cap. 20. Autoreactividad contra el Sistema de Traducción del mRNA (Síndromes Anti-Sintetasa)
Autores:
Ricardo Antonio Giuliani
Eleno Martínez Aquino
En 50% de los pacientes con Miositis se detectan anticuerpos autoreactivos, tradicionalmente conocidos como Anticuerpos Específicos de Miositis (MSAs).
Los MSAs tienen correlato con un tipo específico de miositis conocida como Miositis Necrotizante autoinmune (1).
Reaccionan contra antígenos totalmente diferentes a Sm (Smith), nRNP (ribonucleo proteína), Ro y La, de alta incidencia en síndromes reumáticos de familia lúpica.
La lista de MSAs se inició hace treinta años con el aislamiento de anti-Jo-1 en pacientes con Polimiositis (2).
En el transcurso de las últimas décadas se consolidaron asociaciones entre MSAs, sus antígenos y patrones clínicos específicos. Este grupo de anticuerpos hace blanco en Sintetasas de Aminoacil-tRNA (3).
Recordemos que el RNA de Transferencia (tRNA) es una pequeña molécula de RNA (74-95 nucléotidos), que tiene la misión de transferir un Amino Acido (AA) activado a la cadena polipeptídica en formación (Ver Genética). Esto ocurre en el Ribosoma, que es donde tiene lugar la traducción de la información escrita en el mRNA.
Hay tRNAs específicos para cada AA y la transferencia es ejecutada por una enzima específica conocida como “aminoacil tRNA sintetasa” (4).
Muchos MSAs son entonces anticuerpos anti-sintetasa tRNA (ARS).
Hasta ahora han sido descritos 8 MSAs, cada uno con afinidad por una aminoacil tRNA sintetasa (AAS) diferente: anti-Jo1 (anti-histidil-tRNA sintetasa), anti-PL-7 (anti-treonil), anti-PL-12 (anti-alanil), anti-OJ (anti-isoleucil), anti-EJ (anti-glicil), anti-KS (anti-asparaginil), anti-ARS (anti-tirosil), anti-ZO (anti-fenilalanil) (5-10).
Todos estos anticuerpos (MSAs) tienen fuerte correlación con un síndrome caracterizado por iositis, Reynaud, Artralgia, Fiebre, Cambios en la piel y Neumonía Intersticial.
Dado que todos los anticuerpos tienen como blanco alguna Sintetasa de tRNA, este síndrome fue bautizado Síndrome Anti-Sintetasa (ASS) (3).
Vemos entonces que los anticuerpos involucrados en ASS (ARS) distorsionan la transferencia de AA en el Ribosoma, mientras que los anticuerpos de los Síndromes Autoinmunes de Familia Lúpica afectan el aparato de silenciamiento genético dependiente de miRNAs.
En ambos casos los anticuerpos no constituyen simples “marcadores” de enfermedad y son, por el contrario, genuinos efectores de estos síndromes.
Es posible que este conocimiento habilite el desarrollo de terapéuticas dirigidas al mecanismo causal. Si bien es mucho lo que se progresó con las terapias anti-célula B, T o TNF, todavía falta un largo camino por recorrer. Aún con recursos modernos, el control de la autoreactividad inmune se basa en la desfuncionalización de amplios sectores de la inmunidad normal.
Los MSAs permiten identificar de manera bastante específica grupos homogéneos de pacientes.
Los anticuerpos contra la “partícula de reconocimiento de señales del complejo ribonucleoproteína” (SRP), aparecen en pacientes con severa miopatía proximal y disfagia, fenómenos fuertemente resistentes a la inmunosupresión. Los anti-SRP aparecen en casos de Polimiositis de gran severidad y rápido comienzo. Estos anticuerpos no ocurren en síndromes de familia lúpica ni en Dermatomiositis (11).
A diferencia de lo que ocurre con los anticuerpos anti-AAS, los pacientes con anti-SRP cursan con baja frecuencia de fibrosis pulmonar, artritis y fenómeno de Raynaud. Estos anticuerpos son entonces marcadores de un segundo grupo de Polimiositis del Adulto.
Los anti-SRP identifican un grupo de Polimiositis caracterizado por presentación inicial con severa debilidad muscular proximal (50%) y atrofia muscular (67%).
En estos casos la incidencia de Enfermedad Pulmonar Intersticial es mucho menor que en pacientes con sindrome anti-sintetasa (ASS) (12).
Por otra parte los anticuerpos anti-Mi2 que reconocen como antígeno una ATPasa nuclear, ocurren en pacientes con Dermatomiositis y compromiso cutáneo difuso (13).
También se detectó un grupo de enfermos con Dermatomiositis y Enfermedad Pulmonar Intersticial con anticuerpos reactivos contra un polipéptido de 140 kDa (14).
El grupo más frecuente de MSAs hace blanco en Sintetasas tRNA (AAS) y tiene correlato con los síndromes anti-sintetasa (ASS) arriba mencionados. La sintetasa más afectada es Jo-1 (histidil-transfer RNA) que ocurre en 25-30 % de los pacientes con miositis. El resto de las sintetasas se expresa en <4% de los pacientes con miositis (15).
Los pacientes con ASS padecen diverso nivel de miositis con variable compromiso de piel y articulaciones. Además, comparado con el resto de las personas que padecen miositis, estos enfermos exhiben alta incidencia de fenómeno de Raynaud.
Pero lo más importante en AAS es el desarrollo de Neumonitis Intersticial en alto porcentaje de los casos (60-80%), aún sin miositis aparente (16).
Recientemente se advirtió que las mencionadas sintetasas (AAS) poseen propiedades quimioatrayentes posiblemente responsables de los fenómenos autoinmunes descritos más arriba.
Ergo, las AAS podrían tener un rol en la patogénesis de los síndromes de Miositis y Enfermedad Pulmonar Intersticial. De hecho las sintetasas histidil-tRNA y asparaginil-tRNA, funcionan también como activadores de receptores de citokinas a nivel de linfocitos T y Células Dendríticas (17).
Es muy importante remarcar que los ARS pueden presentarse en pacientes que exhiben Enfermedad Pulmonar Intersticial como única manifestación. Por eso es conveniente solicitar ARS en todo caso de Neumonitis Intersticial Idiopática, dado que podría tratarse de un ASS sin compromiso muscular y obligaría a cambiar radicalmente de estrategia terapéutica.
REFERENCIAS
1. Hengstman GJ, van Engelen BG, van Venrooij WJ. (2004) Myositis specific autoantibodies: changing insights in pathophysiology and clinical associations. Curr Opin Rheumatol 16:692–9
2. Nishikai M, Reichlin M. (1980) Heterogeneity of precipitating antibodies in polymyositis and dermatomyositis. Characterization of the Jo-1 antibody system. Arthritis Rheum 23:881–888.
3. Marguerie C, Bunn CC, Beynon HL, et al. (1990) Polymyositis, pulmonary fibrosis and autoantibodies to aminoacyl-tRNA synthetase enzymes. Q J Med 77:1019–38.
4. Lodish H, Berk A, Matsudaira P et al (2004). Molecular Biology of the Cell. WH Freeman: New York, NY. 5th ed.
5. Mathews MB, Reichlin M, Hughes GR, Bernstein RM. (1984) Anti-threonyl-tRNA synthetase, a second myositis-related autoantibody. J Exp Med 160:420–34.
6. Bunn CC, Bernstein RM, Mathews MB. (1986) Autoantibodies against alanyl-tRNA synthetase and tRNAAla coexist and are associated with myositis. J Exp Med 163:1281–91.
7. Targoff IN. (1990) Autoantibodies to aminoacyl-transfer RNA synthetases for isoleucine and glycine. Two additional synthetases are antigenic in myositis. J Immunol 144:1737–43.
8. Hirakata M, Suwa A, Nagai S, et al. (1999) Anti-KS: identification of autoantibodies to asparaginyl-transfer RNA synthetase associated with interstitial lung disease. J Immunol 162:2315–20.
9. Hashish L, Trieu EP, Sadanandan P, Targoff IN. (2005) Identification of autoantibodies to tyrosyl-tRNA synthetase in dermatomyositis with features consistent with anti-synthetase syndrome (abstract). Arthritis Rheum 52:Suppl. 9, S312.
10. Betteridge Z, Gunawardena H, North J, Slinn J, McHugh N (2007) Anti-synthetase syndrome: a new autoantibody to phenylalanyl transfer RNA synthetase (anti-Zo) associated with polymyositis and interstitial pneumonia. Rheumatol 46(5) 1005-1008.
11. Targoff IN, Johnson AE, Miller FW. (1990) Antibody to signal recognition particle in polymyositis. Arthritis Rheum 33:1361–70.
12. Kao AH, Lacomis D, Lucas M et al (2004) Anti-signal recognition particle autoantibody in patients with and patients without idiopathic inflammatory myopathy. Arthritis Rheum 50:209–215.
13. Ghirardello A, Zampieri S, Iaccarino L, et al. (2005) Anti-Mi-2 antibodies. Autoimmunity 38:79–83.
14. Sato S, Hirakata M, Kuwana M, et al. (2005) Autoantibodies to a 140-kd polypeptide, CADM-140, in Japanese patients with clinically amyopathic dermatomyositis. Arthritis Rheum 52:1571–1576.
15. Hirakata M. (2005) Autoantibodies to aminoacyl-tRNA synthetases. Intern Med 44:527–528
16. Yoshifuji H, Fujii T, Kobayashi S, et al. (2006) Anti-aminoacyl-tRNA synthetase antibodies in clinical course prediction of interstitial lung disease complicated with idiopathic inflammatory myopathies. Autoimmunity 39:233–241.
17. Howard OMZ, Dong HF, Yang D, et al. (2002) Histidyl-tRNA synthetase and asparaginyl – tRNA synthetase, autoantigens in myositis, activate chemokine receptors on T-lymphocytes and immature dendritic cells. J Exp Med 196:781–91.
*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5
Ricardo Antonio Giuliani
Eleno Martínez Aquino
En 50% de los pacientes con Miositis se detectan anticuerpos autoreactivos, tradicionalmente conocidos como Anticuerpos Específicos de Miositis (MSAs).
Los MSAs tienen correlato con un tipo específico de miositis conocida como Miositis Necrotizante autoinmune (1).
Reaccionan contra antígenos totalmente diferentes a Sm (Smith), nRNP (ribonucleo proteína), Ro y La, de alta incidencia en síndromes reumáticos de familia lúpica.
La lista de MSAs se inició hace treinta años con el aislamiento de anti-Jo-1 en pacientes con Polimiositis (2).
En el transcurso de las últimas décadas se consolidaron asociaciones entre MSAs, sus antígenos y patrones clínicos específicos. Este grupo de anticuerpos hace blanco en Sintetasas de Aminoacil-tRNA (3).
Recordemos que el RNA de Transferencia (tRNA) es una pequeña molécula de RNA (74-95 nucléotidos), que tiene la misión de transferir un Amino Acido (AA) activado a la cadena polipeptídica en formación (Ver Genética). Esto ocurre en el Ribosoma, que es donde tiene lugar la traducción de la información escrita en el mRNA.
Hay tRNAs específicos para cada AA y la transferencia es ejecutada por una enzima específica conocida como “aminoacil tRNA sintetasa” (4).
Muchos MSAs son entonces anticuerpos anti-sintetasa tRNA (ARS).
Hasta ahora han sido descritos 8 MSAs, cada uno con afinidad por una aminoacil tRNA sintetasa (AAS) diferente: anti-Jo1 (anti-histidil-tRNA sintetasa), anti-PL-7 (anti-treonil), anti-PL-12 (anti-alanil), anti-OJ (anti-isoleucil), anti-EJ (anti-glicil), anti-KS (anti-asparaginil), anti-ARS (anti-tirosil), anti-ZO (anti-fenilalanil) (5-10).
Todos estos anticuerpos (MSAs) tienen fuerte correlación con un síndrome caracterizado por iositis, Reynaud, Artralgia, Fiebre, Cambios en la piel y Neumonía Intersticial.
Dado que todos los anticuerpos tienen como blanco alguna Sintetasa de tRNA, este síndrome fue bautizado Síndrome Anti-Sintetasa (ASS) (3).
Vemos entonces que los anticuerpos involucrados en ASS (ARS) distorsionan la transferencia de AA en el Ribosoma, mientras que los anticuerpos de los Síndromes Autoinmunes de Familia Lúpica afectan el aparato de silenciamiento genético dependiente de miRNAs.
En ambos casos los anticuerpos no constituyen simples “marcadores” de enfermedad y son, por el contrario, genuinos efectores de estos síndromes.
Es posible que este conocimiento habilite el desarrollo de terapéuticas dirigidas al mecanismo causal. Si bien es mucho lo que se progresó con las terapias anti-célula B, T o TNF, todavía falta un largo camino por recorrer. Aún con recursos modernos, el control de la autoreactividad inmune se basa en la desfuncionalización de amplios sectores de la inmunidad normal.
Los MSAs permiten identificar de manera bastante específica grupos homogéneos de pacientes.
Los anticuerpos contra la “partícula de reconocimiento de señales del complejo ribonucleoproteína” (SRP), aparecen en pacientes con severa miopatía proximal y disfagia, fenómenos fuertemente resistentes a la inmunosupresión. Los anti-SRP aparecen en casos de Polimiositis de gran severidad y rápido comienzo. Estos anticuerpos no ocurren en síndromes de familia lúpica ni en Dermatomiositis (11).
A diferencia de lo que ocurre con los anticuerpos anti-AAS, los pacientes con anti-SRP cursan con baja frecuencia de fibrosis pulmonar, artritis y fenómeno de Raynaud. Estos anticuerpos son entonces marcadores de un segundo grupo de Polimiositis del Adulto.
Los anti-SRP identifican un grupo de Polimiositis caracterizado por presentación inicial con severa debilidad muscular proximal (50%) y atrofia muscular (67%).
En estos casos la incidencia de Enfermedad Pulmonar Intersticial es mucho menor que en pacientes con sindrome anti-sintetasa (ASS) (12).
Por otra parte los anticuerpos anti-Mi2 que reconocen como antígeno una ATPasa nuclear, ocurren en pacientes con Dermatomiositis y compromiso cutáneo difuso (13).
También se detectó un grupo de enfermos con Dermatomiositis y Enfermedad Pulmonar Intersticial con anticuerpos reactivos contra un polipéptido de 140 kDa (14).
El grupo más frecuente de MSAs hace blanco en Sintetasas tRNA (AAS) y tiene correlato con los síndromes anti-sintetasa (ASS) arriba mencionados. La sintetasa más afectada es Jo-1 (histidil-transfer RNA) que ocurre en 25-30 % de los pacientes con miositis. El resto de las sintetasas se expresa en <4% de los pacientes con miositis (15).
Los pacientes con ASS padecen diverso nivel de miositis con variable compromiso de piel y articulaciones. Además, comparado con el resto de las personas que padecen miositis, estos enfermos exhiben alta incidencia de fenómeno de Raynaud.
Pero lo más importante en AAS es el desarrollo de Neumonitis Intersticial en alto porcentaje de los casos (60-80%), aún sin miositis aparente (16).
Recientemente se advirtió que las mencionadas sintetasas (AAS) poseen propiedades quimioatrayentes posiblemente responsables de los fenómenos autoinmunes descritos más arriba.
Ergo, las AAS podrían tener un rol en la patogénesis de los síndromes de Miositis y Enfermedad Pulmonar Intersticial. De hecho las sintetasas histidil-tRNA y asparaginil-tRNA, funcionan también como activadores de receptores de citokinas a nivel de linfocitos T y Células Dendríticas (17).
Es muy importante remarcar que los ARS pueden presentarse en pacientes que exhiben Enfermedad Pulmonar Intersticial como única manifestación. Por eso es conveniente solicitar ARS en todo caso de Neumonitis Intersticial Idiopática, dado que podría tratarse de un ASS sin compromiso muscular y obligaría a cambiar radicalmente de estrategia terapéutica.
REFERENCIAS
1. Hengstman GJ, van Engelen BG, van Venrooij WJ. (2004) Myositis specific autoantibodies: changing insights in pathophysiology and clinical associations. Curr Opin Rheumatol 16:692–9
2. Nishikai M, Reichlin M. (1980) Heterogeneity of precipitating antibodies in polymyositis and dermatomyositis. Characterization of the Jo-1 antibody system. Arthritis Rheum 23:881–888.
3. Marguerie C, Bunn CC, Beynon HL, et al. (1990) Polymyositis, pulmonary fibrosis and autoantibodies to aminoacyl-tRNA synthetase enzymes. Q J Med 77:1019–38.
4. Lodish H, Berk A, Matsudaira P et al (2004). Molecular Biology of the Cell. WH Freeman: New York, NY. 5th ed.
5. Mathews MB, Reichlin M, Hughes GR, Bernstein RM. (1984) Anti-threonyl-tRNA synthetase, a second myositis-related autoantibody. J Exp Med 160:420–34.
6. Bunn CC, Bernstein RM, Mathews MB. (1986) Autoantibodies against alanyl-tRNA synthetase and tRNAAla coexist and are associated with myositis. J Exp Med 163:1281–91.
7. Targoff IN. (1990) Autoantibodies to aminoacyl-transfer RNA synthetases for isoleucine and glycine. Two additional synthetases are antigenic in myositis. J Immunol 144:1737–43.
8. Hirakata M, Suwa A, Nagai S, et al. (1999) Anti-KS: identification of autoantibodies to asparaginyl-transfer RNA synthetase associated with interstitial lung disease. J Immunol 162:2315–20.
9. Hashish L, Trieu EP, Sadanandan P, Targoff IN. (2005) Identification of autoantibodies to tyrosyl-tRNA synthetase in dermatomyositis with features consistent with anti-synthetase syndrome (abstract). Arthritis Rheum 52:Suppl. 9, S312.
10. Betteridge Z, Gunawardena H, North J, Slinn J, McHugh N (2007) Anti-synthetase syndrome: a new autoantibody to phenylalanyl transfer RNA synthetase (anti-Zo) associated with polymyositis and interstitial pneumonia. Rheumatol 46(5) 1005-1008.
11. Targoff IN, Johnson AE, Miller FW. (1990) Antibody to signal recognition particle in polymyositis. Arthritis Rheum 33:1361–70.
12. Kao AH, Lacomis D, Lucas M et al (2004) Anti-signal recognition particle autoantibody in patients with and patients without idiopathic inflammatory myopathy. Arthritis Rheum 50:209–215.
13. Ghirardello A, Zampieri S, Iaccarino L, et al. (2005) Anti-Mi-2 antibodies. Autoimmunity 38:79–83.
14. Sato S, Hirakata M, Kuwana M, et al. (2005) Autoantibodies to a 140-kd polypeptide, CADM-140, in Japanese patients with clinically amyopathic dermatomyositis. Arthritis Rheum 52:1571–1576.
15. Hirakata M. (2005) Autoantibodies to aminoacyl-tRNA synthetases. Intern Med 44:527–528
16. Yoshifuji H, Fujii T, Kobayashi S, et al. (2006) Anti-aminoacyl-tRNA synthetase antibodies in clinical course prediction of interstitial lung disease complicated with idiopathic inflammatory myopathies. Autoimmunity 39:233–241.
17. Howard OMZ, Dong HF, Yang D, et al. (2002) Histidyl-tRNA synthetase and asparaginyl – tRNA synthetase, autoantigens in myositis, activate chemokine receptors on T-lymphocytes and immature dendritic cells. J Exp Med 196:781–91.
*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5
