cap. 17. Anticuerpos y Síndromes Reumáticos
Autores:
Dr. Ricardo Antonio Giuliani
Dr. Eleno Martínez Aquino
En 1948 se vio que el suero de pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico (LES) provocaba alteraciones en el núcleo de células normales y habilitaba su fagocitosis por leucocitos polimorfonucleares (1).
La incorporación de técnicas de ELISA e Inmunofluorescencia simplificó la detección
de anticuerpos antinúcleo (FAN) en grandes grupos de personas sanas y enfermas.
Se encontró FAN+ en Lupus Eritematoso Sistémico (93%), Sjogren (48%),
Artritis Reumatoide (41%), Esclerodermia (85%), Polimiositis y Dermatomiositis
(61%), Enfermedad de Addison, Púrpura Tromobocitopénica Autoinmune, Tiroiditis
de Hashimoto, Anemia Hemolítica Autoinmune, Diabetes tipo I y Enfermedad
Mixta del Tejido Conectivo. Pero FAN fue positivo 1/40 en 3% de la población normal
y 1/320 en casos excepcionales, sin evidencias de enfermedad en el seguimiento
a largo plazo. Dichos anticuerpos fueron detectados en núcleos de leucocitos y tejidos
provenientes de pacientes con LES. Esta información demostró que los anticuerpos
FAN, además de marcadores, son efectores de enfermedad autoinmune (2,3,4).
El Factor Antinúcleo (FAN) engloba anticuerpos que reaccionan contra la envoltura
nuclear y otros que reaccionan contra el DNA u otros antígenos del núcleo celular (5).
Los anticuerpos anti-DNA suelen estar involucrados en vasculitis, enfermedad renal
y brotes de reagudización del LES (6). En la actualidad se valoriza mucho el
patrón específico de reactividad antinúcleo para el diagnóstico de diferentes entidades
autoreactivas y LES en particular.
Un patrón FAN homogéneo sugiere anticuerpos anti-complejos histona-DNA y es común en LES (8).
Un anillo perinuclear indicaría que los antígenos involucrados se encuentran en la envoltura nuclear. Un FAN con este aspecto suele presentarse en LES y Hepatitis Autoinmune (8).
Un patrón moteado suele relacionarse con antígenos Smith, RNP, SSA, SSB, Scl-70, Centrómero, RNA Polimerasas II y III, LES, MCTD (enfermedad mixta TC), Sjogren y otras enfermedades (8).
De todas maneras la determinación del “patrón” FAN es bastante poco fiable, dado que se trata de un test fuertemente dependiente del operador.
El test de FAN por ELISA permite excluir el diagnóstico de LES o Esclerodermia cuando
es negativo, pero tiene bajo valor predictivo (11%) para confirmar dichas entidades.
Además debe señalarse que los anticuerpos antinúcleo pueden estar involucrados
en la patogénesis de ciertas enfermedades autoinmunes o ser inducidos por drogas
o virus (HVC) (9,10).
Otros tipos de anticuerpos antinúcleo
A diferencia del FAN el registro de anticuerpos contra antígenos singulares brinda
mayor especificidad pero menor sensibilidad.
FAN negativo excluye LES y Esclerodermia por su alta sensibilidad pero no brinda
certeza en caso de ser positivo.
Los antincuerpos anti-DNA, Ro, Sm y otros que describiremos a partir de ahora,
ayudan a confirmar diagnósticos pero no a excluirlos, porque tienen alta especificidad
pero baja sensibilidad.
La detección de anticuerpos anti-DNA de doble hebra tiene altísima sensibilidad
(97.4%) pero baja sensibilidad (57%), por consiguiente cuando el test es positivo
confirma LES pero cuando es negativo no lo excluye. Por lo general anti-DNA+
indica LES de mayor severidad con probable compromiso renal, pero también
puede detectarse en otros síndromes autoinmunes y ser inducido por drogas como
etanercept (anti-TNF), infliximab (anti-TNF) y penicilamina (11,12).
De hecho es frecuente la inducción de anti-DNA (50-78%) y FAN (100%) durante
el tratamiento con drogas anti-TNF como Etanercept e Infliximab (13).
Los anticuerpos anti-Smith (anti-Sm) se unen a una serie de proteínas No-histonas
complejadas a RNAs de bajo peso molecular conocidas como snRNPs. Dichas
proteínas están involucradas en la maquinaria de procesamiento (splicing)
del mRNA. Los anti-Sm son fuertemente específicos y cuando están presentes
certifican el diagnóstico de LES. Pero como ocurre con el resto de los anticuerpos
de alta especificidad, solo pueden detectarse en un 25 a 30% de los casos de LES.
Si son negativos no excluyen LES.
Los anticuerpos anti-U1-RNP es una variante de anti-snRNP o anti-Sm que suele
estar presente en pacientes con enfermedad mixta del tejido conectivo (CTMD),
donde se combinan elementos de LES, Esclerodermia y Polimiositis (8,14-16).
Los anticuerpos anti-histonas se encuentran en el 95% de LES inducido por drogas,
sin embargo la mayoría de los pacientes anti-histonas positivo no desarrollan LES.
Los anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB reconocen complejos proteicos complejados
a RNAs de pequeño peso molecular y suelen encontrarse positivos en
Sjogren, LES, Esclerodermia, Polimiositis, CTMD y Artritis Reumatoidea. El anti-Ro+ aparece en 50% de los casos de LES que cursan con fotosensibilidad, vasculitis cutánea y Enfermedad Pulmonar Intersticial. También se ve anti-Ro+ en 75% de los casos de Sjogren.
En 80% de las madres que tienen bebes con Lupus Cutáneo y/o Bloqueo Cardíaco Congénito se detectan anticuerpos anti-Ro o anti-LA, aún sin evidencia de Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo.
Todavía se desconoce el mecanismo íntimo que ocasiona la injuria en piel y miocardio, pero se presume que el Lupus Neonatal ocurre por pasaje transplacentario de los mencionados anticuerpos.
Sin embargo es probable que esté involucrado algún factor adicional, porque en
embarazos gemelares de madres anti-Ro/La positivas, solo uno de los bebes exhibe
el síndrome (17).
De todas maneras, las madres con presencia de anti-Ro/SS-A o anti-La/SS-B
menos del 1% tiene bebes con Lupus Neonatal o Bloqueo Cardíaco Congénito.
Es importante señalar que los anticuerpos anti-Ro/La pueden presentarse en casos
de LES con FAN negativo. Además, solo un pequeño porcentaje de individuos
normales pueden tener anti-Ro o La positivo (0.1/0.5%) (17,18).
Los anticuerpos anti-topoisomerasa I o anti Scl-70 se detectan con 100% de especificidad
en 20% de enfermos con Esclerodermia Sistémica Difusa. Pero, la sensibilidad
es muy baja, por consiguiente su ausencia no excluye el síndrome.
La positividad Anti-Scl-70 se encuentra asimismo en pacientes con evidencia radiológica
de fibrosis pulmonar y compromiso difuso de la piel.
En el Síndrome de Raynaud Primario, la especificidad anti-Scl-70 es de 98% pero
la sensibilidad de 28%. Por eso la presencia de Reynaud apoya el diagnóstico de
Esclerodermia aunque el anti-Scl-70 sea negativo.
Por otra parte los anticuerpos anti-centrómeros se asocian con esclerosis sistémica
cutánea limitada, con especificidad de 99.9% y negatividad de 65%.
Otro anticuerpo útil por su especificidad (96%) en Esclerodermia es el anti-U3-RNP
pero no sirve para excluir la enfermedad porque tiene solo 12% de sensibilidad.
El Factor Reumatoideo es un anticuerpo anti-fragmento Fc de IgG, pero en la
práctica clínica es medido como IgM. No está claro si tiene rol patogénico o no,
pero sin dudas es un marcador bastante eficaz en Artritis Reumatoidea. Suele estar
asociado a enfermedad severa con mayor compromiso extra-articular. Inicialmente
puede ser negativo pero se positiviza a medida que progresa la enfermedad. Tiene
80% de sensibilidad, pero el diagnóstico de AR requiere de elementos clínicos
adicionales. Además un 5% de los individuos normales tienen FR positivo y este
porcentaje crece con la edad. Puede también detectarse en Sjogren, Crioglobulinemia,
LES, Polimiositis e incluso en fenómenos inflamatorios no autoinmunes, infecciones y neoplasias. Un 15% de los pacientes con clínica de AR nunca se torna positivo el FR. Hace más de cincuenta años se comprobó que los pacientes con AR desarrollan anticuerpos contra proteínas citrulinadas (anti-CCP), pero no pudo desarrollarse una técnica simplificada para su detección (19).
El antígeno es un péptido cíclico que tiene incorporado un aminoácido citrulina.
Durante la inflamación la enzima peptidil-arginina-deaminasa incorpora citrulina
a las proteínas (20). Los anti-CCP reaccionan contra diversos antígenos citrulinados,
incluido Fibrinógeno,(Deiminated Epstein-Barr virus nuclear antigen 1)
EBNA1 deiminado y Vimentina (21-24).
Estos péptidos citrulinados se encuentran en el líquido sinovial y estarían estrechamente
relacionados con la patogénesis de la AR.
Recientemente fue desarrollado un test de ELISA con vimentina citrulinada que
simplificó sensiblemente la detección de estos anticuerpos (25).
Esta simplificación y standardización metodológica permitió realizar extensos estudios clínicos
sobre incidencia de anti-CCP en pacientes con AR y otros síndromes autoinmunes.
Actualmente los anti-CCP son considerados poderosos biomarcadores y herramienta
diagnóstica de primer orden, particularmente en etapas tempranas del desarrollo
de la AR (26).
No obstante, comparando seis diferentes Kits de ELISA para detección de anti-
CCP, se encontraron grandes diferencias en linealidad y reproducibilidad. La sensibilidad
osciló entre 69.6% y 77.5% y la especificidad entre 87.8% y 96,6%. Estos
resultados demuestran que tomará mucho trabajo adicional estandarizar estas técnicas,
pero indudablemente vale la pena el esfuerzo, porque los péptidos citrulinados
parecen desempeñar un rol crítico en la patogenia de la AR (27).
Los anticuerpos anti-neutrófilos (ANCA) reaccionan contra diversos componentes
citoplasmáticos de los neutrofilos. Suelen estar presentes en la Granulomatosis
de Wegener, Poliarteritis y Síndrome de Churg y Strauss.
Constituyen blancos preferenciales de estos anticuerpos la proteinasa 3 y la mieloperoxidasa,
que se encuentran localizadas en los gránulos azurofílicos de los neutrófilos y
en los lisosomas peroxidasa positiva de los monocitos (28). Los patrones básicos de tinción
son citoplasmático (c-ANCA) y perinuclear (p-ANCA). Pero actualmente estos
anticuerpos se miden con técnicas de ELISA o Inmunofluorescencia indirecta.
p-ANCA significa tinción perinuclear de anticuerpos anti-citoplasmáticos. El patrón
p-ANCA ocurre debido a que la mayor parte de los antígenos ANCA son
fuertemente catiónicos a pH 7.00. Durante la fijación con etanol los antígenos más
catiónicos migran a la periferia del núcleo, atraídos por su carga electronegativa
(DNA). Por eso la tinción con fluoresceína los marca con patrón perinuclear. El
blanco más frecuente de p-ANCAs es la mieloperoxidasa (MPO), que es una pro411
teína granular que interviene en la generación de radicales libres de oxígeno.
El patrón c-ANCA describe la distribución granular citoplasmática difusa de la
tinción, fenómeno que resulta de la unión de ANCAs a blancos antigénicos ubicados
en el citoplasma de los neutrófilos. El antígeno de mayor afinidad por c-
ANCAs es la Proteinasa 3, que constituye un blanco frecuente en pacientes con
Granulomatosis de Wegener. En estos cuadros el c-ANCA resulta positivo en el
90% de los pacientes con enfermedad activa, pero la sensibilidad del test es baja
(50%). Con ELISA para proteinasa 3 se logra mayor especificidad que con técnicas
clásicas para c-ANCAs (29).
El patrón p-ANCA que es menos sensible y específico suele encontrarse en poliarteritis
microscópica (70%), Glomerulonefritis sin enfermedad extrarenal (80%)
y también Wegener.
También en este caso la detección por ELISA de ANCAs anti mieloperoxidasa es
más específica para vasculitis.
Cualquiera de los dos patrones ANCA se ve con similar frecuencia asociado al
fenómeno Churg-Strauss, a la Enfermedad Inflamatoria Intestinal, AR, otras enfermedades
del tejido conectivo y enfermedad autoinmune inducida por drogas.
Los ANCAs podrían ser de utilidad para distinguir Poliarteritis Nodosa (siempre
ANCA negativa) de Poliarteritis Microscópica o Wegener (frecuentemente
ANCA positivos) (30,31).
Artritis Reumatoidea
La artritis reumatoidea (AR) se caracteriza por la inflamación persistente de la
membrana sinovial articular. Con el transcurso del tiempo, se manifiesta con erosión
ósea, destrucción del cartílago articular y la pérdida completa de la integridad
de la articulación con deformación. Pueden afectarse sistemas orgánicos múltiples
como pulmón. La AR es la artritis inflamatoria más común y que afecta al 1-2 % de
la población adulta mundial. El inicio de los síntomas suele ocurrir entre la tercera
y la quinta década. La AR es responsable de grandes gastos en salud con un gran
impacto socio-económico por los trastornos funcionales articulares y la limitación
secundaria. Es muy importante el diagnostico precoz y tratamiento pues dejado a su
evolución natural es discapacitante en el 20-30% a los 3 años en forma permanente.
Etiología y fisiopatología
La etiología de la AR no se conoce en forma completo. Hay evidencia de la interrelación
compleja entre factores ambientales y genéticos. En mellizos monozigotas tienen más del 30% de índice de concordancia para el desarrollo de AR. Cerca del 80% de las personas de raza blanca con AR expresan los subtipos HLA-DR1 o DR4. Ésta y otras regiones del Complejo Mayor de Histocompatibilidad pueden conferir susceptibilidad a enfermedades más graves a través de la presentación a las células T CD4+ de un péptido artrogénico específico. La lesión articular de la
artritis reumatoidea comienza con la proliferación de los macrófagos y fibroblastos
en la membrana sinovial, a partir del incidente que desencadena esa reacción. Los
linfocitos infiltran las regiones perivasculares y las células endoteliales proliferan.
Más tarde, se produce la neovascularización. Los vasos sanguíneos de la articulación
afectada comienzan a ocluirse con coágulos pequeños o células inflamatorias.
Con el tiempo, el tejido sinovial inflamado comienza a crecer en forma irregular,
formando un tejido invasivo que cubre la zona. Este pannus invade y destruye el
cartílago y el hueso. Se liberan múltiples citocinas, interleucinas, proteinasas y factores
de crecimiento, los que ocasionan una destrucción mayor de la articulación y
el desarrollo de complicaciones sistémicas (32-35).
Factores de riesgo de AR
Tener historia familiar positiva, sexo femenino, edad avanzada, exposición al silicato y el tabaquismo, se asocian con un mayor riesgo de desarrollar artritis reumatoidea. El consumo de más de tres tazas de café al día-sobre todo descafeinado puede contribuir a desarrollarla.
El alto consumo de vitamina D, el consumo de té y el uso de anticonceptivos
orales están asociados con un menor riesgo de AR. Tres de cada cuatro mujeres
con experiencia de artritis reumatoide mejora significativa en los síntomas durante
el embarazo, por lo general con recurrencia después del parto. Una revisión 24
estudios no apoyan una relación entre los implantes de mama y enfermedades del
tejido conectivo (32,36,37).
Presentación clínica
La artritis reumatoide es principalmente un diagnóstico clínico. Los pacientes suelen
presentarse con dolor y rigidez en múltiples articulaciones, aunque un tercio de
los pacientes inicialmente presentan síntomas en un solo lugar o lugares dispersos.
En la mayoría de los pacientes, los síntomas aparecen durante semanas o meses, en
una sola articulación y suele ir acompañada de síntomas prodrómicos de anorexia, astenia
o adinamia. En aproximadamente el 15% de los pacientes, el inicio ocurre más
rápidamente en días o semanas. En 8 a 15%, de los pacientes, los síntomas comien413
zan a los pocos días de un evento específico, como una enfermedad infecciosa (39).
Las articulaciones más comúnmente afectadas son las que tienen la proporción más
alta de membrana sinovial del cartílago articular. Las muñecas están casi siempre
involucradas, así como las articulaciones interfalángicas proximales y metacarpofalángicas.
Las articulaciones interfalángicas distales y las articulaciones sacroilíacas
no suelen afectarse. Los hallazgos predominantes incluyen dolor simétrico, sensibilidad
e hinchazón articular y embarmiento matinal, en las articulaciones periféricas
pequeñas, que puede asociarse a síntomas como cuadro subfebril, mayor calor y
sensibilidad al tacto, pero por lo general no son eritematosas. Algunos pacientes se
quejan de edemas en manos, secundario a aumento del flujo sanguíneo a las zonas
inflamadas. Se pueden observar prominentes ganglios linfáticos epitrocleares, axilar
y cervical. Los músculos alrededor de las articulaciones inflamadas con frecuencia
se atrofian. La debilidad es generalmente es desproporcionada con respecto al
dolor en el examen. Rigidez matutina de al menos 45 minutos después de iniciar
el movimiento es muy común. Los pacientes a menudo tienen articulaciones en
flexión para minimizar la distensión dolorosa de las cápsulas articulares (39,40).
Criterios de la Asociación Americana de Reumatismo para el diagnóstico de Artritis Reumatoidea (38)
1. Rigidez matinal: sensación percibida en las articulaciones afectadas y de una hora de duración aproximadamente hasta la mejoría adecuada.
2. Artritis de tres o más áreas afectadas.
3. Artritis de las articulaciones de la mano: por lo menos una región articular inflamada: muñeca, interfalángica proximal y/o metacarpofalángica.
4. Artritis simétrica: compromiso simultáneo de la articulación, aunque en el caso de las articulaciones IFP, MCF y metatarsofalángica, este criterio es aceptable aun cuando la simetría no sea absoluta.
5. Nódulos reumatoideos: nódulos subcutáneos sobre las prominencias óseas o en superficies de extensión o regiones yuxtaarticulares.
6. Factor reumatoide positivo en suero.
7. Alteraciones radiológicas características: cambios radiográficos en las Rx. de mano y muñeca en la toma postero-anterior, debiendo incluir erosiones o descalcificación ósea localizada.
8. A los fines de establecer el diagnóstico de artritis reumatoidea se deben cumplir 4 de los 7 criterios mencionados, y las posiciones 1 a 4 deben estar presentes durante por lo menos 6 semanas (41).
Criterios de clasificación de la EULAR / ACR de 2010 para AR
Los nuevos criterios que se han desarrollado fundamentalmente por la falta de sensibilidad
de los previos (ACR 1987). Fue creada para poder efectuar un diagnostico
precoz. Fueron estudiadas la contribución de distintas variables clínicas y de laboratorio
y el peso relativo de cada una, como predictores del inicio de tratamiento
con FME en pacientes con artritis. La decisión del médico de iniciar tratamiento con
FME se usó como indicador, que el paciente tenía riesgo de desarrollar artritis erosiva
y / o persistente. Los nuevos criterios clasifican una enfermedad como AR definida si
se presenta sinovitis en al menos una articulación en ausencia de un diagnóstico que
lo justifique y una puntuación de 6 (de un total de 10) en cuatro dominios:
- Número y lugar de afectación articular (0-5)
- Anormalidades serológicas (0-3)
- Elevación de reactantes de fase (0-1)
- Duración de la sintomatología (0-1)
Hay que tener en cuenta que: el punto de partida para la aplicación de estos criterios
es la presencia de sinovitis, no se deben aplicar en pacientes con artralgias
o normales. Sólo se deben aplicar a pacientes con sinovitis sin causa conocida y la
obligación de este diagnóstico diferencial es del médico que lleva al paciente.
La simetría no es necesaria. Son criterios dinámicos.
Un paciente que inicialmente no es clasificado como AR sí lo puede ser a lo largo del tiempo.
No son válidos para que el médico de cabecera decida remitir a un paciente al reumatólogo.
Son criterios basados en el conocimiento actual, por lo que deberán ser revisados si
aparecen nuevos biomarcadores genéticos, serológicos o de imagen.
El punto de corte probablemente pueda variarse para distintos usos de los criterios.
Son criterios de clasificación, no de diagnóstico.
El objetivo es poder discriminar de forma estandarizada en una población de pacientes
con sinovitis indiferenciada cuál es el subgrupo que con mayor probabilidad
puede desarrollar AR erosiva y persistente, para ser incluidos en ensayos clínicos u
otros estudios que necesiten criterios uniformes. Estos sujetos son los que se van a
beneficiar de un tratamiento con FAMEs (42).
Criterios pronósticos
Se ha establecido siete criterios pronósticos de AR precoz; la presencia de cuatro o más de ellos va a predecir o identificar a los pacientes que van a presentar daño radiológico más grave tres años más tarde, además de mayor progresión radiológica.
Son los siguientes (43):
- VHS alta
- Duración de la rigidez matinal
- Anticuerpos antipéptidos citrulinados cíclicos (CCP) positivo
- Presencia de erosiones (scores radiológicos)
- FR IgM e IgA positivos
- Niveles elevados de PCR
- Componente genético (genes asociados con AR HLA-DRB1 04); en la práctica no se utiliza.
Diagnostico de Artritis Reumatoidea Laboratorio e Imágenes
Laboratorio
Proteína C Reactiva Aumento > 0.7 picogramos
Útil para controlar Evolución
Eritrosedimentación Incremento de > 30 mm/hora
Puede controlar Evolución
Hematocrito/Hb Promedio 19 g Hb/dl
Anemia normocromica y/o Microcitica
Plaquetas Aumentadas en gral.
Leucocitos Hay leucocitosis
Hepatograma FA normal o elevada
Factor Reumatoideo 1º etapa positiva en 70%
Repetir a los 6-12 meses se positiva
en otras entidades.
Antipetidos Citrulinado Más especifico y mayor sensibilidad con FR
FAN No valido para AR
Complemento Normal o aumentado
Liquido articular Glucosa baja, Proteínas 2-5g
Blancos de 2000-50.000 PLN
Cultivo negativo
Radiología Normal o leve osteopenia inicial
Erosiones cerca de los espacios articulares
Manejo de la enfermedad
La destrucción de las articulaciones en pacientes con AR se inicia en forma temprano
en el curso de la enfermedad y el tratamiento adecuado, pueden retardar su
progresión. Los objetivos del tratamiento son controlar los síntomas; de dolor en
la rigidez en las articulaciones, mejorar su función y minimizar el riesgo de daño
estructural al reducir la inflamación y mejorar la calidad de vida. Un control parcial
de los síntomas en general se puede lograr con anti-inflamatorios no esteroides
(AINE) o dosis bajas de glucocorticoides. Sin embargo, fármacos modificadores
de la enfermedad reumática (FARME) son necesarios para la mayoría de pacientes
con el fin de alterar la progresión de la enfermedad. Convencionales FAME,
como el metotrexato (MTX), sigue siendo la base de la terapia, pero un cambio de
paradigma en el manejo de la enfermedad se ha producido durante las últimas dos
décadas. Tratamiento agresivo precoz es la piedra angular de este cambio, seguido
por la introducción de las terapias biológicas que han conducido a mejorar el control
de la enfermedad (44). Estos nuevos agentes van dirigidos al bloqueo selectivo
de ciertas citocinas o receptores, lo que resulta en una significativa reducción en la
inflamación, retardar la progresión de erosiones óseas.
Los fármacos biológicos actualmente disponibles incluyen el Inhibidor de TNF-α
(infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab y certolizumab), antagonista de
receptor de IL-1(anakinra), antígeno asociado a cuatro inmunoglobulina de linfocitos
T citotóxicos (abatacept), anticuerpos anti-CD20 (rituximab) y un inhibidor
de la IL-6 (tocilizumab). Hay variaciones en el uso de agentes biológicos entre los
diferentes países sobre la base de las directrices de concesión de licencias, locales y
políticas. Otros nuevos agentes están en diferentes etapas de desarrollo (44).
Tratamiento sintomático y de apoyo.
Mejorar la calidad de vida de los pacientes con AR, reduciendo el dolor y la rigidez
es, en parte, logra con analgésicos, la mayoría de los AINE. Estos agentes
han para ser utilizado con prudencia debido a los posibles efectos adversos tales
como daño renal y toxicidad gastrointestinal, y las controversias sobre los posibles
aumento de la morbilidad cardiovascular, más significativa con bloqueadores selectivos
de COX-2 .19 dosis bajas de glucocorticoides (5 a 10 mg de prednisona o su
equivalente) también se emplean en el tratamiento de la AR debido a su potente
efecto anti-inflamatorio y efecto inmunomodulador sigue generando polémica
sobre su utilidad a largo plazo, teniendo en cuenta sus efectos secundarios graves,
tales como manifestaciones cushingoide, cataratas, alteraciones de glucosa en sangre,
osteoporosis y aumento del riesgo para la enfermedad cardiovascular (34). Sin
417
embargo, hay evidencias de que dosis bajas de glucocorticoides pueden reducir
significativamente la tasa de erosión al inicio de AR, de modo que su adición a la
terapia estándar puede ser beneficiosa en el corto plazo. A largo plazo el uso continuo,
no está indicada porque hay pruebas sólidas carentes de beneficios a dosis
más altas, Los ejercicios regulares, terapia física y terapia ocupacional ayudan a la
mejoría sintomática y funcional. La cirugía reconstructiva se reserva para casos con
deterioro funcional significativo o nivel dolor inaceptable (45-47).
DMARD (disease modifying antirheumatic drugs) o Los FARME (Fármacos antireumaticos modificadores de enfermedad) tradicionales
En esencia, todos los pacientes con AR deben ser considerados para la terapia
DMARD en un esfuerzo para detener el daño articular y la progresión de la enfermedad,
la puesta en marcha de este tratamiento debe estar dentro de los 3 primeros
meses (o tan pronto como sea posible) para los pacientes con diagnóstico confirmado
y enfermedad activa (34). Los FARME(Fármacos antireumaticos modificadores
de enfermedad) incluyen metotrexato (MTX), sulfasalazina, hidroxicloroquina
y leflunomida. MTX ha sido bien estudiado en varios ensayos clínicos que muestran
importantes beneficios. Es comúnmente usado como el primer DMARD, en
eficacia, con un bajo costo y un perfil de toxicidad favorable (34). La mayoría de los
eventos adversos observados con las dosis habituales (10-25 mg /semanal) son leves,
pero puede dar lugar a la suspensión del fármaco, la aparición de toxicidad hepática,
gastrointestinal, pulmonar, renal y mielosupresión; esto puede ocurrir, pero
por lo general en dosis más altas. Durante el seguimiento, periódicamente valorar
la función hepática, renal y hemogramas se justifica efectuar con el uso de MTX
cada 4 a 8 semanas. Sulfasalazina e hidroxicloroquina también han demostrado
ser eficaz en el tratamiento de la AR y son a menudo también seleccionados para
la terapia inicial, por lo general para los pacientes con enfermedad con actividad
leve. Los eventos adversos son generalmente leves. La sulfasalazina puede producir
toxicidad gastrointestinal, dérmica y hematológica limitando su uso en algunos
casos. Con Hidroxicloroquina los eventos adversos son poco frecuentes y rara vez
es causa suspensión de la drogas. Incluyen miopatía, reacciones cutáneas, cefalea,
mareos u otras manifestaciones del sistema nervioso central y gastrointestinal. La
toxicidad ocular, incluyendo la retinopatía, es muy raro, pero puede conducir a la
ceguera, por lo tanto, la vigilancia de rutina con un completo examen oftalmológico
es recomendable (48-50).
La leflunomida, un inmunorregulador de proliferación de linfocitos T, ha demostrado una eficacia comparable al MTX, pero con mayores tasas de discontinuación, debida a eventos adversos, los más comunes incluyen: alopecia, elevación de transaminasas y síntomas gastrointestinales (51).
En general, no hay evidencia clara que apoye un DMARD como mejor que otros
cuando se utiliza como monoterapia, aunque la participación indirecta de hidroxicloroquina,
puede tener comparaciones en una reducción de la eficacia con respecto
a otros agentes. La terapia de combinada como un refuerzo o en un régimen
paralelo es más eficaz que la monoterapia para los que falla el tratamiento inicial,
pero no hay pruebas sólidas, que la combinación es mejor (52). Sin embargo, lo
que está claramente establecido es que la implementación temprana de la terapia
DMARD al inicio de la enfermedad conduce a una mejoría clínica y radiológica
en el seguimiento (53).
Otros medicamentos como azatioprina, ciclosporina y ciclofosfamida también son
eficaces para el tratamiento de la AR, pero sus importantes perfiles de toxicidad
grave limitan su uso a casos de AR refractarios y severa. El uso de oro por vía intramuscular,
aunque es beneficioso ha diminuido significativamente el uso desde
la introducción de otros agentes, principalmente debido a la posible toxicidad, que
requiere una estrecha vigilancia su utilización.
Tratamientos biológicos
Los DMARD tradicionales a menudo fallan o los pacientes son incapaces de tolerarlos.
Los agentes biológicos son las terapias utilizadas para diferentes enfermedades
y se han incorporado para el tratamiento de la AR en la última década,
ganando terreno rápidamente en todos los casos refractarios. Por otra parte, también
han demostrado ser eficaces en la AR temprana, pero su impacto económico
es sustancial y a largo plazo causa preocupaciones, con respecto a la seguridad y han
impedido su uso rutinario en el comienzo de la enfermedad, antes de la prescripción
de los DMARD tradicionales (54,55). El uso de productos biológicos es sobre
todo en combinación con MTX de AR resistentes y/o agresiva sin una respuesta
adecuada a la terapia tradicionales.
Elegir entre diferentes agentes biológicos se basa generalmente en su perfil de seguridad,
vías de administración, costos, cobertura de seguro y las preferencias del paciente.
Un antagonista del receptor IL-1 (anakinra) fue el primer agente biológico aprobados
para la AR, dado en inyecciones subcutáneas de 100 mg al día.
En comparación con los inhibidores de TNF-α, anakinra ha mostrado menos beneficio
en los resultados clínicos y frecuente reacciones en lugar de la inyección,
que rara vez se utilizan en la actualidad, debido a la disponibilidad de mejores
tratamientos (56). El Instituto Nacional de Salud y la Excelencia Clínica (NICE)
no recomienda su uso para el tratamiento de RA (57).
Los inhibidores de TNF- son los agentes biológicos más utilizados.
Hay cinco inhibidores en la actualidad. Cuatro son los anticuerpos solubles contra
la membrana de TNF-α infliximab, adalimumab, golimumab certolizumab. Infliximab
es un anticuerpo monoclonal quimérico (IgG) derivado de un ADN recombinante,
formado por genes de origen humano y murino. Se une y neutraliza al
factor de necrosis tumoral de tipo alfa (TNF-α), logrando interrumpir la cascada
secuencial de activación de las vías inflamatorias mediadas por esta citoquina. La
formación de los complejos inmunes infliximab-TNF-α, responsables de la reducción
de los niveles séricos de componentes proinflamatorios como IL-6 y la proteina
C reactiva (pCr). Etanercept es un agente recombinante humano que se une
específicamente al factor de necrosis tumoral (TNF-α) bloqueando su interacción
con los receptores al TNF de la superficie de la célula. Infliximab se administra
en infusiones intravenosas, mientras que el resto de los inhibidores de TNF-α se
administra por vía subcutánea con diferentes intervalos. Golimumab es la primer
agente con un pegilado humanizado anti-TNF-α se administra vía subcutánea en
froma mensual. Varios estudios han demostrado que los inhibidores de TNF-α son
muy eficaz para reducir el riesgo de daño en las articulaciones con un rápido inicio
de acción, especialmente cuando se combina con el MTX (57,58) en los pacientes
con AR que no han respondido bien a los FAME convencionales.
No hay ensayos controlados aleatorios (ECA) que comparen las diferentes inhibidores
de TNF-α, pero la comparación indirecta en las revisiones sistemáticas,
no muestran diferencias sustanciales en la eficacia entre ellos, aunque hay algunas
variaciones en su perfil de toxicidad. Un estudio de cohorte prospectivo se realizo
para evaluar la eficacia y seguridad de los inhibidores de TNF-ά favor de el uso de
etanercept más que de infliximab, sobre todo en términos de mantenimiento de
eficacia, de los eventos adversos más comunes son reacciones en el lugar de inyección,
(Etanercept y adalimumab), más reacciones de hipersensibilidad (infliximab)
e infecciones respiratorias leves. Las preocupaciones sobre la seguridad de los inhibidores
TNF-α se deben principalmente al aumento del riesgo de infecciones y
mayor incidencia de la tuberculosis (TBK) (59), con la evidencia de que el riesgo de
tuberculosis tienden a ser menor con etanercept, debido a su diferente estructura
y mecanismo de acción. Es importante la investigación rutinaria para diagnosticar
tuberculosis latente, se debe garantizar para todos los pacientes considerados para
terapia con inhibidor de TNF-α, la vigilancia continua de posible TBK activa a lo
largo del tratamiento. Además, existe un mayor riesgo de empeoramiento de insuficiencia
cardiaca congestiva. Hay alguna evidencia de mayor riesgo para cáncer de
piel y un posible aumento del riesgo de tumores linfoproliferativos que sigue siendo
objeto de debate. Otras reacciones adversas raras pero graves, se ha informado,
como enfermedad desmielinizante, la autoinmunidad y la hepatotoxicidad (59).
Los efectos reguladores de la interrupción de la interacción de CD28 con CD80/CD86 han sido utilizadas en moléculas recombinantes (CTLA-inmunoglobulina), que combinan en dominio extracelular de CTLA4 humano con la porción del dominio Fc de IgG1. El Abatacept, una proteína de fusión que combina la porción extracelular de CTLA4 humano y la porción Fc de IgG1, ha demostrado ser eficaz en el control de los signos y síntomas de la artritis reumatoide. Es el primer
modulador biológico con activación de células T. Se administra en infusiones
intravenosas y hay resultados terapéuticos alentadores con respecto a la eficacia
clínica, buena tolerancia y perfil de seguridad del abatacept y no es recomendado
por el NICE para el tratamiento de AR (57).
Rituximab, es un anticuerpo monoclonal quimérico humano/ratón diseñado genéticamente.
Tiene una región constante kappa IgG1 humana, con una región variable
aislada de un anticuerpo anti-CD20 murino. Rituximab actúa selectivamente
en células B que expresan CD20, sin afectar las células madres, pro-B y plasmáticas.
La reducción de células B periféricas se produce por tres mecanismos:
1. Unión de rituximab a C1q, iniciando la lisis de células B circulantes
2. Unión de rituximab a los receptores Fc de macrófagos y células naturales killer, induciendo citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
3. Rituximab induce apoptosis.
Durante mucho tiempo se utiliza para ciertas enfermedades linfoproliferativas, se
introdujo en los últimos años para el tratamiento de pacientes con AR después
de obtener una mejor comprensión del papel de las células B en la patogénesis
de RA (52). Es sobre todo reservado para pacientes que han fracasado terapia
con otros productos biológicos. ECA muestran una mejora significativa en estos
pacientes en comparación con MTX solo (60,61). Rituximab se administra por vía
intravenosa por sólo 2 dosis separadas por 2 semanas con la eventual necesidad de
repetir el tratamiento cada 6-12 meses. Las infusiones deben ser premeditados con
glucocorticoides por vía intravenosa se debe reducir la velocidad de infusión ante
reacciones como hipotensión. Basado en una experiencia prolongada de la hematología
y la práctica clínica de oncología, rituximab no parece aumentar el riesgo
de tuberculosis o enfermedades malignas. Sin embargo, la probable necesidad de
repetir el tratamiento, para los pacientes con AR ha expresado preocupación por la
hipogammaglobulinemia potencial que generan (61). El riesgo de leucoencefalopatía
multifocal progresiva debido a la Infección por el virus JC, ha sido reportado
principalmente en pacientes con inmunosupresión simultáneos, la obligatoriedad
de un amplio evaluación neurológica para cualquier manifestación neurológica
nueva en pacientes tratados con rituximab.
El último fármaco biológico aprobado por la FDA y en espera de evaluación del NICE es el tocilizumab que es un anticuerpo monoclonal anti receptor de IL6, que se une a los receptores de IL-6 tanto solubles como unidos a membranas (IL-6Rs e IL-Rm) e inhibe la señalización mediada por ambos. Los estudios han demostrado que la infusión mensual de tocilizumab es tan efectiva como otros agentes biológicos en pacientes con AR, con seguridad similar y un buena tolerancia (62).
Ninguna revisión ha demostrado una superioridad general en una terapia biológica
en comparación con los demás. El único ECA en evaluar una comparación entre
dos productos biológicos, entre abatacept e infliximab, mostró una leve mejor seguridad
y perfil de tolerancia con abatacept cuando se utiliza para los pacientes con
una respuesta inadecuada a MTX) (63).
REFERENCIAS
1. Hargraves M, Richmond H, Morton R. (1948) Presentation of two bone marrow components,
the tart cell and the LE cell. Mayo Clin Proc 27:25–28.
2. Klemperer P, Gueft B, Lee S et al (1950) Cytochemical changes of acute lupus erythematosus.
Arch Pathol49:503–516
3. Friou GJ, Finch SC, Detrie KD. (1958) Interaction of nuclei and globulin from lupus erythematosus
serum demonstrated with fluorescent antibody. J Immunol80:224–9.
4. Holborrow EJ, Weir DM, Johnson GD. (1957) A serum factor in lupus erythematosus with affinity
for tissue nuclei. Br Med J2:732–734.
5. Ceppellini R, Polli E, Celada F. (1957) A DNA reacting factor in serum of a patient with lupus
erythematosus diffusus. Proc Soc Exp Med Biol96:572–574.
6. Tan EM, Natali PG. (1970) Comparative study of antibodies to native and denatured DNA. J
Immunol104:902–906.
7. Koffler D, Schur PH, Kunkel HG. (1967) Immunological studies concerning the nephritis of
systemic lupus erythematosus. J Exp Med126:607–24
8. Colglazier CL, Sutej PG (2005) Laboratory Testing in the Rheumatic Diseases: A Practical Review
South Med J 98: 185-191
9. Tan EM, Feltkamp TE, Smolen JS, et al (1997) Range of antinuclear antibodies in “healthy”
individuals. Arthritis Rheum 40:1601–1611.
10. Solomon DH, Kavanaugh AJ, Schur PH, et al. (2002) Evidenced-based guidelines for the use of
immunologic tests: antinuclear antibody testing. Arthritis Rheum 47:434–444.
11. Schur PH, Sandson J. (1968) Immunologic factors and clinical activity in systemic lupus erythematosus.
N Engl J Med 278:533–538.
12. Ter Borg EJ, Horst G, Hummel EJ, et al. (1990) Measurement of increases in anti-double-stranded
DNA antibody levels as a predictor of disease exacerbation in systemic lupus erythematosus.
Arthritis Rheum 33: 364.
13. Fusconi M, Vannini A, Dall’Aglio A et al (2007) Etanercept and infliximab induce the same
serological autoimmune modifications in patients with rheumatoid artritis. Rheumatol Internat
28(1) 47-49.
14. Tan EM, Kunkel HG. (1966) Characteristics of a soluble nuclear antigen precipitating with sera of patients with systemic lupus erythematosus. J Immunol96:464–471.
15. Steinberg AD, Pincus T, Talal N. (1969) DNA-binding assay for detection of anti-DNA antibodies
in NZB-NZW F1 mice. J Immunol120:788–790.
16. Tan EM. Autoantibodies to nuclear antigens. Adv Immunol1982;33:167–240.
17. Silverman E, Mamula M, Hardin JA, Laxer R. Importance of the immune response to the Ro/La
particle in the development of congenital heart block and neonatal lupus erythematosus. J Rheumatol
1991;18:120-124.
18. Harley JB, Alexander EL, Bias WB, et al. (1986) Anti-Ro (SS-A) and anti-La (SS-B) in patients
with Sjögren’s syndrome. Arthritis Rheum 29: 196–206.
19. Young BJ, Mallya RK, Leslie RD et al (1979). “Anti-keratin antibodies in rheumatoid arthritis”.
Br Med J 2 (6182): 97–109.
20. Raptopoulou A, Sidiropoulos P, Katsouraki M, Boumpas DT (2007). “Anti-citrulline antibodies
in the diagnosis and prognosis of rheumatoid arthritis: evolving concepts”. Crit Rev Clin Lab Sci
44 (4): 339–63.
21. Pratesi F, Tommasi C, Anzilotti C, Chimenti D, Migliorini P (2006). “Deiminated Epstein-Barr
virus nuclear antigen 1 is a target of anti-citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis”.
Arthritis Rheum. 54 (3): 733–41.
22. Vossenaar ER, Després N, Lapointe E, et al. (2004). “Rheumatoid arthritis specific anti-Sa antibodies
target citrullinated vimentin”.Arthritis Res. Ther. 6 (2): R142–50.
23. Bang H, Egerer K, Gauliard A, et al. (2007). “Mutation and citrullination modifies vimentin to a
novel autoantigen for rheumatoid arthritis”. Arthritis Rheum. 56 (8): 2503–2511.
24. Van Gaalen F, Ioan-Facsinay A, Huizinga TW, Toes RE (01 November 2005). “The devil in the
details: the emerging role of anticitrulline autoimmunity in rheumatoid arthritis”. J. Immunol. 175
(9): 5575–5580.
25. Soós L, Szekanecz Z, Szabó Z, et al. (August 2007). “Clinical evaluation of anti-mutated citrullinated
vimentin by ELISA in rheumatoid arthritis”. J. Rheumatol. 34 (8): 1658–63.
26. Kroot EJ, de Jong BA, van Leeuwen MA, et al. (2000) The prognostic value of anti-cyclic citrullinated
peptide antibody in patients with recent-onset rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum
43:1831–1835.
27. Coenen D, Verschueren P, Westhovens R, Bossuyt X (2007). “Technical and diagnostic performance
of 6 assays for the measurement of citrullinated protein/peptide antibodies in the diagnosis
of rheumatoid arthritis”. Clin. Chem. 53 (3): 498–504.
28. Radice A & Sinico RA. (2005) Antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA). Autoimmunity
38(1):93-103.
29. Stone JH, Talor M, Stebbing J, et al. (2000) Test characteristics of immunofluorescence and ELISA
tests in 856 consecutive patients with possible ANCA-associated conditions. Arthritis Care
Res 13:424–434.
30. Guillevin L, Durand-Gasselin B, Cevallos R, et al. (1999) Microscopic polyangiitis. Arthritis
Rheum 42:421– 430.
31. Woodworth TG, Abuelo JG, Austin HA III, et al. (1987) Severe glomerulonephritis with late
emergence of classic Wegener’s granulomatosis: report of 4 cases and review of the literature.
Medicine (Baltimore) 66:181–191.
32. Firestein GS. Etiology and pathogenesis of rheumatoid arthritis. In: Ruddy S, Harris ED, Sledge
CB, Kelley WN, eds.
33. Kelley’s Textbook of rheumatology. 7th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 2005:996–1042.
34. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines
for the management of rheumatoid arthritis: 2002 update. Arthritis Rheum. 2002;46:328–46.
35. Sokka T. Work disability in early rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheum. 2003;21(5 suppl 31):
S71–4.
36. Harris ED. Clinical features of rheumatoid arthritis. In: Ruddy S, Harris ED, Sledge CB, Kelley WN, eds. Kelley’s Textbook of rheumatology. 7th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2005:1043–78.
37. Tugwell P, Wells G, Peterson J, Welch V, Page J, Davison C, et al. Do silicone breast implants
cause rheumatologic disorders? A systematic review for a court-appointed national science panel.
Arthritis Rheum. 2001;44:2477–84.
38. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA et al. The American Rheumatism Association 1987 revised
criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:315–24.
39. Lee DM, Weinblatt ME. Rheumatoid arthritis. Lancet 2001;358:903–11.
40. Karlson EW, Lee IM, Cook NR et al. A retrospective cohort study of cigarette smoking and risk
of rheumatoid arthritis in female health professionals. Arthritis Rheum 1999;42:910–7.
41. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA et al. The American Rheumatism Association 1987 revised
criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:315–24.
42. Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, et al. Ann Rheum Dis (2010). doi: 10.1136/ard.2009.126532
43. Donald M. Mitchell MD et al. (1986)Survival, prognosis, and causes of death in rheumatoid
arthritis Arthritis & Rheumatism Volume 29, Issue 6, pages 706–714,
44. Kearney PM, Baigent C, Godwin J et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional
non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of
randomised trials. BMJ 2006;332:1302–8.
45. Kirwan JR. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. The Arthritis
and Rheumatism Council Low-Dose Glucocorticoid Study Group. N Engl J Med 1995;333:142–6.
46. Svensson B, Boonen A, Albertsson K et al. Low-dose prednisolone in addition to the initial
disease-modifying antirheumatic drug in patients with early active rheumatoid arthritis reduces
joint destruction and increases the remission rate: a two-year randomized trial. Arthritis Rheum
2005;52:3360–70.
47. Kirwan John R, Bijlsma Johannes WJ, Boers M et al. Effects of glucocorticoids on radiological
progression in rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews. Chichester, UK:
John Wiley & Sons, Ltd, 2007.
48. Suarez-Almazor Maria E, Belseck E, Shea B et al. Methotrexate for treating rheumatoid arthritis.
Cochrane Database of Systematic Reviews. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 1998.
49. Suarez-Almazor Maria E, Belseck E, Shea B et al. Sulfasalazine for treating rheumatoid arthritis.
Cochrane Database of Systematic Reviews. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 1998.
50. Saag KG, Teng GG, Patkar NM et al. American College of Rheumatology 2008 recommendations
for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid
arthritis. Arthritis Rheum 2008;59:762–84.
51. Osiri M, Shea B, Welch V et al. Leflunomide for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database
of Systematic Reviews. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2002.
52. Saunders SA, Capell HA, Stirling A et al. Triple therapy in early active rheumatoid arthritis: a
randomized, single-blind, controlled trial comparing step-up and parallel treatment strategies.
Arthritis Rheum 2008;58:1310–7.
53. Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF et al. Clinical and radiographic outcomes
of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt
study): A randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2008;58:S126–S135.
54. Van der Kooij SM, Allaart CF, Dijkmans BA et al. Innovative treatment strategies for patients
with rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2008;20:287–94.
55. Castro-Rueda H, Kavanaugh A. Biologic therapy for early rheumatoid arthritis: the latest evidence.
Curr Opin Rheumatol 2008;20:314–9.
56. Gartlehner G, Hansen RA, Jonas BL et al. The comparative efficacy and safety of biologics
for the treatment of rheumatoid arthritis: a systematic review and metaanalysis. J Rheumatol
2006;33:2398–408.
57. National Institute for Health and Clinical Excellence. The management of rheumatoid arthritis in
adults (Clinical guideline 79). London: NICE, 2009.
58. Emery P, Breedveld FC, Hall S et al. Comparison of methotrexate monotherapy with a combination
of methotrexate and etanercept in active, early, moderate to severe rheumatoid arthritis
(COMET): a randomised, double-blind, parallel treatment trial. Lancet 2008;372:375–82.
59. Scott DL, Kingsley GH. Tumor necrosis factor inhibitors for rheumatoid arthritis. N Engl J Med
2006;355:704–12.
60. Keystone E, Burmester GR, Furie R et al. Improvement in patient-reported outcomes in a rituximab
trial in patients with severe rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor
therapy. Arthritis Rheum 2008;59:785–93.
61. McGonagle D, Tan AL, Madden J et al. Rituximab use in everyday clinical practice as a firstline
biologic therapy for the treatment of DMARD-resistant rheumatoid arthritis. Rheumatology
(Oxford) 2008;47:865–7.
62. Emery P, Keystone E, Tony HP et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment
outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor
biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum
Dis 2008;67:1516–23.
63. Schiff M, Keiserman M, Codding C et al. Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo
in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in
patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis
2008;67:1096–103.
*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5
Dr. Ricardo Antonio Giuliani
Dr. Eleno Martínez Aquino
En 1948 se vio que el suero de pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico (LES) provocaba alteraciones en el núcleo de células normales y habilitaba su fagocitosis por leucocitos polimorfonucleares (1).
La incorporación de técnicas de ELISA e Inmunofluorescencia simplificó la detección
de anticuerpos antinúcleo (FAN) en grandes grupos de personas sanas y enfermas.
Se encontró FAN+ en Lupus Eritematoso Sistémico (93%), Sjogren (48%),
Artritis Reumatoide (41%), Esclerodermia (85%), Polimiositis y Dermatomiositis
(61%), Enfermedad de Addison, Púrpura Tromobocitopénica Autoinmune, Tiroiditis
de Hashimoto, Anemia Hemolítica Autoinmune, Diabetes tipo I y Enfermedad
Mixta del Tejido Conectivo. Pero FAN fue positivo 1/40 en 3% de la población normal
y 1/320 en casos excepcionales, sin evidencias de enfermedad en el seguimiento
a largo plazo. Dichos anticuerpos fueron detectados en núcleos de leucocitos y tejidos
provenientes de pacientes con LES. Esta información demostró que los anticuerpos
FAN, además de marcadores, son efectores de enfermedad autoinmune (2,3,4).
El Factor Antinúcleo (FAN) engloba anticuerpos que reaccionan contra la envoltura
nuclear y otros que reaccionan contra el DNA u otros antígenos del núcleo celular (5).
Los anticuerpos anti-DNA suelen estar involucrados en vasculitis, enfermedad renal
y brotes de reagudización del LES (6). En la actualidad se valoriza mucho el
patrón específico de reactividad antinúcleo para el diagnóstico de diferentes entidades
autoreactivas y LES en particular.
Un patrón FAN homogéneo sugiere anticuerpos anti-complejos histona-DNA y es común en LES (8).
Un anillo perinuclear indicaría que los antígenos involucrados se encuentran en la envoltura nuclear. Un FAN con este aspecto suele presentarse en LES y Hepatitis Autoinmune (8).
Un patrón moteado suele relacionarse con antígenos Smith, RNP, SSA, SSB, Scl-70, Centrómero, RNA Polimerasas II y III, LES, MCTD (enfermedad mixta TC), Sjogren y otras enfermedades (8).
De todas maneras la determinación del “patrón” FAN es bastante poco fiable, dado que se trata de un test fuertemente dependiente del operador.
El test de FAN por ELISA permite excluir el diagnóstico de LES o Esclerodermia cuando
es negativo, pero tiene bajo valor predictivo (11%) para confirmar dichas entidades.
Además debe señalarse que los anticuerpos antinúcleo pueden estar involucrados
en la patogénesis de ciertas enfermedades autoinmunes o ser inducidos por drogas
o virus (HVC) (9,10).
Otros tipos de anticuerpos antinúcleo
A diferencia del FAN el registro de anticuerpos contra antígenos singulares brinda
mayor especificidad pero menor sensibilidad.
FAN negativo excluye LES y Esclerodermia por su alta sensibilidad pero no brinda
certeza en caso de ser positivo.
Los antincuerpos anti-DNA, Ro, Sm y otros que describiremos a partir de ahora,
ayudan a confirmar diagnósticos pero no a excluirlos, porque tienen alta especificidad
pero baja sensibilidad.
La detección de anticuerpos anti-DNA de doble hebra tiene altísima sensibilidad
(97.4%) pero baja sensibilidad (57%), por consiguiente cuando el test es positivo
confirma LES pero cuando es negativo no lo excluye. Por lo general anti-DNA+
indica LES de mayor severidad con probable compromiso renal, pero también
puede detectarse en otros síndromes autoinmunes y ser inducido por drogas como
etanercept (anti-TNF), infliximab (anti-TNF) y penicilamina (11,12).
De hecho es frecuente la inducción de anti-DNA (50-78%) y FAN (100%) durante
el tratamiento con drogas anti-TNF como Etanercept e Infliximab (13).
Los anticuerpos anti-Smith (anti-Sm) se unen a una serie de proteínas No-histonas
complejadas a RNAs de bajo peso molecular conocidas como snRNPs. Dichas
proteínas están involucradas en la maquinaria de procesamiento (splicing)
del mRNA. Los anti-Sm son fuertemente específicos y cuando están presentes
certifican el diagnóstico de LES. Pero como ocurre con el resto de los anticuerpos
de alta especificidad, solo pueden detectarse en un 25 a 30% de los casos de LES.
Si son negativos no excluyen LES.
Los anticuerpos anti-U1-RNP es una variante de anti-snRNP o anti-Sm que suele
estar presente en pacientes con enfermedad mixta del tejido conectivo (CTMD),
donde se combinan elementos de LES, Esclerodermia y Polimiositis (8,14-16).
Los anticuerpos anti-histonas se encuentran en el 95% de LES inducido por drogas,
sin embargo la mayoría de los pacientes anti-histonas positivo no desarrollan LES.
Los anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB reconocen complejos proteicos complejados
a RNAs de pequeño peso molecular y suelen encontrarse positivos en
Sjogren, LES, Esclerodermia, Polimiositis, CTMD y Artritis Reumatoidea. El anti-Ro+ aparece en 50% de los casos de LES que cursan con fotosensibilidad, vasculitis cutánea y Enfermedad Pulmonar Intersticial. También se ve anti-Ro+ en 75% de los casos de Sjogren.
En 80% de las madres que tienen bebes con Lupus Cutáneo y/o Bloqueo Cardíaco Congénito se detectan anticuerpos anti-Ro o anti-LA, aún sin evidencia de Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo.
Todavía se desconoce el mecanismo íntimo que ocasiona la injuria en piel y miocardio, pero se presume que el Lupus Neonatal ocurre por pasaje transplacentario de los mencionados anticuerpos.
Sin embargo es probable que esté involucrado algún factor adicional, porque en
embarazos gemelares de madres anti-Ro/La positivas, solo uno de los bebes exhibe
el síndrome (17).
De todas maneras, las madres con presencia de anti-Ro/SS-A o anti-La/SS-B
menos del 1% tiene bebes con Lupus Neonatal o Bloqueo Cardíaco Congénito.
Es importante señalar que los anticuerpos anti-Ro/La pueden presentarse en casos
de LES con FAN negativo. Además, solo un pequeño porcentaje de individuos
normales pueden tener anti-Ro o La positivo (0.1/0.5%) (17,18).
Los anticuerpos anti-topoisomerasa I o anti Scl-70 se detectan con 100% de especificidad
en 20% de enfermos con Esclerodermia Sistémica Difusa. Pero, la sensibilidad
es muy baja, por consiguiente su ausencia no excluye el síndrome.
La positividad Anti-Scl-70 se encuentra asimismo en pacientes con evidencia radiológica
de fibrosis pulmonar y compromiso difuso de la piel.
En el Síndrome de Raynaud Primario, la especificidad anti-Scl-70 es de 98% pero
la sensibilidad de 28%. Por eso la presencia de Reynaud apoya el diagnóstico de
Esclerodermia aunque el anti-Scl-70 sea negativo.
Por otra parte los anticuerpos anti-centrómeros se asocian con esclerosis sistémica
cutánea limitada, con especificidad de 99.9% y negatividad de 65%.
Otro anticuerpo útil por su especificidad (96%) en Esclerodermia es el anti-U3-RNP
pero no sirve para excluir la enfermedad porque tiene solo 12% de sensibilidad.
El Factor Reumatoideo es un anticuerpo anti-fragmento Fc de IgG, pero en la
práctica clínica es medido como IgM. No está claro si tiene rol patogénico o no,
pero sin dudas es un marcador bastante eficaz en Artritis Reumatoidea. Suele estar
asociado a enfermedad severa con mayor compromiso extra-articular. Inicialmente
puede ser negativo pero se positiviza a medida que progresa la enfermedad. Tiene
80% de sensibilidad, pero el diagnóstico de AR requiere de elementos clínicos
adicionales. Además un 5% de los individuos normales tienen FR positivo y este
porcentaje crece con la edad. Puede también detectarse en Sjogren, Crioglobulinemia,
LES, Polimiositis e incluso en fenómenos inflamatorios no autoinmunes, infecciones y neoplasias. Un 15% de los pacientes con clínica de AR nunca se torna positivo el FR. Hace más de cincuenta años se comprobó que los pacientes con AR desarrollan anticuerpos contra proteínas citrulinadas (anti-CCP), pero no pudo desarrollarse una técnica simplificada para su detección (19).
El antígeno es un péptido cíclico que tiene incorporado un aminoácido citrulina.
Durante la inflamación la enzima peptidil-arginina-deaminasa incorpora citrulina
a las proteínas (20). Los anti-CCP reaccionan contra diversos antígenos citrulinados,
incluido Fibrinógeno,(Deiminated Epstein-Barr virus nuclear antigen 1)
EBNA1 deiminado y Vimentina (21-24).
Estos péptidos citrulinados se encuentran en el líquido sinovial y estarían estrechamente
relacionados con la patogénesis de la AR.
Recientemente fue desarrollado un test de ELISA con vimentina citrulinada que
simplificó sensiblemente la detección de estos anticuerpos (25).
Esta simplificación y standardización metodológica permitió realizar extensos estudios clínicos
sobre incidencia de anti-CCP en pacientes con AR y otros síndromes autoinmunes.
Actualmente los anti-CCP son considerados poderosos biomarcadores y herramienta
diagnóstica de primer orden, particularmente en etapas tempranas del desarrollo
de la AR (26).
No obstante, comparando seis diferentes Kits de ELISA para detección de anti-
CCP, se encontraron grandes diferencias en linealidad y reproducibilidad. La sensibilidad
osciló entre 69.6% y 77.5% y la especificidad entre 87.8% y 96,6%. Estos
resultados demuestran que tomará mucho trabajo adicional estandarizar estas técnicas,
pero indudablemente vale la pena el esfuerzo, porque los péptidos citrulinados
parecen desempeñar un rol crítico en la patogenia de la AR (27).
Los anticuerpos anti-neutrófilos (ANCA) reaccionan contra diversos componentes
citoplasmáticos de los neutrofilos. Suelen estar presentes en la Granulomatosis
de Wegener, Poliarteritis y Síndrome de Churg y Strauss.
Constituyen blancos preferenciales de estos anticuerpos la proteinasa 3 y la mieloperoxidasa,
que se encuentran localizadas en los gránulos azurofílicos de los neutrófilos y
en los lisosomas peroxidasa positiva de los monocitos (28). Los patrones básicos de tinción
son citoplasmático (c-ANCA) y perinuclear (p-ANCA). Pero actualmente estos
anticuerpos se miden con técnicas de ELISA o Inmunofluorescencia indirecta.
p-ANCA significa tinción perinuclear de anticuerpos anti-citoplasmáticos. El patrón
p-ANCA ocurre debido a que la mayor parte de los antígenos ANCA son
fuertemente catiónicos a pH 7.00. Durante la fijación con etanol los antígenos más
catiónicos migran a la periferia del núcleo, atraídos por su carga electronegativa
(DNA). Por eso la tinción con fluoresceína los marca con patrón perinuclear. El
blanco más frecuente de p-ANCAs es la mieloperoxidasa (MPO), que es una pro411
teína granular que interviene en la generación de radicales libres de oxígeno.
El patrón c-ANCA describe la distribución granular citoplasmática difusa de la
tinción, fenómeno que resulta de la unión de ANCAs a blancos antigénicos ubicados
en el citoplasma de los neutrófilos. El antígeno de mayor afinidad por c-
ANCAs es la Proteinasa 3, que constituye un blanco frecuente en pacientes con
Granulomatosis de Wegener. En estos cuadros el c-ANCA resulta positivo en el
90% de los pacientes con enfermedad activa, pero la sensibilidad del test es baja
(50%). Con ELISA para proteinasa 3 se logra mayor especificidad que con técnicas
clásicas para c-ANCAs (29).
El patrón p-ANCA que es menos sensible y específico suele encontrarse en poliarteritis
microscópica (70%), Glomerulonefritis sin enfermedad extrarenal (80%)
y también Wegener.
También en este caso la detección por ELISA de ANCAs anti mieloperoxidasa es
más específica para vasculitis.
Cualquiera de los dos patrones ANCA se ve con similar frecuencia asociado al
fenómeno Churg-Strauss, a la Enfermedad Inflamatoria Intestinal, AR, otras enfermedades
del tejido conectivo y enfermedad autoinmune inducida por drogas.
Los ANCAs podrían ser de utilidad para distinguir Poliarteritis Nodosa (siempre
ANCA negativa) de Poliarteritis Microscópica o Wegener (frecuentemente
ANCA positivos) (30,31).
Artritis Reumatoidea
La artritis reumatoidea (AR) se caracteriza por la inflamación persistente de la
membrana sinovial articular. Con el transcurso del tiempo, se manifiesta con erosión
ósea, destrucción del cartílago articular y la pérdida completa de la integridad
de la articulación con deformación. Pueden afectarse sistemas orgánicos múltiples
como pulmón. La AR es la artritis inflamatoria más común y que afecta al 1-2 % de
la población adulta mundial. El inicio de los síntomas suele ocurrir entre la tercera
y la quinta década. La AR es responsable de grandes gastos en salud con un gran
impacto socio-económico por los trastornos funcionales articulares y la limitación
secundaria. Es muy importante el diagnostico precoz y tratamiento pues dejado a su
evolución natural es discapacitante en el 20-30% a los 3 años en forma permanente.
Etiología y fisiopatología
La etiología de la AR no se conoce en forma completo. Hay evidencia de la interrelación
compleja entre factores ambientales y genéticos. En mellizos monozigotas tienen más del 30% de índice de concordancia para el desarrollo de AR. Cerca del 80% de las personas de raza blanca con AR expresan los subtipos HLA-DR1 o DR4. Ésta y otras regiones del Complejo Mayor de Histocompatibilidad pueden conferir susceptibilidad a enfermedades más graves a través de la presentación a las células T CD4+ de un péptido artrogénico específico. La lesión articular de la
artritis reumatoidea comienza con la proliferación de los macrófagos y fibroblastos
en la membrana sinovial, a partir del incidente que desencadena esa reacción. Los
linfocitos infiltran las regiones perivasculares y las células endoteliales proliferan.
Más tarde, se produce la neovascularización. Los vasos sanguíneos de la articulación
afectada comienzan a ocluirse con coágulos pequeños o células inflamatorias.
Con el tiempo, el tejido sinovial inflamado comienza a crecer en forma irregular,
formando un tejido invasivo que cubre la zona. Este pannus invade y destruye el
cartílago y el hueso. Se liberan múltiples citocinas, interleucinas, proteinasas y factores
de crecimiento, los que ocasionan una destrucción mayor de la articulación y
el desarrollo de complicaciones sistémicas (32-35).
Factores de riesgo de AR
Tener historia familiar positiva, sexo femenino, edad avanzada, exposición al silicato y el tabaquismo, se asocian con un mayor riesgo de desarrollar artritis reumatoidea. El consumo de más de tres tazas de café al día-sobre todo descafeinado puede contribuir a desarrollarla.
El alto consumo de vitamina D, el consumo de té y el uso de anticonceptivos
orales están asociados con un menor riesgo de AR. Tres de cada cuatro mujeres
con experiencia de artritis reumatoide mejora significativa en los síntomas durante
el embarazo, por lo general con recurrencia después del parto. Una revisión 24
estudios no apoyan una relación entre los implantes de mama y enfermedades del
tejido conectivo (32,36,37).
Presentación clínica
La artritis reumatoide es principalmente un diagnóstico clínico. Los pacientes suelen
presentarse con dolor y rigidez en múltiples articulaciones, aunque un tercio de
los pacientes inicialmente presentan síntomas en un solo lugar o lugares dispersos.
En la mayoría de los pacientes, los síntomas aparecen durante semanas o meses, en
una sola articulación y suele ir acompañada de síntomas prodrómicos de anorexia, astenia
o adinamia. En aproximadamente el 15% de los pacientes, el inicio ocurre más
rápidamente en días o semanas. En 8 a 15%, de los pacientes, los síntomas comien413
zan a los pocos días de un evento específico, como una enfermedad infecciosa (39).
Las articulaciones más comúnmente afectadas son las que tienen la proporción más
alta de membrana sinovial del cartílago articular. Las muñecas están casi siempre
involucradas, así como las articulaciones interfalángicas proximales y metacarpofalángicas.
Las articulaciones interfalángicas distales y las articulaciones sacroilíacas
no suelen afectarse. Los hallazgos predominantes incluyen dolor simétrico, sensibilidad
e hinchazón articular y embarmiento matinal, en las articulaciones periféricas
pequeñas, que puede asociarse a síntomas como cuadro subfebril, mayor calor y
sensibilidad al tacto, pero por lo general no son eritematosas. Algunos pacientes se
quejan de edemas en manos, secundario a aumento del flujo sanguíneo a las zonas
inflamadas. Se pueden observar prominentes ganglios linfáticos epitrocleares, axilar
y cervical. Los músculos alrededor de las articulaciones inflamadas con frecuencia
se atrofian. La debilidad es generalmente es desproporcionada con respecto al
dolor en el examen. Rigidez matutina de al menos 45 minutos después de iniciar
el movimiento es muy común. Los pacientes a menudo tienen articulaciones en
flexión para minimizar la distensión dolorosa de las cápsulas articulares (39,40).
Criterios de la Asociación Americana de Reumatismo para el diagnóstico de Artritis Reumatoidea (38)
1. Rigidez matinal: sensación percibida en las articulaciones afectadas y de una hora de duración aproximadamente hasta la mejoría adecuada.
2. Artritis de tres o más áreas afectadas.
3. Artritis de las articulaciones de la mano: por lo menos una región articular inflamada: muñeca, interfalángica proximal y/o metacarpofalángica.
4. Artritis simétrica: compromiso simultáneo de la articulación, aunque en el caso de las articulaciones IFP, MCF y metatarsofalángica, este criterio es aceptable aun cuando la simetría no sea absoluta.
5. Nódulos reumatoideos: nódulos subcutáneos sobre las prominencias óseas o en superficies de extensión o regiones yuxtaarticulares.
6. Factor reumatoide positivo en suero.
7. Alteraciones radiológicas características: cambios radiográficos en las Rx. de mano y muñeca en la toma postero-anterior, debiendo incluir erosiones o descalcificación ósea localizada.
8. A los fines de establecer el diagnóstico de artritis reumatoidea se deben cumplir 4 de los 7 criterios mencionados, y las posiciones 1 a 4 deben estar presentes durante por lo menos 6 semanas (41).
Criterios de clasificación de la EULAR / ACR de 2010 para AR
Los nuevos criterios que se han desarrollado fundamentalmente por la falta de sensibilidad
de los previos (ACR 1987). Fue creada para poder efectuar un diagnostico
precoz. Fueron estudiadas la contribución de distintas variables clínicas y de laboratorio
y el peso relativo de cada una, como predictores del inicio de tratamiento
con FME en pacientes con artritis. La decisión del médico de iniciar tratamiento con
FME se usó como indicador, que el paciente tenía riesgo de desarrollar artritis erosiva
y / o persistente. Los nuevos criterios clasifican una enfermedad como AR definida si
se presenta sinovitis en al menos una articulación en ausencia de un diagnóstico que
lo justifique y una puntuación de 6 (de un total de 10) en cuatro dominios:
- Número y lugar de afectación articular (0-5)
- Anormalidades serológicas (0-3)
- Elevación de reactantes de fase (0-1)
- Duración de la sintomatología (0-1)
Hay que tener en cuenta que: el punto de partida para la aplicación de estos criterios
es la presencia de sinovitis, no se deben aplicar en pacientes con artralgias
o normales. Sólo se deben aplicar a pacientes con sinovitis sin causa conocida y la
obligación de este diagnóstico diferencial es del médico que lleva al paciente.
La simetría no es necesaria. Son criterios dinámicos.
Un paciente que inicialmente no es clasificado como AR sí lo puede ser a lo largo del tiempo.
No son válidos para que el médico de cabecera decida remitir a un paciente al reumatólogo.
Son criterios basados en el conocimiento actual, por lo que deberán ser revisados si
aparecen nuevos biomarcadores genéticos, serológicos o de imagen.
El punto de corte probablemente pueda variarse para distintos usos de los criterios.
Son criterios de clasificación, no de diagnóstico.
El objetivo es poder discriminar de forma estandarizada en una población de pacientes
con sinovitis indiferenciada cuál es el subgrupo que con mayor probabilidad
puede desarrollar AR erosiva y persistente, para ser incluidos en ensayos clínicos u
otros estudios que necesiten criterios uniformes. Estos sujetos son los que se van a
beneficiar de un tratamiento con FAMEs (42).
Criterios pronósticos
Se ha establecido siete criterios pronósticos de AR precoz; la presencia de cuatro o más de ellos va a predecir o identificar a los pacientes que van a presentar daño radiológico más grave tres años más tarde, además de mayor progresión radiológica.
Son los siguientes (43):
- VHS alta
- Duración de la rigidez matinal
- Anticuerpos antipéptidos citrulinados cíclicos (CCP) positivo
- Presencia de erosiones (scores radiológicos)
- FR IgM e IgA positivos
- Niveles elevados de PCR
- Componente genético (genes asociados con AR HLA-DRB1 04); en la práctica no se utiliza.
Diagnostico de Artritis Reumatoidea Laboratorio e Imágenes
Laboratorio
Proteína C Reactiva Aumento > 0.7 picogramos
Útil para controlar Evolución
Eritrosedimentación Incremento de > 30 mm/hora
Puede controlar Evolución
Hematocrito/Hb Promedio 19 g Hb/dl
Anemia normocromica y/o Microcitica
Plaquetas Aumentadas en gral.
Leucocitos Hay leucocitosis
Hepatograma FA normal o elevada
Factor Reumatoideo 1º etapa positiva en 70%
Repetir a los 6-12 meses se positiva
en otras entidades.
Antipetidos Citrulinado Más especifico y mayor sensibilidad con FR
FAN No valido para AR
Complemento Normal o aumentado
Liquido articular Glucosa baja, Proteínas 2-5g
Blancos de 2000-50.000 PLN
Cultivo negativo
Radiología Normal o leve osteopenia inicial
Erosiones cerca de los espacios articulares
Manejo de la enfermedad
La destrucción de las articulaciones en pacientes con AR se inicia en forma temprano
en el curso de la enfermedad y el tratamiento adecuado, pueden retardar su
progresión. Los objetivos del tratamiento son controlar los síntomas; de dolor en
la rigidez en las articulaciones, mejorar su función y minimizar el riesgo de daño
estructural al reducir la inflamación y mejorar la calidad de vida. Un control parcial
de los síntomas en general se puede lograr con anti-inflamatorios no esteroides
(AINE) o dosis bajas de glucocorticoides. Sin embargo, fármacos modificadores
de la enfermedad reumática (FARME) son necesarios para la mayoría de pacientes
con el fin de alterar la progresión de la enfermedad. Convencionales FAME,
como el metotrexato (MTX), sigue siendo la base de la terapia, pero un cambio de
paradigma en el manejo de la enfermedad se ha producido durante las últimas dos
décadas. Tratamiento agresivo precoz es la piedra angular de este cambio, seguido
por la introducción de las terapias biológicas que han conducido a mejorar el control
de la enfermedad (44). Estos nuevos agentes van dirigidos al bloqueo selectivo
de ciertas citocinas o receptores, lo que resulta en una significativa reducción en la
inflamación, retardar la progresión de erosiones óseas.
Los fármacos biológicos actualmente disponibles incluyen el Inhibidor de TNF-α
(infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab y certolizumab), antagonista de
receptor de IL-1(anakinra), antígeno asociado a cuatro inmunoglobulina de linfocitos
T citotóxicos (abatacept), anticuerpos anti-CD20 (rituximab) y un inhibidor
de la IL-6 (tocilizumab). Hay variaciones en el uso de agentes biológicos entre los
diferentes países sobre la base de las directrices de concesión de licencias, locales y
políticas. Otros nuevos agentes están en diferentes etapas de desarrollo (44).
Tratamiento sintomático y de apoyo.
Mejorar la calidad de vida de los pacientes con AR, reduciendo el dolor y la rigidez
es, en parte, logra con analgésicos, la mayoría de los AINE. Estos agentes
han para ser utilizado con prudencia debido a los posibles efectos adversos tales
como daño renal y toxicidad gastrointestinal, y las controversias sobre los posibles
aumento de la morbilidad cardiovascular, más significativa con bloqueadores selectivos
de COX-2 .19 dosis bajas de glucocorticoides (5 a 10 mg de prednisona o su
equivalente) también se emplean en el tratamiento de la AR debido a su potente
efecto anti-inflamatorio y efecto inmunomodulador sigue generando polémica
sobre su utilidad a largo plazo, teniendo en cuenta sus efectos secundarios graves,
tales como manifestaciones cushingoide, cataratas, alteraciones de glucosa en sangre,
osteoporosis y aumento del riesgo para la enfermedad cardiovascular (34). Sin
417
embargo, hay evidencias de que dosis bajas de glucocorticoides pueden reducir
significativamente la tasa de erosión al inicio de AR, de modo que su adición a la
terapia estándar puede ser beneficiosa en el corto plazo. A largo plazo el uso continuo,
no está indicada porque hay pruebas sólidas carentes de beneficios a dosis
más altas, Los ejercicios regulares, terapia física y terapia ocupacional ayudan a la
mejoría sintomática y funcional. La cirugía reconstructiva se reserva para casos con
deterioro funcional significativo o nivel dolor inaceptable (45-47).
DMARD (disease modifying antirheumatic drugs) o Los FARME (Fármacos antireumaticos modificadores de enfermedad) tradicionales
En esencia, todos los pacientes con AR deben ser considerados para la terapia
DMARD en un esfuerzo para detener el daño articular y la progresión de la enfermedad,
la puesta en marcha de este tratamiento debe estar dentro de los 3 primeros
meses (o tan pronto como sea posible) para los pacientes con diagnóstico confirmado
y enfermedad activa (34). Los FARME(Fármacos antireumaticos modificadores
de enfermedad) incluyen metotrexato (MTX), sulfasalazina, hidroxicloroquina
y leflunomida. MTX ha sido bien estudiado en varios ensayos clínicos que muestran
importantes beneficios. Es comúnmente usado como el primer DMARD, en
eficacia, con un bajo costo y un perfil de toxicidad favorable (34). La mayoría de los
eventos adversos observados con las dosis habituales (10-25 mg /semanal) son leves,
pero puede dar lugar a la suspensión del fármaco, la aparición de toxicidad hepática,
gastrointestinal, pulmonar, renal y mielosupresión; esto puede ocurrir, pero
por lo general en dosis más altas. Durante el seguimiento, periódicamente valorar
la función hepática, renal y hemogramas se justifica efectuar con el uso de MTX
cada 4 a 8 semanas. Sulfasalazina e hidroxicloroquina también han demostrado
ser eficaz en el tratamiento de la AR y son a menudo también seleccionados para
la terapia inicial, por lo general para los pacientes con enfermedad con actividad
leve. Los eventos adversos son generalmente leves. La sulfasalazina puede producir
toxicidad gastrointestinal, dérmica y hematológica limitando su uso en algunos
casos. Con Hidroxicloroquina los eventos adversos son poco frecuentes y rara vez
es causa suspensión de la drogas. Incluyen miopatía, reacciones cutáneas, cefalea,
mareos u otras manifestaciones del sistema nervioso central y gastrointestinal. La
toxicidad ocular, incluyendo la retinopatía, es muy raro, pero puede conducir a la
ceguera, por lo tanto, la vigilancia de rutina con un completo examen oftalmológico
es recomendable (48-50).
La leflunomida, un inmunorregulador de proliferación de linfocitos T, ha demostrado una eficacia comparable al MTX, pero con mayores tasas de discontinuación, debida a eventos adversos, los más comunes incluyen: alopecia, elevación de transaminasas y síntomas gastrointestinales (51).
En general, no hay evidencia clara que apoye un DMARD como mejor que otros
cuando se utiliza como monoterapia, aunque la participación indirecta de hidroxicloroquina,
puede tener comparaciones en una reducción de la eficacia con respecto
a otros agentes. La terapia de combinada como un refuerzo o en un régimen
paralelo es más eficaz que la monoterapia para los que falla el tratamiento inicial,
pero no hay pruebas sólidas, que la combinación es mejor (52). Sin embargo, lo
que está claramente establecido es que la implementación temprana de la terapia
DMARD al inicio de la enfermedad conduce a una mejoría clínica y radiológica
en el seguimiento (53).
Otros medicamentos como azatioprina, ciclosporina y ciclofosfamida también son
eficaces para el tratamiento de la AR, pero sus importantes perfiles de toxicidad
grave limitan su uso a casos de AR refractarios y severa. El uso de oro por vía intramuscular,
aunque es beneficioso ha diminuido significativamente el uso desde
la introducción de otros agentes, principalmente debido a la posible toxicidad, que
requiere una estrecha vigilancia su utilización.
Tratamientos biológicos
Los DMARD tradicionales a menudo fallan o los pacientes son incapaces de tolerarlos.
Los agentes biológicos son las terapias utilizadas para diferentes enfermedades
y se han incorporado para el tratamiento de la AR en la última década,
ganando terreno rápidamente en todos los casos refractarios. Por otra parte, también
han demostrado ser eficaces en la AR temprana, pero su impacto económico
es sustancial y a largo plazo causa preocupaciones, con respecto a la seguridad y han
impedido su uso rutinario en el comienzo de la enfermedad, antes de la prescripción
de los DMARD tradicionales (54,55). El uso de productos biológicos es sobre
todo en combinación con MTX de AR resistentes y/o agresiva sin una respuesta
adecuada a la terapia tradicionales.
Elegir entre diferentes agentes biológicos se basa generalmente en su perfil de seguridad,
vías de administración, costos, cobertura de seguro y las preferencias del paciente.
Un antagonista del receptor IL-1 (anakinra) fue el primer agente biológico aprobados
para la AR, dado en inyecciones subcutáneas de 100 mg al día.
En comparación con los inhibidores de TNF-α, anakinra ha mostrado menos beneficio
en los resultados clínicos y frecuente reacciones en lugar de la inyección,
que rara vez se utilizan en la actualidad, debido a la disponibilidad de mejores
tratamientos (56). El Instituto Nacional de Salud y la Excelencia Clínica (NICE)
no recomienda su uso para el tratamiento de RA (57).
Los inhibidores de TNF- son los agentes biológicos más utilizados.
Hay cinco inhibidores en la actualidad. Cuatro son los anticuerpos solubles contra
la membrana de TNF-α infliximab, adalimumab, golimumab certolizumab. Infliximab
es un anticuerpo monoclonal quimérico (IgG) derivado de un ADN recombinante,
formado por genes de origen humano y murino. Se une y neutraliza al
factor de necrosis tumoral de tipo alfa (TNF-α), logrando interrumpir la cascada
secuencial de activación de las vías inflamatorias mediadas por esta citoquina. La
formación de los complejos inmunes infliximab-TNF-α, responsables de la reducción
de los niveles séricos de componentes proinflamatorios como IL-6 y la proteina
C reactiva (pCr). Etanercept es un agente recombinante humano que se une
específicamente al factor de necrosis tumoral (TNF-α) bloqueando su interacción
con los receptores al TNF de la superficie de la célula. Infliximab se administra
en infusiones intravenosas, mientras que el resto de los inhibidores de TNF-α se
administra por vía subcutánea con diferentes intervalos. Golimumab es la primer
agente con un pegilado humanizado anti-TNF-α se administra vía subcutánea en
froma mensual. Varios estudios han demostrado que los inhibidores de TNF-α son
muy eficaz para reducir el riesgo de daño en las articulaciones con un rápido inicio
de acción, especialmente cuando se combina con el MTX (57,58) en los pacientes
con AR que no han respondido bien a los FAME convencionales.
No hay ensayos controlados aleatorios (ECA) que comparen las diferentes inhibidores
de TNF-α, pero la comparación indirecta en las revisiones sistemáticas,
no muestran diferencias sustanciales en la eficacia entre ellos, aunque hay algunas
variaciones en su perfil de toxicidad. Un estudio de cohorte prospectivo se realizo
para evaluar la eficacia y seguridad de los inhibidores de TNF-ά favor de el uso de
etanercept más que de infliximab, sobre todo en términos de mantenimiento de
eficacia, de los eventos adversos más comunes son reacciones en el lugar de inyección,
(Etanercept y adalimumab), más reacciones de hipersensibilidad (infliximab)
e infecciones respiratorias leves. Las preocupaciones sobre la seguridad de los inhibidores
TNF-α se deben principalmente al aumento del riesgo de infecciones y
mayor incidencia de la tuberculosis (TBK) (59), con la evidencia de que el riesgo de
tuberculosis tienden a ser menor con etanercept, debido a su diferente estructura
y mecanismo de acción. Es importante la investigación rutinaria para diagnosticar
tuberculosis latente, se debe garantizar para todos los pacientes considerados para
terapia con inhibidor de TNF-α, la vigilancia continua de posible TBK activa a lo
largo del tratamiento. Además, existe un mayor riesgo de empeoramiento de insuficiencia
cardiaca congestiva. Hay alguna evidencia de mayor riesgo para cáncer de
piel y un posible aumento del riesgo de tumores linfoproliferativos que sigue siendo
objeto de debate. Otras reacciones adversas raras pero graves, se ha informado,
como enfermedad desmielinizante, la autoinmunidad y la hepatotoxicidad (59).
Los efectos reguladores de la interrupción de la interacción de CD28 con CD80/CD86 han sido utilizadas en moléculas recombinantes (CTLA-inmunoglobulina), que combinan en dominio extracelular de CTLA4 humano con la porción del dominio Fc de IgG1. El Abatacept, una proteína de fusión que combina la porción extracelular de CTLA4 humano y la porción Fc de IgG1, ha demostrado ser eficaz en el control de los signos y síntomas de la artritis reumatoide. Es el primer
modulador biológico con activación de células T. Se administra en infusiones
intravenosas y hay resultados terapéuticos alentadores con respecto a la eficacia
clínica, buena tolerancia y perfil de seguridad del abatacept y no es recomendado
por el NICE para el tratamiento de AR (57).
Rituximab, es un anticuerpo monoclonal quimérico humano/ratón diseñado genéticamente.
Tiene una región constante kappa IgG1 humana, con una región variable
aislada de un anticuerpo anti-CD20 murino. Rituximab actúa selectivamente
en células B que expresan CD20, sin afectar las células madres, pro-B y plasmáticas.
La reducción de células B periféricas se produce por tres mecanismos:
1. Unión de rituximab a C1q, iniciando la lisis de células B circulantes
2. Unión de rituximab a los receptores Fc de macrófagos y células naturales killer, induciendo citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
3. Rituximab induce apoptosis.
Durante mucho tiempo se utiliza para ciertas enfermedades linfoproliferativas, se
introdujo en los últimos años para el tratamiento de pacientes con AR después
de obtener una mejor comprensión del papel de las células B en la patogénesis
de RA (52). Es sobre todo reservado para pacientes que han fracasado terapia
con otros productos biológicos. ECA muestran una mejora significativa en estos
pacientes en comparación con MTX solo (60,61). Rituximab se administra por vía
intravenosa por sólo 2 dosis separadas por 2 semanas con la eventual necesidad de
repetir el tratamiento cada 6-12 meses. Las infusiones deben ser premeditados con
glucocorticoides por vía intravenosa se debe reducir la velocidad de infusión ante
reacciones como hipotensión. Basado en una experiencia prolongada de la hematología
y la práctica clínica de oncología, rituximab no parece aumentar el riesgo
de tuberculosis o enfermedades malignas. Sin embargo, la probable necesidad de
repetir el tratamiento, para los pacientes con AR ha expresado preocupación por la
hipogammaglobulinemia potencial que generan (61). El riesgo de leucoencefalopatía
multifocal progresiva debido a la Infección por el virus JC, ha sido reportado
principalmente en pacientes con inmunosupresión simultáneos, la obligatoriedad
de un amplio evaluación neurológica para cualquier manifestación neurológica
nueva en pacientes tratados con rituximab.
El último fármaco biológico aprobado por la FDA y en espera de evaluación del NICE es el tocilizumab que es un anticuerpo monoclonal anti receptor de IL6, que se une a los receptores de IL-6 tanto solubles como unidos a membranas (IL-6Rs e IL-Rm) e inhibe la señalización mediada por ambos. Los estudios han demostrado que la infusión mensual de tocilizumab es tan efectiva como otros agentes biológicos en pacientes con AR, con seguridad similar y un buena tolerancia (62).
Ninguna revisión ha demostrado una superioridad general en una terapia biológica
en comparación con los demás. El único ECA en evaluar una comparación entre
dos productos biológicos, entre abatacept e infliximab, mostró una leve mejor seguridad
y perfil de tolerancia con abatacept cuando se utiliza para los pacientes con
una respuesta inadecuada a MTX) (63).
REFERENCIAS
1. Hargraves M, Richmond H, Morton R. (1948) Presentation of two bone marrow components,
the tart cell and the LE cell. Mayo Clin Proc 27:25–28.
2. Klemperer P, Gueft B, Lee S et al (1950) Cytochemical changes of acute lupus erythematosus.
Arch Pathol49:503–516
3. Friou GJ, Finch SC, Detrie KD. (1958) Interaction of nuclei and globulin from lupus erythematosus
serum demonstrated with fluorescent antibody. J Immunol80:224–9.
4. Holborrow EJ, Weir DM, Johnson GD. (1957) A serum factor in lupus erythematosus with affinity
for tissue nuclei. Br Med J2:732–734.
5. Ceppellini R, Polli E, Celada F. (1957) A DNA reacting factor in serum of a patient with lupus
erythematosus diffusus. Proc Soc Exp Med Biol96:572–574.
6. Tan EM, Natali PG. (1970) Comparative study of antibodies to native and denatured DNA. J
Immunol104:902–906.
7. Koffler D, Schur PH, Kunkel HG. (1967) Immunological studies concerning the nephritis of
systemic lupus erythematosus. J Exp Med126:607–24
8. Colglazier CL, Sutej PG (2005) Laboratory Testing in the Rheumatic Diseases: A Practical Review
South Med J 98: 185-191
9. Tan EM, Feltkamp TE, Smolen JS, et al (1997) Range of antinuclear antibodies in “healthy”
individuals. Arthritis Rheum 40:1601–1611.
10. Solomon DH, Kavanaugh AJ, Schur PH, et al. (2002) Evidenced-based guidelines for the use of
immunologic tests: antinuclear antibody testing. Arthritis Rheum 47:434–444.
11. Schur PH, Sandson J. (1968) Immunologic factors and clinical activity in systemic lupus erythematosus.
N Engl J Med 278:533–538.
12. Ter Borg EJ, Horst G, Hummel EJ, et al. (1990) Measurement of increases in anti-double-stranded
DNA antibody levels as a predictor of disease exacerbation in systemic lupus erythematosus.
Arthritis Rheum 33: 364.
13. Fusconi M, Vannini A, Dall’Aglio A et al (2007) Etanercept and infliximab induce the same
serological autoimmune modifications in patients with rheumatoid artritis. Rheumatol Internat
28(1) 47-49.
14. Tan EM, Kunkel HG. (1966) Characteristics of a soluble nuclear antigen precipitating with sera of patients with systemic lupus erythematosus. J Immunol96:464–471.
15. Steinberg AD, Pincus T, Talal N. (1969) DNA-binding assay for detection of anti-DNA antibodies
in NZB-NZW F1 mice. J Immunol120:788–790.
16. Tan EM. Autoantibodies to nuclear antigens. Adv Immunol1982;33:167–240.
17. Silverman E, Mamula M, Hardin JA, Laxer R. Importance of the immune response to the Ro/La
particle in the development of congenital heart block and neonatal lupus erythematosus. J Rheumatol
1991;18:120-124.
18. Harley JB, Alexander EL, Bias WB, et al. (1986) Anti-Ro (SS-A) and anti-La (SS-B) in patients
with Sjögren’s syndrome. Arthritis Rheum 29: 196–206.
19. Young BJ, Mallya RK, Leslie RD et al (1979). “Anti-keratin antibodies in rheumatoid arthritis”.
Br Med J 2 (6182): 97–109.
20. Raptopoulou A, Sidiropoulos P, Katsouraki M, Boumpas DT (2007). “Anti-citrulline antibodies
in the diagnosis and prognosis of rheumatoid arthritis: evolving concepts”. Crit Rev Clin Lab Sci
44 (4): 339–63.
21. Pratesi F, Tommasi C, Anzilotti C, Chimenti D, Migliorini P (2006). “Deiminated Epstein-Barr
virus nuclear antigen 1 is a target of anti-citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis”.
Arthritis Rheum. 54 (3): 733–41.
22. Vossenaar ER, Després N, Lapointe E, et al. (2004). “Rheumatoid arthritis specific anti-Sa antibodies
target citrullinated vimentin”.Arthritis Res. Ther. 6 (2): R142–50.
23. Bang H, Egerer K, Gauliard A, et al. (2007). “Mutation and citrullination modifies vimentin to a
novel autoantigen for rheumatoid arthritis”. Arthritis Rheum. 56 (8): 2503–2511.
24. Van Gaalen F, Ioan-Facsinay A, Huizinga TW, Toes RE (01 November 2005). “The devil in the
details: the emerging role of anticitrulline autoimmunity in rheumatoid arthritis”. J. Immunol. 175
(9): 5575–5580.
25. Soós L, Szekanecz Z, Szabó Z, et al. (August 2007). “Clinical evaluation of anti-mutated citrullinated
vimentin by ELISA in rheumatoid arthritis”. J. Rheumatol. 34 (8): 1658–63.
26. Kroot EJ, de Jong BA, van Leeuwen MA, et al. (2000) The prognostic value of anti-cyclic citrullinated
peptide antibody in patients with recent-onset rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum
43:1831–1835.
27. Coenen D, Verschueren P, Westhovens R, Bossuyt X (2007). “Technical and diagnostic performance
of 6 assays for the measurement of citrullinated protein/peptide antibodies in the diagnosis
of rheumatoid arthritis”. Clin. Chem. 53 (3): 498–504.
28. Radice A & Sinico RA. (2005) Antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA). Autoimmunity
38(1):93-103.
29. Stone JH, Talor M, Stebbing J, et al. (2000) Test characteristics of immunofluorescence and ELISA
tests in 856 consecutive patients with possible ANCA-associated conditions. Arthritis Care
Res 13:424–434.
30. Guillevin L, Durand-Gasselin B, Cevallos R, et al. (1999) Microscopic polyangiitis. Arthritis
Rheum 42:421– 430.
31. Woodworth TG, Abuelo JG, Austin HA III, et al. (1987) Severe glomerulonephritis with late
emergence of classic Wegener’s granulomatosis: report of 4 cases and review of the literature.
Medicine (Baltimore) 66:181–191.
32. Firestein GS. Etiology and pathogenesis of rheumatoid arthritis. In: Ruddy S, Harris ED, Sledge
CB, Kelley WN, eds.
33. Kelley’s Textbook of rheumatology. 7th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 2005:996–1042.
34. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines
for the management of rheumatoid arthritis: 2002 update. Arthritis Rheum. 2002;46:328–46.
35. Sokka T. Work disability in early rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheum. 2003;21(5 suppl 31):
S71–4.
36. Harris ED. Clinical features of rheumatoid arthritis. In: Ruddy S, Harris ED, Sledge CB, Kelley WN, eds. Kelley’s Textbook of rheumatology. 7th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2005:1043–78.
37. Tugwell P, Wells G, Peterson J, Welch V, Page J, Davison C, et al. Do silicone breast implants
cause rheumatologic disorders? A systematic review for a court-appointed national science panel.
Arthritis Rheum. 2001;44:2477–84.
38. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA et al. The American Rheumatism Association 1987 revised
criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:315–24.
39. Lee DM, Weinblatt ME. Rheumatoid arthritis. Lancet 2001;358:903–11.
40. Karlson EW, Lee IM, Cook NR et al. A retrospective cohort study of cigarette smoking and risk
of rheumatoid arthritis in female health professionals. Arthritis Rheum 1999;42:910–7.
41. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA et al. The American Rheumatism Association 1987 revised
criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:315–24.
42. Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, et al. Ann Rheum Dis (2010). doi: 10.1136/ard.2009.126532
43. Donald M. Mitchell MD et al. (1986)Survival, prognosis, and causes of death in rheumatoid
arthritis Arthritis & Rheumatism Volume 29, Issue 6, pages 706–714,
44. Kearney PM, Baigent C, Godwin J et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional
non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of
randomised trials. BMJ 2006;332:1302–8.
45. Kirwan JR. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. The Arthritis
and Rheumatism Council Low-Dose Glucocorticoid Study Group. N Engl J Med 1995;333:142–6.
46. Svensson B, Boonen A, Albertsson K et al. Low-dose prednisolone in addition to the initial
disease-modifying antirheumatic drug in patients with early active rheumatoid arthritis reduces
joint destruction and increases the remission rate: a two-year randomized trial. Arthritis Rheum
2005;52:3360–70.
47. Kirwan John R, Bijlsma Johannes WJ, Boers M et al. Effects of glucocorticoids on radiological
progression in rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews. Chichester, UK:
John Wiley & Sons, Ltd, 2007.
48. Suarez-Almazor Maria E, Belseck E, Shea B et al. Methotrexate for treating rheumatoid arthritis.
Cochrane Database of Systematic Reviews. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 1998.
49. Suarez-Almazor Maria E, Belseck E, Shea B et al. Sulfasalazine for treating rheumatoid arthritis.
Cochrane Database of Systematic Reviews. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 1998.
50. Saag KG, Teng GG, Patkar NM et al. American College of Rheumatology 2008 recommendations
for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid
arthritis. Arthritis Rheum 2008;59:762–84.
51. Osiri M, Shea B, Welch V et al. Leflunomide for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database
of Systematic Reviews. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2002.
52. Saunders SA, Capell HA, Stirling A et al. Triple therapy in early active rheumatoid arthritis: a
randomized, single-blind, controlled trial comparing step-up and parallel treatment strategies.
Arthritis Rheum 2008;58:1310–7.
53. Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF et al. Clinical and radiographic outcomes
of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt
study): A randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2008;58:S126–S135.
54. Van der Kooij SM, Allaart CF, Dijkmans BA et al. Innovative treatment strategies for patients
with rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2008;20:287–94.
55. Castro-Rueda H, Kavanaugh A. Biologic therapy for early rheumatoid arthritis: the latest evidence.
Curr Opin Rheumatol 2008;20:314–9.
56. Gartlehner G, Hansen RA, Jonas BL et al. The comparative efficacy and safety of biologics
for the treatment of rheumatoid arthritis: a systematic review and metaanalysis. J Rheumatol
2006;33:2398–408.
57. National Institute for Health and Clinical Excellence. The management of rheumatoid arthritis in
adults (Clinical guideline 79). London: NICE, 2009.
58. Emery P, Breedveld FC, Hall S et al. Comparison of methotrexate monotherapy with a combination
of methotrexate and etanercept in active, early, moderate to severe rheumatoid arthritis
(COMET): a randomised, double-blind, parallel treatment trial. Lancet 2008;372:375–82.
59. Scott DL, Kingsley GH. Tumor necrosis factor inhibitors for rheumatoid arthritis. N Engl J Med
2006;355:704–12.
60. Keystone E, Burmester GR, Furie R et al. Improvement in patient-reported outcomes in a rituximab
trial in patients with severe rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor
therapy. Arthritis Rheum 2008;59:785–93.
61. McGonagle D, Tan AL, Madden J et al. Rituximab use in everyday clinical practice as a firstline
biologic therapy for the treatment of DMARD-resistant rheumatoid arthritis. Rheumatology
(Oxford) 2008;47:865–7.
62. Emery P, Keystone E, Tony HP et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment
outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor
biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum
Dis 2008;67:1516–23.
63. Schiff M, Keiserman M, Codding C et al. Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo
in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in
patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis
2008;67:1096–103.
*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5
