R, et al. (1991). “Molecular characterization and functional analysis of the leukocyte surface protein CD31”. J. Immunol. 145 (11): 3889–3897.
18. Newman PJ, Newman DK (2004). “Signal transduction pathways mediated by PECAM-1: new roles for an old molecule in platelet and vascular cell biology”. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 23 (6): 953–964.
19. Wong MX, Jackson DE (2004). “Regulation of B cell activation by PECAM-1: implications for the development of autoimmune disorders.”. Curr. Pharm. Des. 10 (2): 155–161.
20. Yamanaka R, Barlow C, Lekstrom-Himes J, et al. (1997) Impaired granulopoiesis, myelodysplasia, and early lethality in CCAAT/enhancer binding protein epsilon-deficient mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 94:13187-13192.
21. Gombart AF, ShioharaM, Kwok SH et al (2001) Neutrophil-specific granule deficiency: homozygous recessive inheritance of a frameshift mutation in the gene encoding transcription factor CCAAT/enhancer binding protein–e. Blood. 97:2561-2567.
22. Tavor S, Vuong PT, Park DJ, et al. (2002). “Macrophage functional maturation and cytokine production are impaired in C/EBP epsilon-deficient mice”. Blood 99 (5): 1794–801.
*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5
Dr. Ricardo Antonio Giuliani
Dentro de la categoría Granulocitos se agrupan Neutrófilos, Eosinófilos y Basófilos. Sus nombres resultan del color que adquieren sus gránulos con May Grunwald y Giemsa.
Neutrófilos
Los Neutrófilos tienen aproximadamente 10u de diámetro, representan entre 50 y 60% del total de los Leucocitos de la sangre y tienen una vida media de seis días.
Son Fagocitos Profesionales, capacitados para deglutir patógenos cubiertos por anticuerpos o complemento y también células dañadas o fragmentos de ellas.
Los neutrófilos maduros tienen un núcleo segmentado en tres o más lóbulos conectados entre sí por filamentos de cromatina. Sus precursores, promielocitos y mielocitos, permanecen en Médula Osea a menos que reciban fuertes estímulos inflamatorios (1).
En estas células se reconocen dos tipos de gránulos primarios: azurofílicos (jóvenes) y específicos (maduros).
En dichos gránulos almacenan una proteína ligante de heparina (HBP) y al menos tres Defensinas (HNP1-3) de alto poder bactericida.
Además alojan enzimas proteolíticas y catepsina G aptas para degradación de proteínas bacterianas, lisozima para destruir paredes bacterianas y mieloperoxidasa para generar compuestos reactivos de oxígeno, también bactericidas (2).
Las alfa defensinas HNP1-3 inducen en el macrófago liberación de TNFα e IFNγ y estas citokinas a su vez provocan sobre-expresión de receptores Fc gamma (CD32 y CD64) (3,2).
Por consiguiente, los Neutrófilos no solo estimulan macrófagos sino que también activan la transformación de monocito a macrófago.
Neutrófilos y Macrófagos permanecen estrechamente relacionados durante todo el proceso inflamatorio. Dicho proceso se inicia con una primer ola de neutrofilia y continúa con una segunda ola de monocitosis con diferenciación a macrófagos (4).
Además de su poder bactericida las Defensinas son agentes quimiotacticos y atraen células CD45RA+ y CD8+. Por otra parte tanto alfa como beta Defensinas atraen Células Dendríticas Inmaduras al sitio inflamatorio.
Por eso los Neutrófilos constituyen tanto agentes de inmunidad innata como inductores de inmunidad adaptativa (5).
Eosinófilos
Los Eosinófilos también tienen núcleo segmentado y citoplasma cargado de gránulos, pero estos son eosinofílicos y adquieren color naranja con la coloración de May Grunwald/Giemsa.
Dichos gránulos contienen cuatro poblaciones diferentes de organelas secretoras: gránulos cristaloides, gránulos primarios, gránulos pequeños y vesículas secretoras.
Los más grandes son los cristaloides, que albergan la mayor parte de las proteínas de los gránulos. Al microscopio electrónico dichos gránulos exhiben un centro cristalino muy denso rodeado por una matriz más clara. Aquí se concentran cuatro tipos de proteínas básicas.
La proteína básica de mayor tamaño (MBP) se concentra en el centro del gránulo y la Peroxidasa Eosinofílica, Proteína Catiónica Eosinofílica y Neurotoxina Derivada de Eosinófilos se ubican en la matriz (6-8).
La biologia de las MBP (catiónicas mayores) en Eosinófilos fue motivo de extensas revisiones en los últimos años. Estas ejercen fuerte toxicidad hacia Helmintos como Esquistosoma Mansoni, son tóxicas sobre el Epitelio Bronquial, activan el Complemento vía alternativa, tienen fuerte actividad bactericida, incrementan la permeabilidad vascular, estimulan la liberación de mediadores en células cebadas, neutrófilos y basófilos e inducen daño oxidativo y mutagénesis del DNA y RNA (9,10).
Los Eosinófilos tienen receptores ligantes de IgE que habilitan su interacción con parásitos o bacterias recubiertas por dicho anticuerpo, contribuyendo a su función parasiticida (11).
Estas células también pueden participar de manera limitada en fagocitosis y funcionar como presentadores antigénicos (12).
Los Basófilos inducen crecimiento y diferenciación de Eosinófilos mediante liberación de IL-5 y así contribuyen al diálogo fluído que mantienen entre sí todas estas células.
Además de su efecto parasiticida los Eosinófilos intervienen en injuria tisular, infecciones virales, alloinjertos, alergenos y tumores.
Además de segregar proteínas catiónicas pueden liberar una variedad de citokinas, quimiokinas, mediadores lipídicos y neuromoduladores.
También se comunican de manera directa y bidireccional con Células Cebadas y funcionan como presentadores antigénicos y activadores de Células T (13).
Basófilos
Los Basófilos son células efectoras del sistema inmune innato que intervienen en fenómenos alérgicos e infecciones por helmintos. En condiciones normales alcanzan una vida media de 60 horas. Su estudio fue siempre dificultoso porque constituyen solo 1% de las células blancas circulantes.
Los basófilos activados provocan eosinofilia, intervienen en diferenciación de macrófagos en diversos órganos y contribuyen a la destrucción de parásitos (helmintos) (14).
También tienen núcleo lobulado, pero por lo general solo dos lóbulos conectados por filamentos casi invisibles. Como indica su nombre, sus gránulos son fuertemente basófilos y cubren prácticamente todo el citoplasma.
Los gránulos contienen Histamina, Heparina, Condroitin Sulfato, Peroxidasa, Factor Activador de Plaquetas (PAF) y otras substancias. El predominio de carga electronegativa en estas moléculas explica la basofilia de sus gránulos.
Además poseen receptores específicos para IgE, IgG, Complemento e Histamina.
Estas células son atraídas al sitio de infección y allí liberan histamina, substancia que provoca vasodilatación e incremento en la permeabilidad capilar. Los Basófilos liberan prostaglandinas y otros eicosanoides que contribuyen al incremento en el flujo sanguíneo al sitio infectado. Esto facilita el acceso de fagocitos y la destrucción de microorganismos involucrados en la agresión tisular (15).
Macrófagos
Los macrófagos son fagocitos de gran tamaño, que desempeñan tareas tanto en inmunidad innata como adquirida y tienen la misión de capturar y digerir patógenos o desechos de células apoptoicas.
Cuando detectan Patrones Moleculares Asociados a Patógenos (PAMPs), activan rápidamente mecanismos de presentación antigénica y habilitan respuestas de inmunidad adquirida (adaptativa). Para detección de PAMPs utilizan receptores específicos llamados Toll Like Receptors (TLR).
Una serie de marcadores contribuyen a su identificación: proteínas CD14, CD11b, EMR1, Lisozima M, MAC1/3 y CD68. Estas células pueden desplazarse mediante movimientos ameboides.
Los macrófagos constituyen una de las etapas terminales de Diferenciación Monocitaria y para su transformación deben migrar por extravasación de la sangre a los tejidos.
Los monocitos son atraídos a sitios dañados mediante quimiokinas y transformados allí por efecto de citokinas liberadas por macrófagos u otras células circundantes.
A diferencia de los Neutrófilos que tienen corta vida, los Macrófagos pueden vivir varios meses.
Una de las tareas de los Macrófagos es la remoción de material necrótico o apoptoico
y entre las células que frecuentemente se encuentran en dicha situación se cuentan los Neutrófilos.
Los Macrófagos controlan permanentemente la viabilidad de los Neutrófilos para decidir si deben ser o no retirados de la circulación.
Una proteína que desempeña tareas críticas en este proceso es PECAM-1 o CD31, llamada así por mediar Adhesión Celular entre Plaquetas y Endotelio.
Cuando los Neutrófilos comienzan a envejecer modifican el perfil fosfolipídico de su membrana y exhiben Fosfatidil Serina en su cara plasmática.
Normalmente las moléculas CD31 de Neutrófilos y Macrófagos tienden a atraerse, pero los Neutrófilos vitales pueden neutralizar dicha atracción (16,17).
Una de las tareas más importantes de los Macrófagos consiste en prevenir el derrame al plasma del contenido enzimático de los Neutrófilos. Dicho material puede ocasionar grave daño a células normales circundantes, por eso el envejecimiento o pérdida de vitalidad de los Neutrófilos se encuentra bajo permanente supervisión de los Macrófagos.
Los Neutrófilos se reciclan cada seis días y dicho proceso se activa aún más durante en procesos inflamatorios.
Durante la fagocitosis de material necrótico los Macrófagos continúan produciendo citokinas, pero cuando se trata de fagocitosis de Neutrófilos detienen la emisión de citokinas en general y aumentan la liberación de TGFβ. Esto tendría la intención biológica de estimular la reparación tisular y decrementar la actividad de las citokinas inflamatorias.
El CD31 se encuentra normalmente en células endoteliales, plaquetas, macrófagos, células NKT, linfocitos, mecacariocitos, osteoclastos y neutrófilos (18,19).
En general la remoción de material necrótico por macrófagos es crítica en procesos inflamatorios crónicos y particularmente lo es durante las primeras etapas de inflamación, dominadas básicamente por neutrófilos.
La remoción de material necrótico está a cargo de macrófagos fijos estacionados a nivel de pulmón, hígado, sistema nervioso, hueso, bazo y tejido conectivo.
Durante la ingestión de patógenos los macrófagos ensamblan estructuras llamadas fagosomas, que se fusionan con lisosomas y dan lugar a fagolisosomas.
En dichos fagosomas los patógenos son digeridos por enzimas y peróxidos tóxicos.
Durante su curso vital un Macrófago puede ingerir grandes cantidades de bacterias.
Pero algunos microorganismos no solo resisten la fagocitosis sino que utilizan Macrófagos para invadir al individuo: un ejemplo en este sentido es el Micobacterium Tuberculosis.
Tanto Monocitos como Macrófagos liberan gran cantidad de enzimas, proteínas del complemento, Interleukina 1, Factor de Necrosis Tumoral (TNF), Transforming Gowth Factor (TGFβ) y otras citokinas.
La fagocitosis de patógenos por macrófagos, constituye un gesto típico de inmunidad innata que pone en marcha recursos de inmunidad adaptativa.
Para discriminar entre patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) y estructuras propias, los macrófagos cuentan con receptores de manosas y otras moléculas PAMPs (PAMP-R).
La macro-fagocitosis de patógenos también es activada por opsonización de partículas con complemento o anticuerpos y respectiva detección por receptores de complemento o Fc.
Dichos receptores promueven los re-arreglos del citoesqueleto que conducen a la internalización de patógenos.
En cada tipo de receptor se perciben diferencias en los procesos de captura e ingestión de partículas, maduración de vacuolas y modo de respuesta inflamatoria.
En Mycobacterium Tuberculosis, Legionella y Salmonella adaptan su modo de acceso al macrófago y el ritmo de maduración vacuolar para mejorar su sobrevida.
Por otra parte los macrófagos desempeñan tareas críticas en el reconocimiento y procesamiento de células apoptoicas, sin activar respuestas de tipo inflamatorio.
Neutrófilos y Macrófagos
La importancia de la integridad de los gránulos en PMN se pone en evidencia en el síndrome de deficiencia en granulaciones de neutrófilos. En esta condición clínica se registran infecciones bacterianas recurrentes, particularmente en los primeros años de la infancia.
Los pacientes que padecen SGD exhiben neutrófilos con núcleos bilobulados atípicos y falta de expresión de lactoferrina, transcobalaina, gelatinasa B y colagenasa entre otras moléculas importantes. También despliegan defectos en quimiotaxis, desagregación y actividad bactericida. Estos defectos se extienden también a los gránulos de los eosinófilos con decremento o ausencia en el contenido de proteína catiónica de eosinófilos, neurotoxia derivada de eosinófilos y MBP. Por todos
estos motivos, estos enfermos padecen severo inmunocompromiso y desarrollan frecuentes infecciones bacterianas.
La causa de este síndrome está en una mutación que afecta la expresión del factor de transcripción CCAAT/enhancer binding proetin-e (C/EBPe). Esta proteína se expresa durante la etapa de diferenciación granulocítica y su carencia provoca defectos en la diferenciación de neutrófilos (20,21).
Los macrófagos de ratones deficientes en C/EBPe exhiben trastornos en su diferenciación, actividad fagocítica y en la transcripción de genes específicos de macrófagos (22).
REFERENCIAS
1. Linderkamp O, Ruef P, Brenner B, Gulbins E, Lang F (December 1998). “Passive deformability of mature, immature, and active neutrophils in healthy and septicemic neonates”. Pediatr. Res. 44 (6): 946–50.
2. Soehnlein O, Kenne E, Rotzius P et al (2008). “Neutrophil secretion products regulate anti-bacterial activity in monocytes and macrophages”. Clin. Exp. Immunol. 151 (1): 139–145.
3. Soehnlein O, Kai-Larsen Y, Frithiof R et al (2008) Neutrophil primary granule proteins HBP and HNP1-3 boost bacterial phagocytosis by human and murine macrophages. J Clin Invest. 118(10):3491-3502
4. Witko-Sarsat V., Rieu P., Descamps-Latscha B et al (2000) Neutrophils: molecules, functions and pathophysiological aspects. Lab. Invest. . 80:617–653.
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6. Gleich G.J., Loegering D.A., & Maldonado J.E. (1973) Identification of a major basic protein in guinea pig eosinophil granules. J Exp Med 137:1459–71.
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*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5
