cap. 19. Síndromes Reumáticos Superpuestos
Autores:
Ricardo Antonio Giuliani
Eleno Martínez Aquino
Muchos síndromes autoreactivos comparten semiología de Lupus Eritematoso
Sistémico (LES), Dermatomiositis (DM), Esclerodermia (Scl), Artritis
Reumatoidea (AR), Síndrome de Sjogren o Cirrosis Biliar Primaria (CBP) sin
llegar a configurar una entidad definida.
Estas condiciones clínicas se conocen como Síndromes Autoinmunes Superpuestos
u Overlap Autoimmune Sindromes (OAS) (1).
Los OAS pueden permanecer como enfermedad reumática no identificable o adquirir
el aspecto de alguna de las constelaciones clásicas arriba mencionadas (2-4).
La AR, por ejemplo, puede exhibir características de LES, Sjogren y/o
Esclerodermia, frustrando la vocación clínica de “encasillar” cada paciente dentro
de alguna entidad conocida (5,6).
En muchos OAS no se reconocen síntomas ni signos propios de ninguna de
ellas y en estos casos se habla de “Síndromes Transicionales” (7-9).
En 1972 se describió por primera vez la “enfermedad mixta del tejido conectivo”
(MCTD), que resulta de la combinación de Síndrome de Reynaud, Manos Edematizadas,
Esclerodactilia, Artritis, Polimiositis y Enfermedad Pulmonar Intersticial.
Durante más de cuarenta años se discutió si MCTD tenía o no jerarquía de
síndrome o enfermedad independiente y el tema continúa abierto.
En el seguimiento a largo plazo MCTD suele adquirir características de LES
o Esclerosis Sistémica (Scl) y culminar en Hipertensión Pulmonar Refractaria o
Insuficiencia Renal Terminal (10-14).
La marca serológica que permitiría distinguir MCTD de otras entidades sería
la detección de FAN+ con patrón moteado y autoanticuerpos anti-Ribonucleoproteínas
de pequeño peso molecular (snRNP) ricas en Uridina (anti-U1).
Sin embargo, con el tiempo la MCTD puede transformarse en LES, Scl,
DM u otro Síndrome Reumático Autoinmune (SRA). Además los anticuerpos
anti-U1 carecen de especificidad y muchas veces aparecen acompañados de
anti-fosfolípidos y Factor Reumatoideo (15-17).
En el Spliceosoma” de enfermos con MCTD se reconocen “autoantígenos”
(snRNP) ricos en Uracilo (U1, U2, U4/U6 y U5).
El Spliceosoma es el complejo molecular donde tiene lugar la transformación
del RNA primario en RNA mensajero (mRNA).
Los pacientes con MCTD exhiben autoanticuerpos dirigidos contra diversos
componentes del Spliceosoma o alguno de ellos en particular (18-21).
El grupo de anticuerpos que se une a los componentes U1, U2, U4/U6 y U5
del Spliceosoma se conoce como anti-Sm (Smith) y suele expresarse en LES.
Los anticuerpos que exhiben afinidad exclusiva anti-U1 (anti-snRNP) fueron
jerarquizados como marcadores de MCTD y siguen interpretándose como tales,
a pesar de la fragilidad de esta entidad (22).
La respuesta inmune contra RNA nuclear de pequeño peso molecular (snRNA)
parece responder al mecanismo de “propagación de epitopes” o “epitope spreading”.
Recordemos que “epitope” o determinante antigénico es aquella parte de una macromolécula
que puede ser reconocida por un receptor B (anticuerpo) o T. La
región del anticuerpo que exhibe afinidad por un determinado epitope se conoce
como “paratope”.
Por lo general cada molécula es portadora de varios sitios o epitopes potencialmente
reconocibles por anticuerpos y cuando se convierte en “antígeno”, cada uno
de sus “epitopes” genera un anticuerpo específico.
Valga la redundancia, las moléculas adquieren carácter antigénico cuando el
sistema inmune reacciona contra uno o varios de sus epitopes.
Esto ocurre cuando los receptores Toll Like (TLR) interpretan dichos epitopes
como “patrones moleculares patogénicos” (PAMPs) o cuando la reacción contra un
PAMP se “propaga” hacia epitopes de estructura similar.
De lo contrario todo lo que comemos podría convertirse en antígeno y activar
el sistema inmune, porque en definitiva todos los alimentos son “extraños”
a nuestro organismo.
Por eso la teoría del reconocimiento de “lo propio” como base de la tolerancia
inmune ( Janeway), fue reemplazada por la teoría de la “detección de
peligrosidad” (Medhitov).
Siguiendo esta línea de conceptos “fundacionales”, el sistema inmune reacciona
contra determinado epitope de una molécula perteneciente a algún virus
patogénico y eventualmente “propaga” dicha respuesta sobre moléculas propias con
epitopes parecidos (mimicry).
Esto explicaría el frecuente desarrollo de fenómenos autoinmunes luego de
una infección viral o bacteriana y sugiere que este mecanismo subyace en síndromes
lúpicos u otras expresiones autoinmunes (23).
Es así como ciertos rearreglos de cadena liviana, en células B autoreactivas contra U1-RNA, podrían conducir a cambios en la especificidad y afinidad anti-RNA de ciertos anticuerpos.
No es casual que muchos virus estén constituidos por RNA o DNA y que la mayoría
de los síndromes reumáticos autoinmunes involucren anticuerpos contra la envoltura
nuclear, el DNA, RNA y sus estructuras de procesamiento o traducción (24).
De hecho, con el tiempo los anti-snRNP de pacientes con MCTD van “propagando”
su reactividad de uno a otro epitope, sobre una misma molécula RNA,
mRNA, Spliceosoma o estructuras asociadas.
Luego, durante los períodos de remisión prolongada puede ocurrir “contracción”
de epitopes y desaparición de los anticuerpos anti-snRNP que originaron la
reacción autoinmune (25).
Entre los autoanticuerpos habituales en LES, MCTD y RA es común observar
afinidad por diversas proteínas vinculadas al Spliceosoma (hnRNP A1-U). Cada
síndrome resulta del compromiso de un grupo específico de epitopes antigénicos.
La MCTD se caracteriza por la producción de grandes cantidades de autoanticuerpos
y dicho fenómeno podría suceder por disbalances en la síntesis de citokinas.
De hecho, en MCTD suele registrarse incremento en la producción de IL-10, IFNα y TNFα.
Tal como se mencionara en el Capítulo sobre MHC, en pacientes con AR es frecuente
detectar antígeno leucocitario (HLA) DR4. Además, en MCTD con DR/DR2
es frecuente el desarrollo de anticuerpos anti snRNP U1 (26,22,27-29).
Entre las Miositis Autoinmunes se distinguen dos versiones: Polimiositis
(PM) y Dermatomiositis (DM). Ambos síndromes se caracterizan por debilidad
muscular proximal y presencia de anticuerpos reactivos contra antígenos del núcleo
o citoplasma conocidos como Miositis Specific Antibodies (MSA) (30).
Además de constituir una herramienta diagnóstica, los MSAs representan la
clave patogénica para entender estas enfermedades (31,32).
Dichos anticuerpos aparecen en pacientes con PM, DM y MCTD y despliegan
un espectro que abarca anti-U1 RNP, anti-Ro/SSA, anti-Ro/SSB y anti-Sm, pero
no son específicos de estos síndromes (33).
También fue denunciada la superposición entre Tiroiditis de Hashimoto,
Miastenia Gravis y Diabetes Insulina Dependiente (tipo I).
Por eso las enfermedades autoinmunes fueron definidas y clasificadas acorde
con criterios discutidos y aprobados por consenso internacional, pero no tienen
jerarquía de enfermedades sino de síndromes.
Dentro de estas clasificaciones ocupa un espacio crítico la identificación de
anticuerpos marcadores.
LES: anti-DNA de doble cadena y anti-Smith (anti-Sm) (34).
Artritis Reumatoidea (AR): Factor Reumatoideo (35).
Esclerodermia (Scl): Anti-centrómero, Anti-RNA polimerasas I y III, Anti-DNA
topoisomerasa I (36,37).
Hepatitis Autoinmune: Anti-microsomas hepatorenales (anti-LKM), Anti-músculo
liso (anti-SMA), Anti-núcleo (FAN) (38,7,39).
Un fenómeno de superposición (SAS) relativamente frecuente se da en pacientes
con enfermedad hepática autoinmune: Hepatitis Autoinmune (AH), Cirrosis
Biliar Primaria (CBP), Colangitis Esclerosante Primaria (CEP) (40,41).
Los Sindromes Anti-Sintetasa (SAS) serán discutidos en un apartado específico.
Una constelación semiológica muy parecida a los anteriores (SAS) fue descrita en
dos pacientes con Severa Enfermedad Pulmonar Intesticial y Polimiositis. Pero en
este caso el anticuerpo involucrado no estaba dirigido contra sintetasas de tRNA y
fue denominado KJ (iniciales de un paciente).
El anti-KJ reacciona contra proteínas vinculadas a la traducción, pero no contra
sintetasas tRNA.
De todas maneras, tanto los anti-KJ como las anti-tRNA sintetasas, se caracterizan
por presentar severo compromiso pulmonar intersticial, con mayor o menor
grado de compromiso muscular (42).
Otras combinaciones: Polimiositis/LES con anticuerpos anti-nRNP 56 kDa (43)
y Polimiositis/Esclerodermia con anti-PM-Scl, anti-U2 RNP, anti-DNA-PK.
En el Síndrome de Sjogren se detectan autoanticuerpos contra antígenos órgano
específicos y No órgano específicos. Los antígenos mayormente comprometidos
son las ribonucleoproteínas Ro/SSA y La/SSB.
Los anti-SS se asocian a enfermedad de reciente comienzo y mayor duración,
con agrandamiento de parótidas, mayor frecuencia de manifestaciones extraglandulares
y mayor infiltración linfocitaria en glándulas salivares.
La estructura y función de estos antígenos ha sido extensamente estudiada. Muchas
evidencias clínicas y experimentales prueban que los anticuerpos anti-SS se encuentran
involucrados de manera directa en la patogénesis del Síndrome de Sjogren (44).
En síndromes integrados por componentes de Artritis Reumatoidea, LES,
Sclerodemia (CREST) y Cirrosis Biliar Primaria (CBP), se detectan altos niveles
séricos de anticuerpos anti-complejo multienzimático piruvato dehidrogenasa.
Estos síndromes mixtos suelen además exhibir alta concentración de anticuerpos
anticentrómero, particularmente cuando están investidos de síntomas de Esclerodermia
como Reynaud y Esclerodactilia asociados a elementos de CBP (45).
La Esclerodermia (Scl) es una enfermedad generalizada que afecta el tejido
conectivo e involucra cambios escleróticos en piel y muchos otros órganos.
Esta categoría clínica comprende un espectro de síndromes que abarca formas
localizadas con limitado compromiso de piel y enfermedades cutáneas difusas
acompañadas de daño en órganos internos (46-48).
Los pacientes con Síndromes Reumáticos que superponen síntomas y signos
de Esclerodemia son inicialmente manejados por dermatólogos. Luego, a
medida que van apareciendo daños en otros órganos comienzan a intervenir
otros especialistas.
Con frecuencia la Esclerodermia se superpone a LES, Síndrome de Sjogren,
DM, Tiroiditis de Hashimoto o Cirrosis Biliar Primaria.
El fenómeno de Raynaud se presenta en casi todos los enfermos con Esclerodermia
y se caracteriza por cambios en el color de la piel, particularmente en dedos,
con respuesta a emociones o frío.
Puede presentarse en el 5% de la población sana y es más frecuente en mujeres (90%). Por lo general comienza a la edad de 25 años y un 5% adquiere otros componentes reumáticos autoinmunes.
El concepto de Esclero-Dermatomiositis representa otra forma de Síndrome de Superposición. En este caso con miositis, artralgia, cambios cutáneos típicos de esclerodermia y Síndrome de Raynaud, en el contexto serológico de anticuerpos antiPM-Scl, anti-Jo1, anit-Ku y anti-U2 RNP (48,46).
Los anticuerpos anti-PM/Scl se encuentran en el 45% de estos enfermos, reaccionan contra antígenos ribosomales y podrían tener un rol en la maduración del complejo ribosomal (49-51).
PM/Scl es un complejo antigénico compuesto por 16 polipéptidos con pesos
moleculares entre 20 y 110 kDa. Los autoanticuerpos tienen afinidad sobre dos
moléculas en particular: una de 100 kDa (95%) y otra de 75 kDa (50%) y aparecen
preferentemente en portadores HLA DR3 (52).
Sin embargo la especificidad de esos antígenos en este PM/Scl OAS solo se
registra en pacientes de orígen caucasiano pero no en Japón (53).
Los anticuerpos anti-Ku fueron originalmente descritos en japoneses con
OAS PM-Scl y posteriormente en otros grupos de pacientes (54).
El antígeno Ku es un heterodímero de 70-80 kDa y constituye la subunidad
reguladora de una Kinasa dependiente de DNA, que cataliza la fosforilación de
diversas proteínas del núcleo celular. Dicha kinasa está involucrada en reparación
del DNA, transcripción, recombinación VDJ y apoptosis (55).
La etiología y mecanismos patogénicos de PM-Scl OAS todavía es un tanto
oscura, pero la frecuente asociación de los anticuerpos anti PM-Scl con los antígenos
HLA DR3 y HLA DQA*0501, sugiere que en esto debe haber algún tipo de
predisposición genética.
En definitiva, la Esclerosis Sistémica y sus variantes de superposición constituyen
enfermedades autoinmunes sistémicas relacionadas con daño vascular y fibrosis
en piel y vísceras. La esclerodermia se presenta entonces como desorden heterogéneo,
tanto en síntomas como en curso evolutivo y su perfil de autoanticuerpos tiende a
indicar que estos contribuyen significativamente en su patogenia (56-59).
En comparación con los pacientes que cursan con signos exclusivos de cirrosis
biliar primaria (CBP), aquellos que padecen superposición de CBP con esclerodermia
suelen exhibir intensa positividad anti-centrómero y antipiruvatodeidrogenasa (60).
También AR y Scl pueden presentarse combinadas y la positivización del Factor
Reumatoideo suele coincidir con el registro de daño articular.
El Síndrome de Sjogren involucra órganos exócrinos de todo el cuerpo, particularmente
glándulas salivares y lagrimales. Por eso los componentes más importantes
en SS son sequedad de Ojos y Boca, Astenia Crónica y Artralgias. Estos
rasgos clínicos pueden presentarse solos o en el contexto de otras constelaciones
autoinmunes. El Síndrome “Sicca” describe una forma de SS restringida a boca y
ojos, frecuentemente asociada a LES o AR (61).
Hay quienes prefieren segregar al SS en tres grupos, acorde con el perfil de
autoanticuerpos asociado: 1) Con anti-Ro (SSA) y anti-La (SSB), 2) Sin respuesta
autoinmune específica y 3) Con anticuerpos anti-centrómeros, anti-mitocondrias
y anti-tiroperoxidasa. La característica serológica más prominente es la producción
de Factor Reumatoideo y FAN asociada con anti-Ro y anti-La (62,63).
Por cierto que en este OAS el perfil serológico suele condicionar el tipo de
síndrome autoinmune que acompañará al Síndrome de Sjogren (SS).
Lo más frecuente en OAS/SS es la detección de Factor Reumatoideo (FR),
pero es interesante advertir, que han sido registradas algunas diferencias entre el
FR de la AR y el FR del SS.
En SS, los genes VH involucrados en la codificación de FR no exhiben indicios
de haber sido sometidos a Hipermutación Somática (Ver Genética de Células
B y T) (64).
Los pacientes con SS pueden tener vasculitis crioglobulinémica asociada a
títulos muy altos de FR, presuntamente causada por dichos autoanticuerpos.
Los anticuerpos anti-Ro y anti-La suelen acompañar con frecuencia al SS
pero no son específicos de esta condición clínica (65).
El autoantígeno Ro es un complejo RiboNucleoProteína (RNP) ligado a RNA
citoplasmático. Hasta ahora fueron detectados anticuerpos anti-Ro de 52 kDa y
anti-Ro de 60 kDa (66).
La proteína Ro/52 contiene dos estructuras Zinc Finger y un dominio Leucin
Zipper (Ver Genética). Esto denota capacidad de unión a DNA y RNA como así
también posibilidad de interacciones proteína-proteína.
Por otra parte, la proteína La tiene 48 kDa y es un Factor Transcripcional
dependiente de ATP que funciona complejado a RNA-Polimerasa III. Dicha proteína
(La) se une a repeticiones poli-Uridina a nivel del terminal 3’ de transcriptos
polimerasa III no procesados y puede unirse transitoriamente a Ro.
Por eso los anticuerpos que reaccionan con Ro, La u otros antígenos nucleares
(p. ej.: antiproteosomales) exhiben variaciones de afinidad entre diversos OAS,
particularmente SS y SS primario (67).
Los anticuerpos anti-Ro presentan diverso grado de afinidad y especificidad
acorde con la intensidad de cada OAS SS o primario (68,69).
La relación entre el perfil de anticuerpos y la patogénesis de estas enfermedades
todavía permanece un tanto oscura, sin embargo es evidente que con su unión a Ro,
La u otros antígenos provoca fuertes distorsiones funcionales.
De hecho los anticuerpos anti-Ro producidos por una madre con LES, pueden
atravesar la placenta y dañar el sistema de conducción eléctrico del corazón fetal (70).
Las células B que colonizan en glándulas exócrinas de pacientes con Síndrome
de Sjogren, son estimuladas por los propios antígenos Ro (SSA) o La (SSB), para
producir anticuerpos patogénicos.
En este fenómeno estaría implicado algún tipo de infección viral como EBV,
HTLV1, algún otro retrovirus y también Helicobacter Pylori.
Como decíamos más arriba, la reacción inmune responde a la intención
original de reprimir al germen invasor, pero luego “derrama” sus efectos sobre
epitopes similares exhibidos en moléculas propias: “propagación de epitopes” o
“epitope spreading” (71-77).
En definitiva, Sjogren es un síndrome que puede aparecer superpuesto a AR,
Scl, LES, PM, DM, CBP, Hepatitis Autoinmune (HA), Poliarteritis Nodosa,
Diabetes, Hipertiroidismo (Graves), Miastenia Gravis y Enfermedad Celíaca.
Por otra parte en los OAS que superponen Sjogren es frecuente detectar alguno
de los siguientes anticuerpos: FAN, anti-Ro (SSA), anti-La (SSB), anti-Sm,
anti-RNP, anti-ds-DNA, FR, anti-Músculo Liso, anti-conducto salivar, antiperoxidasa,
anti-Células Parietales, etc.
También es frecuente ver OAS que combinan AR con LES y de hecho en
inglés se acuñó el término “rhupus” por Rheumatoid y Lupus (78).
Sabemos por experiencia clínica que en general el LES suele acompañarse de artritis,
por lo general no erosiva, pero los fenómenos autoinmunes adoran la confusión.
Ocasionalmente se ven pacientes con LES y severas erosiones articulares, de
hecho nosotros presentamos un caso princeps que apoya esta oración.
Es frecuente que el OAS LES/AR ocurra en mujeres menopáusicas luego de cursar
LES de larga data, con viraje a un cuadro de AR de severa evolución erosiva articular.
Ya hemos mencionado que la Cirrosis Biliar Primaria (CBP) puede también
aparecer superpuesta con otros síndromes autoinmunes.
CBP es una enfermedad colestásica, crónica e inflamatoria del hígado, que
provoca destrucción irreversible de los conductos biliares iterlobulares y septales.
Culmina en Insuficiencia Hepática e Hipertensión Portal, con Síndrome Ascético
Edematoso y Prurito Intenso (79).
Uno de los recursos terapéuticos más usados en CBP es el Acido Uricodesoxicólico,
pero muchos pacientes terminan en Transplante Hepático.
Acorde con las referencias arriba mencionadas este síndrome responde a mecanismos
autoinmunes y también puede superponerse a otras entidades.
En 95% de los enfermos con CBP se detectan anticuerpos anti-mitocondriales
y estos parecen desempeñar un rol central en el desarrollo de la enfermedad.
Dichos anticuerpos reaccionan contra un antígeno de la membrana mitocondrial
que se compone de al menos cinco determinantes antigénicos.
Uno de los antígenos involucrados es la subunidad E2 del complejo dehidrogenasa
mitocondrial (PDC-E2).
Con inmunoglobulina sérica de pacientes con alto título de anticuerpos antimitocondriales
fue posible inhibir la actividad enzimática de PDC-E2. Esto confirma que
dichos anticuerpos podrían ejercer efecto patogénico directo sobre el hígado (80-83).
La célula epitelial de los conductos biliares constituye el blanco principal de los
anticuerpos anti-PDC-E2.
En 50% de pacientes con CBP se registran anticuerpos contra la envoltura
nuclear y estos son de gran utilidad para el diagnóstico de CBP con anticuerpos
anti-mitocondriales negativos (Colangitis Autoinmune).
Los FAN son marcadores de OAS superpuestos con Hepatitis Autoinmunes (84).
Los anticuerpos antinúcleo en CBP suelen reaccionar con particular intensidad
contra una nucleoporina (gp) de 62 kDa (85).
Otros OAS bien documentados resultan de la asociación entre CBP y Esclerosis
Cutánea Limitada o CBP y síndrome CREST (Calcicosis, Raynaud, rigidez
Esofágica, Sclerosis y Telangiectasia) (86).
Los anticuerpos anticentrómero se encuentran en aproximadamente 70% de
los casos de síndrome CREST y en 25-30% de los pacientes con CBP (87).
Es interesante recordar que también pueden darse combinaciones CBP,
CREST y Síndrome de Sjogren (SS) o CBP/SS sin CREST asociado (88).
La Hepatitis Autoinmune (HA) aparece con frecuencia integrando constelaciones
sindrómicas más amplias.
El tipo 1 de HA se caracteriza por la expresión de anticuerpos anti-músculo
liso (anti-SMA) y/o anticuerpos anti-núcleo (FAN). Pero hay HA con FAN y anti-
SMA negativos: en este caso ayuda la identificación de anticuerpos anti-receptor de
asialoglicoproteína (anti-ASGPR), anti-antígenos hepáticos solubles (anti-SLA) y
ANCAs.
El tipo 2 de HA se caracteriza por la presencia de anticuerpos anti-antígenos
microsomales hapáticos y renales (anti-LKM) (89).
Cuando se habla de HA siempre debe recordarse que más de 900 fármacos
pueden provocar toxicidad hepática y que al menos 24 drogas han sido inculpadas
en el desarrollo de hepatitis crónicas de clínica muy parecida a la HA.
Es más, entre la ingesta del fármaco involucrado y los primeros síntomas de
hepatitis tóxica puede pasar bastante tiempo. De todas maneras es preciso remarcar
que los anticuerpos anti-núcleo, anti-LKM y anti-SMA desaparecen con la discontinuación
de la droga culpable (90).
Los anti-SLA constituyen el marcador más importante en HA, particularmente
en aquellos pacientes que carecen de otros anticuerpos, tienen afinidad específica
por una enzima citosólica de 50 kDa y nunca se encuentran en HA tipo 2.
Su sensibilidad es baja (30%) pero su especificidad altísima (100%) (91).
Por cierto hay combinaciones entre HA, CBP y colangitis esclerosante primaria
(OAS). En este caso puede también agregar confusión algún virus de la hepatitis,
que también puede provocar hepatitis crónica activa y plantear el diagnóstico
diferencial con HA. Por cierto debemos siempre recordar que el LES puede ocasionar
daño hepático indistinguible de una HA (Hepatitis Lúpica) (92,93).
REFERENCIAS
1. Jury EC , D’Cruz D, Morrow WJW (2001) Autoantibodies and overlap syndromes in autoimmune
rheumatic disease J Clin Pathol 54:340-347
2. Nimelstein SH, Brody ST, McShane D, et al. (1980) Mixed connective tissue disease: a subsequent
evaluation of the original 25 patients. Medicine (Baltimore) 59:239–48.
3. LeRoy EC, Maricq HR, Kalaleh MB. (1980) Undifferentiated connective tissue syndromes. Arthritis
Rheum 23:341–3.
4. Black C, Isenberg D. (1993) Mixed connective tissue disease—goodbye to all that. Br J Rheumatol
32:348–9.
5. Brand CA, Rowley MJ, Tait BD, et al (1992). Coexistent rheumatoid arthritis and systemic lupus
erythematosus: clinical, serological and phenotypic features. Ann Rheum Dis 51:173–176.
6. Horiki T, Moriuchi J, Takaya M, et al. (1996) The coexistence of systemic sclerosis and rheumatoid
arthritis in five patients: clinical and immunogenetic features suggest a distinct entity.
Arthritis Rheum 39:152–6.
7. Cervera R, Khamashta MA, Hughes GVR. (1990) Overlap syndromes. Ann Rheum Dis 49:947–948.
8. Williams HJ, Alarcon GS, Neuner R, et al. (1998) Early undifferentiated connective tissue disease.
V. An inception cohort 5 years later: disease remissions and changes in diagnoses in well
established and undifferentiated connective tissue diseases. J Rheumatol 25:261–268.
9. Alarcon GS (2000) Unclassified or undifferentiated connective tissue disease. Baillieres Best Practice
and Research in Clinical Rheumatology 14:125–37.
10. Venables PJ (2006). “Mixed connective tissue disease”. Lupus 15 (3): 132–7.
11. Alarcon GS. (2000) Unclassified or undifferentiated connective tissue disease. Baillieres Best
Practice and Research in Clinical Rheumatology 14:125–37.
12. Sharp GC, Hoffman DO. (1999) Clinical, immunologic and immunogenetic evidence that mixed connective tissue disease is a distinct entity: comment on the article by Smolen and Steiner. Arthritis Rheum 42:190–191.
13. Van den Hoogen FHJ, van de Putte LBA. (1997) Is mixed connective tissue disease a myth? In:
Isenberg DA,Tucker LB, eds. Controversies in rheumatology. London: Dunitz,:87–95.
14. Maddison PJ. (2000) Mixed connective tissue disease: overlap syndromes. Baillieres Best Practice
and Research in Clinical Rheumatology 14:111–24.
15. Hoet RM, Koornneef DJ, De Rooij LB, et al. (1992) Changes in anti-U1 RNA antibody levels
correlate with disease activity in patients with systemic lupus erythematosus overlap syndrome.
Arthritis Rheum 35:1202–1209.
16. Komatireddy GR, Wang GS, Sharp GC, et al. (1997) Antiphospholipid antibodies among anti-
U1–70kDa autoantibody positive patients with mixed connective tissue disease. J Rheumatol
24:319–322.
17. Hassfeld W, Steiner G, Studnicka A, et al. (1995) Autoimmune response to the spliceosome: an
immunologic link between rheumatoid arthritis, mixed connective tissue disease and systemic
lupus erythematosus. Arthritis Rheum;38: 777–85.
18. Hoet RM, Koornneef DJ, De Rooij LB, et al. (1992) Changes in anti-U1 RNA antibody levels
correlate with disease activity in patients with systemic lupus erythematosus overlap syndrome.
Arthritis Rheum 35:1202–9.
19. Komatireddy GR, Wang GS, Sharp GC, et al. (1997) Antiphospholipid antibodies among anti-U1–
70kDa autoantibody positive patients with mixed connective tissue disease. J Rheumatol 24:319–22.
20. Hassfeld W, Steiner G, Studnicka A, et al. (1995) Autoimmune response to the spliceosome: an
immunologic link between rheumatoid arthritis, mixed connective tissue disease and systemic
lupus erythematosus. Arthritis Rheum 38: 777–85.
21. Sharp GC, Irvin WS,Tan EM, et al (1972) Mixed connective tissue disease: an apparently distinct
rheumatic disease syndrome associated with a specific antibody to an extractable nuclear antigen.
Am J Med 52:148–59.
22. Klein Gunnewiek JMT, Van De Putte LBA, Van Venrooij WJ. (1997) The U1 snRNP complex:
an autoantigen in connective tissue diseases. An update. Clin Exp Rheumatol 15: 549–60.
23. Powell AM, Black MM (2001) Epitope spreading: protection from pathogens, but propagation of
autoimmunity? Clin Exp Dermatol 26 (5) 427 -
24. Hoet RMA, Pieffers M, Stassen MHW, et al. (1999) The importance of the light chain for the
epitope specificity of human anti-U1 small nuclear RNA autoantibodies present in systemic lupus
erythematosus patients. J Immunol 163:3304–12.
25. Burdt MA, Hoffman RW, Deutscher SL, et al. (1999) Long term outcome in mixed connective
tissue disease: longitudinal clinical and serologic findings. Arthritis Rheum 42: 899–909.
26. Hassan AB, Ronnelid J, Gunnarsson I, et al. (1998) Increased serum levels of immunoglobulins,
C-reactive protein, type 1 and type 2 cytokines in patients with mixed connective tissue disease. J
Autoimmun 11:503–8.
27. Margaux J, Hayem G, Palazzo E, et al. (1998) Clinical usefulness of autoantibodies to U1snRNP proteins
in mixed connective tissue disease and systemic lupus erythematosus. Rev Rhum Engl Ed 65:378–86.
28. Steiner G, Skriner K, Hassfeld W, et al. (1996) Clinical and immunological aspects of autoantibodies
to RA33/hnRNPA/B proteins—a link between RA, SLE and MCTD. Mol Biol Rep
23:167–71.
29. Barakat S, Briand JP, Abuaf N, et al. (1991) Mapping of epitopes on U1 sn RNP polypeptide A
with synthetic peptides and autoimmune sera. Clin Exp Immunol 86:71–8.
30. Mimori T. (1996) Structures targeted by the immune system in myositis. Curr Opin Rheumatol
8:521–27.
31. Targoff IN. (1994) Immune manifestations of inflammatory muscle disease. Rheum Dis Clin
North Am 20:857–80.
32. Targoff IN. (1992) Autoantibodies in polymyositis. Rheum Dis Clin North Am 18:455–82.
33. Morrow WJW, Nelson JL, Watts RA, et al. Sjögren’s syndrome. In: Autoimmune rheumatic disease, 2nd ed. Oxford: Oxford University Press, 1999:147–241.
34. Tan EM, Cohen AS, Fries JF, et al. (1982) The 1982 revised criteria for the classification of systemic
lupus erythematosus. Arthritis Rheum 198225:1271–5.
35. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. (1987) The American Rheumatism Association 1987
revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 31:315–24.
36. J A Goldman (1989) Anticentromere antibody in patients without CREST and scleroderma:
association with active digital vasculitis, rheumatic and connective tissue disease. Ann Rheum Dis.
48(9): 771–775.
37. Tuffanelli DL, McKeon F, Kleinsmith D’AM et al (1983) Anticentromere and Anticentriole
Antibodies in the Scleroderma Spectrum Arch Dermatol. 119(7):560-566.
38. Johnson PJ, McFarlane IG. (1993) Meeting report of the international autoimmune hepatitis
group. Hepatology18: 998–1005.
39. Maddison PJ. (1991). “Overlap syndromes and mixed connective tissue disease”. Curr Opin
Rheumatol. 3: 995–1000.
40. Manns MP. Recent developments in autoimmune liver diseases. J Gastroenterol Hepatol
1997;12(suppl):S256–71.
41. McNair ANB, Moloney M, Portmann BC et al (1998) Autoimmune hepatitis overlapping with
primary sclerosing cholangitis in five cases Am J Gastroent, 93 (5) 777-784
42. Targoff IN, Arnett FC, Berman L (1989) Anti-KJ: a new antibody associated with the syndrome
of polymyositis and intersticial lung disease. J Clin Invest 84 (1) 162-172.
43. Rider LG, Millar FW (1995) Laboratory Evaluation of the Inflammatory Myopathies Clin Diag
Lab Immunol Jan 1-9.
44. Mavragani CP, Tzioufas AG, Moutsopoulos HM (2000) Sjögren’s Syndrome: Autoantibodies to
Cellular Antigens. Clinical and Molecular Aspects. Allergy Immunol 123:46-57.
45. McHugh NJ, James IE, Fairburn K, Maddison PJ (2008) Autoantibodies to mitochondrial and
centromere antigens in primary biliary cirrhosis and systemic sclerosis. Clin Exp Immunol 81(2)
244-249.
46. Bennett RM. (1990) Scleroderma overlap syndromes. Rheumatic Dis Clin North Am 16:185–98.
47. Jablonska S, Chorzelski TP, Blaszczyk M, et al. (1993) Scleroderma/polymyositis overlap syndromes
and their immunologic markers. Clin Dermatol 10:443–56.
48. Tuffanelli DL, Winkelmann RK. (1961) Systemic scleroderma. A clinical study of 727 cases. Arch
Dermatol 84:359–71.
49. Mimori T. (1996) Structures targeted by the immune system in myositis. Curr Opin Rheumatol
8:521–7.
50. Mimori T. (1999) Autoantibodies in connective tissue diseases: clinical significance and analysis
of target autoantigens. Intern Med 38:523–32.
51. Bluthner M, Bautz EKF, Bautz FA (1996).Mapping of epitopes recognized by PM/Scl autoantibodies
with gene-fragment phage display libraries. J Immunol Methods 198:187–98.
52. Alderuccio F, Chan EKL, Tan EM. (1991) Molecular characterization of an autoantigen of PM/
Scl in the polymyositis/ scleroderma overlap syndrome. J Exp Med 173:941–952.
53. Hausmanowa-Petrusewicz I, Kowalska-Oledzka E, Miller FW, et al. (1997) Clinical, serologic
and immunogenetic features in Polish patients with idiopathic inflammatory myopathies. Arthritis
Rheum 40:1257–66.
54. Mimori T, Akizuki M, Yamagata H, et al. (1981) Characterization of a high molecular weight
acidic nuclear protein recognized by autoantibodies in sera from patients with polymyositis-scleroderma
overlap. J Clin Invest 68: 611–20.
55. Bertinato J. Tomlinson JJ, Schild-Poulter C, Hache RJG (2003) Evidence implicating Ku antigen
as a structural factor in RNA polymerase II-mediated transcription Gene 302 (1) 53-64
56. Bunn CC, Black CM. (1999) Systemic sclerosis: an autoantibody mosaic. Clin Exp Immunol
117:207–208.
57. Akiyama Y, Tanaka M, Takeishi M, et al. (2000) Clinical, serological and genetic study in patients with CREST syndrome. Intern Med 39:451–456.
58. Horiki T, Moriuchi J, Takaya M, et al. (1996) The coexistence of systemic sclerosis and rheumatoid
arthritis in five patients: clinical and immunogenic features suggest a distinct entity. Arthritis
Rheum 39:152–156.
59. Harris ML, Rosen A (2003) Autoimmunity in scleroderma: the origin, pathogenetic role, and
clinical significance of autoantibodies Curr Opin Rheumat 15 (6) 778-784.
60. Sachiko A, Osamu I, Hitoshi T, Yoshiki M (1998) Immunological features of patients with primary
biliary cirrhosis (PBC) overlapping systemic sclerosis: A comparison with patients with
PBC alone. J Gastroent Hepatol 13(9) 897-901.
61. Moutsopoulos HM, Manoussakis MN. (1998) Lumping or splitting autoimmune rheumatic disorders?
Lessons from Sjogren’s syndrome. Br J Rheumatol 37:1263–1264.
62. Von Muhlen CA, Tan EM. (1995) Autoantibodies in the diagnosis of systemic rheumatic diseases.
Semin Arthritis Rheum 24:323–58.
63. Elagib KEE, Tengner PIA, Levi M, et al. (1999) Immunoglobulin variable genes and epitope recognition
of human monoclonal anti-Ro 52-kd in primary Sjogrens syndrome. Arthritis Rheum
42:2471–81.
64. Elagib KE, Borretzen M, Jonsson R, et al. (1999) Rheumatoid factors in primary Sjogren’s syndrome
(pSS) use diverse VH region genes, the majority of which show no evidence of somatic
hypermutation. Clin Exp Immunol 117:388–94.
65. Scofield RH, Farris AD, Horsfall AC, et al. (1999) Fine specificity of the autoimmune response
to the Ro/SSA and La/SSB ribonucleoproteins. Arthritis Rheum 42:199–209.
66. Kelekar A, Saitta MR, Keene JD. (1994) Molecular composition of Ro small ribonucleoprotein
complexes in human cells: intracellular localisation of the 60- and 52kD proteins. JClin Invest
93:1637–1644.
67. Ricchiuti V, Briand JP, Meyer O, et al. (1994) Epitope mapping with synthetic peptides of 52 kDa
SSA/Ro protein reveals heterogeneous antibody profiles in human autoimmune sera. Clin Exp
Immunol 95:397–407.
68. Feist E, Kuckelkorn U, Dorner T, et al. (1999) Autoantibodies in primary Sjogren’s syndrome are
directed against proteasomal subunits of the á and â type. Arthritis Rheum 42:697–702.
69. Praprotnik S, Bozic B, Kveder T, et al. (1999) Fluctuation of anti-Ro/SS-A antibody levels in
patients with systemic lupus erythematosus and Sjogren’s syndrome: a prospective study. Clin Exp
Rheumatol 17:63–8.
70. Buyon JP. (1994) Neonatal lupus syndromes. Curr Opin Rheumatol 6:523–529
71. Wilson RW, Provost TT, Bias WB, et al. (1984) Sjogren’s syndrome. Influence of multiple HLAD
region alloantigens on clinical and serologic expression. Arthritis Rheum 27: 1245–53.
72. Ramos-Casals M, Garcia-Carrasco M, Cervera R, et al. (1999) Sjogren’s syndrome and hepatitis
C virus. Clin Rheumatol 18:93–100.
73. Hida A, Kawabe Y, Kawakami A, et al. (1999) HTLV-1 associated Sjogren’s syndrome is aetiologically
distinct from anticentromere antibodies positive Sjogren’s syndrome. Ann Rheum Dis
58:320–2.
74. Aragona P, Magazzu G, Macchia G, et al. (1999) Presence of antibodies against Helicobacter
pylori and its heat-shock protein 60 in the serum of patients with Sjogren’s syndrome. J Rheumatol
26:1306–11.
75. Topfer F, Gordon T, McCluskey J. (1995) Intra- and intermolecular spreading of autoimmunity
involving the nuclear self antigens La (SS-B) and Ro (SS-A). Proc Natl Acad Sci USA 92:875–79.
76. Venables PJW. (1996) Polymyositis-associated overlap syndromes. Br J Rheumatol 35:305–6.
77. Tominaga M, Mitita K, Nakamura H, et al. (1999) Expression of metalloproteinase-2 (gelatinase
A) in labial salivary glands of patients with Sjogren’s syndrome with HTLV-1 infection. Clin Exp
Rheumatol 17:463–6.
78. Hamasaki K, Mimura T, Kanda H, et al. (1997) Development of systemic lupus erythematosus in a rheumatoid arthritis patient with anti-ribosomal P protein antibody. Lupus 6:734–6.
79. Kaplan MM. (1987) Primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 316:521–8.
80. Yoshida T, Bonkovsky H, Ansari A, Danner D (1990) Antibodies against mitochondrial dehydrogenase
complexes in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 99: 187-94.
81. Strassburg CP, Jaeckel E, Manns MP. (1999) Anti-mitochondrial antibodies and other immunological
tests in primary biliary cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 11:595–601.
82. Akimoto S, Ishikawa O, Takagi H, et al. (1998) Immunological features of patients with primary
biliary cirrhosis (PBC) overlapping systemic sclerosis: a comparison with patients with PBC alone.
J Gastroenterol Hepatol 13:897–901.
83. Joplin RE, Neuberger JM. (1999) Immunopathology of primary biliary cirrhosis. Eur J Gastroenterol
Hepatol 11:587–93.
84. Czaja AJ. (1998) Frequency and nature of the variant syndromes of autoimmune liver disease.
Hepatology 28:360–5.
85. Wesierskgadek J (1996) Autoantibodies against nucleoporin p62 constitute a novel marker of
primary biliary cirrhosis. Gastroent 110(3):840-7
86. Powell FC, Schroeter AL, Dickson ER. (1987) Primary biliary cirrhosis and the CREST syndrome:
a report of 22 cases.Q J Med 62:75–82.
87. Tubach F, Hatem G, Elias A, et al. (1997) Anticentromere antibodies in rheumatologic practice
are not consistently associated with scleroderma. Rev Rhum Engl Ed 64:362–7.
88. Fujikura S, Davis P, Prindiville T, et al. (1990) Sjogren’s syndrome and primary biliary cirrhosis:
presence of autoantibodies to purified mitochondrial 2-OXO acid dehydrogenates. J Rheumatol
17:1453–7.
89. Edward L., Krawitt M.D. (2006) Autoimmune hepatitis. N Engl J Med 354: 54-66
90. Oshomoto K. , Yamamoto S. (2002) Drug-induced liver injury associated with antinuclear antibodies.
Scan J Gastroenterol 11: 1345-1346.
91. Baeres M, Herkel J, Czaja AJ et al. (2002) Establishment of standardised SLA/LP immunoassays:
specificity for autoimmune hepatitis, worldwide occurrences and clinical characteristics. Gut.
51(2):259-264
92. Gohlke F, Lohse AW, Dienes HP, et al. (1996) Evidence for an overlap syndrome of autoimmune
hepatitis and primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 24:699–705.
93. Klein R, Zanger UM, Berg T, et al. (1999) Overlapping but distinct specificities of anti-liver-kidney
microsome antibodies in autoimmune hepatitis type II and hepatitis C revealed by recombinant
native CYP2D6 and novel peptide epitopes. Clin Exp Immunol 118:290–7.
*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5
Ricardo Antonio Giuliani
Eleno Martínez Aquino
Muchos síndromes autoreactivos comparten semiología de Lupus Eritematoso
Sistémico (LES), Dermatomiositis (DM), Esclerodermia (Scl), Artritis
Reumatoidea (AR), Síndrome de Sjogren o Cirrosis Biliar Primaria (CBP) sin
llegar a configurar una entidad definida.
Estas condiciones clínicas se conocen como Síndromes Autoinmunes Superpuestos
u Overlap Autoimmune Sindromes (OAS) (1).
Los OAS pueden permanecer como enfermedad reumática no identificable o adquirir
el aspecto de alguna de las constelaciones clásicas arriba mencionadas (2-4).
La AR, por ejemplo, puede exhibir características de LES, Sjogren y/o
Esclerodermia, frustrando la vocación clínica de “encasillar” cada paciente dentro
de alguna entidad conocida (5,6).
En muchos OAS no se reconocen síntomas ni signos propios de ninguna de
ellas y en estos casos se habla de “Síndromes Transicionales” (7-9).
En 1972 se describió por primera vez la “enfermedad mixta del tejido conectivo”
(MCTD), que resulta de la combinación de Síndrome de Reynaud, Manos Edematizadas,
Esclerodactilia, Artritis, Polimiositis y Enfermedad Pulmonar Intersticial.
Durante más de cuarenta años se discutió si MCTD tenía o no jerarquía de
síndrome o enfermedad independiente y el tema continúa abierto.
En el seguimiento a largo plazo MCTD suele adquirir características de LES
o Esclerosis Sistémica (Scl) y culminar en Hipertensión Pulmonar Refractaria o
Insuficiencia Renal Terminal (10-14).
La marca serológica que permitiría distinguir MCTD de otras entidades sería
la detección de FAN+ con patrón moteado y autoanticuerpos anti-Ribonucleoproteínas
de pequeño peso molecular (snRNP) ricas en Uridina (anti-U1).
Sin embargo, con el tiempo la MCTD puede transformarse en LES, Scl,
DM u otro Síndrome Reumático Autoinmune (SRA). Además los anticuerpos
anti-U1 carecen de especificidad y muchas veces aparecen acompañados de
anti-fosfolípidos y Factor Reumatoideo (15-17).
En el Spliceosoma” de enfermos con MCTD se reconocen “autoantígenos”
(snRNP) ricos en Uracilo (U1, U2, U4/U6 y U5).
El Spliceosoma es el complejo molecular donde tiene lugar la transformación
del RNA primario en RNA mensajero (mRNA).
Los pacientes con MCTD exhiben autoanticuerpos dirigidos contra diversos
componentes del Spliceosoma o alguno de ellos en particular (18-21).
El grupo de anticuerpos que se une a los componentes U1, U2, U4/U6 y U5
del Spliceosoma se conoce como anti-Sm (Smith) y suele expresarse en LES.
Los anticuerpos que exhiben afinidad exclusiva anti-U1 (anti-snRNP) fueron
jerarquizados como marcadores de MCTD y siguen interpretándose como tales,
a pesar de la fragilidad de esta entidad (22).
La respuesta inmune contra RNA nuclear de pequeño peso molecular (snRNA)
parece responder al mecanismo de “propagación de epitopes” o “epitope spreading”.
Recordemos que “epitope” o determinante antigénico es aquella parte de una macromolécula
que puede ser reconocida por un receptor B (anticuerpo) o T. La
región del anticuerpo que exhibe afinidad por un determinado epitope se conoce
como “paratope”.
Por lo general cada molécula es portadora de varios sitios o epitopes potencialmente
reconocibles por anticuerpos y cuando se convierte en “antígeno”, cada uno
de sus “epitopes” genera un anticuerpo específico.
Valga la redundancia, las moléculas adquieren carácter antigénico cuando el
sistema inmune reacciona contra uno o varios de sus epitopes.
Esto ocurre cuando los receptores Toll Like (TLR) interpretan dichos epitopes
como “patrones moleculares patogénicos” (PAMPs) o cuando la reacción contra un
PAMP se “propaga” hacia epitopes de estructura similar.
De lo contrario todo lo que comemos podría convertirse en antígeno y activar
el sistema inmune, porque en definitiva todos los alimentos son “extraños”
a nuestro organismo.
Por eso la teoría del reconocimiento de “lo propio” como base de la tolerancia
inmune ( Janeway), fue reemplazada por la teoría de la “detección de
peligrosidad” (Medhitov).
Siguiendo esta línea de conceptos “fundacionales”, el sistema inmune reacciona
contra determinado epitope de una molécula perteneciente a algún virus
patogénico y eventualmente “propaga” dicha respuesta sobre moléculas propias con
epitopes parecidos (mimicry).
Esto explicaría el frecuente desarrollo de fenómenos autoinmunes luego de
una infección viral o bacteriana y sugiere que este mecanismo subyace en síndromes
lúpicos u otras expresiones autoinmunes (23).
Es así como ciertos rearreglos de cadena liviana, en células B autoreactivas contra U1-RNA, podrían conducir a cambios en la especificidad y afinidad anti-RNA de ciertos anticuerpos.
No es casual que muchos virus estén constituidos por RNA o DNA y que la mayoría
de los síndromes reumáticos autoinmunes involucren anticuerpos contra la envoltura
nuclear, el DNA, RNA y sus estructuras de procesamiento o traducción (24).
De hecho, con el tiempo los anti-snRNP de pacientes con MCTD van “propagando”
su reactividad de uno a otro epitope, sobre una misma molécula RNA,
mRNA, Spliceosoma o estructuras asociadas.
Luego, durante los períodos de remisión prolongada puede ocurrir “contracción”
de epitopes y desaparición de los anticuerpos anti-snRNP que originaron la
reacción autoinmune (25).
Entre los autoanticuerpos habituales en LES, MCTD y RA es común observar
afinidad por diversas proteínas vinculadas al Spliceosoma (hnRNP A1-U). Cada
síndrome resulta del compromiso de un grupo específico de epitopes antigénicos.
La MCTD se caracteriza por la producción de grandes cantidades de autoanticuerpos
y dicho fenómeno podría suceder por disbalances en la síntesis de citokinas.
De hecho, en MCTD suele registrarse incremento en la producción de IL-10, IFNα y TNFα.
Tal como se mencionara en el Capítulo sobre MHC, en pacientes con AR es frecuente
detectar antígeno leucocitario (HLA) DR4. Además, en MCTD con DR/DR2
es frecuente el desarrollo de anticuerpos anti snRNP U1 (26,22,27-29).
Entre las Miositis Autoinmunes se distinguen dos versiones: Polimiositis
(PM) y Dermatomiositis (DM). Ambos síndromes se caracterizan por debilidad
muscular proximal y presencia de anticuerpos reactivos contra antígenos del núcleo
o citoplasma conocidos como Miositis Specific Antibodies (MSA) (30).
Además de constituir una herramienta diagnóstica, los MSAs representan la
clave patogénica para entender estas enfermedades (31,32).
Dichos anticuerpos aparecen en pacientes con PM, DM y MCTD y despliegan
un espectro que abarca anti-U1 RNP, anti-Ro/SSA, anti-Ro/SSB y anti-Sm, pero
no son específicos de estos síndromes (33).
También fue denunciada la superposición entre Tiroiditis de Hashimoto,
Miastenia Gravis y Diabetes Insulina Dependiente (tipo I).
Por eso las enfermedades autoinmunes fueron definidas y clasificadas acorde
con criterios discutidos y aprobados por consenso internacional, pero no tienen
jerarquía de enfermedades sino de síndromes.
Dentro de estas clasificaciones ocupa un espacio crítico la identificación de
anticuerpos marcadores.
LES: anti-DNA de doble cadena y anti-Smith (anti-Sm) (34).
Artritis Reumatoidea (AR): Factor Reumatoideo (35).
Esclerodermia (Scl): Anti-centrómero, Anti-RNA polimerasas I y III, Anti-DNA
topoisomerasa I (36,37).
Hepatitis Autoinmune: Anti-microsomas hepatorenales (anti-LKM), Anti-músculo
liso (anti-SMA), Anti-núcleo (FAN) (38,7,39).
Un fenómeno de superposición (SAS) relativamente frecuente se da en pacientes
con enfermedad hepática autoinmune: Hepatitis Autoinmune (AH), Cirrosis
Biliar Primaria (CBP), Colangitis Esclerosante Primaria (CEP) (40,41).
Los Sindromes Anti-Sintetasa (SAS) serán discutidos en un apartado específico.
Una constelación semiológica muy parecida a los anteriores (SAS) fue descrita en
dos pacientes con Severa Enfermedad Pulmonar Intesticial y Polimiositis. Pero en
este caso el anticuerpo involucrado no estaba dirigido contra sintetasas de tRNA y
fue denominado KJ (iniciales de un paciente).
El anti-KJ reacciona contra proteínas vinculadas a la traducción, pero no contra
sintetasas tRNA.
De todas maneras, tanto los anti-KJ como las anti-tRNA sintetasas, se caracterizan
por presentar severo compromiso pulmonar intersticial, con mayor o menor
grado de compromiso muscular (42).
Otras combinaciones: Polimiositis/LES con anticuerpos anti-nRNP 56 kDa (43)
y Polimiositis/Esclerodermia con anti-PM-Scl, anti-U2 RNP, anti-DNA-PK.
En el Síndrome de Sjogren se detectan autoanticuerpos contra antígenos órgano
específicos y No órgano específicos. Los antígenos mayormente comprometidos
son las ribonucleoproteínas Ro/SSA y La/SSB.
Los anti-SS se asocian a enfermedad de reciente comienzo y mayor duración,
con agrandamiento de parótidas, mayor frecuencia de manifestaciones extraglandulares
y mayor infiltración linfocitaria en glándulas salivares.
La estructura y función de estos antígenos ha sido extensamente estudiada. Muchas
evidencias clínicas y experimentales prueban que los anticuerpos anti-SS se encuentran
involucrados de manera directa en la patogénesis del Síndrome de Sjogren (44).
En síndromes integrados por componentes de Artritis Reumatoidea, LES,
Sclerodemia (CREST) y Cirrosis Biliar Primaria (CBP), se detectan altos niveles
séricos de anticuerpos anti-complejo multienzimático piruvato dehidrogenasa.
Estos síndromes mixtos suelen además exhibir alta concentración de anticuerpos
anticentrómero, particularmente cuando están investidos de síntomas de Esclerodermia
como Reynaud y Esclerodactilia asociados a elementos de CBP (45).
La Esclerodermia (Scl) es una enfermedad generalizada que afecta el tejido
conectivo e involucra cambios escleróticos en piel y muchos otros órganos.
Esta categoría clínica comprende un espectro de síndromes que abarca formas
localizadas con limitado compromiso de piel y enfermedades cutáneas difusas
acompañadas de daño en órganos internos (46-48).
Los pacientes con Síndromes Reumáticos que superponen síntomas y signos
de Esclerodemia son inicialmente manejados por dermatólogos. Luego, a
medida que van apareciendo daños en otros órganos comienzan a intervenir
otros especialistas.
Con frecuencia la Esclerodermia se superpone a LES, Síndrome de Sjogren,
DM, Tiroiditis de Hashimoto o Cirrosis Biliar Primaria.
El fenómeno de Raynaud se presenta en casi todos los enfermos con Esclerodermia
y se caracteriza por cambios en el color de la piel, particularmente en dedos,
con respuesta a emociones o frío.
Puede presentarse en el 5% de la población sana y es más frecuente en mujeres (90%). Por lo general comienza a la edad de 25 años y un 5% adquiere otros componentes reumáticos autoinmunes.
El concepto de Esclero-Dermatomiositis representa otra forma de Síndrome de Superposición. En este caso con miositis, artralgia, cambios cutáneos típicos de esclerodermia y Síndrome de Raynaud, en el contexto serológico de anticuerpos antiPM-Scl, anti-Jo1, anit-Ku y anti-U2 RNP (48,46).
Los anticuerpos anti-PM/Scl se encuentran en el 45% de estos enfermos, reaccionan contra antígenos ribosomales y podrían tener un rol en la maduración del complejo ribosomal (49-51).
PM/Scl es un complejo antigénico compuesto por 16 polipéptidos con pesos
moleculares entre 20 y 110 kDa. Los autoanticuerpos tienen afinidad sobre dos
moléculas en particular: una de 100 kDa (95%) y otra de 75 kDa (50%) y aparecen
preferentemente en portadores HLA DR3 (52).
Sin embargo la especificidad de esos antígenos en este PM/Scl OAS solo se
registra en pacientes de orígen caucasiano pero no en Japón (53).
Los anticuerpos anti-Ku fueron originalmente descritos en japoneses con
OAS PM-Scl y posteriormente en otros grupos de pacientes (54).
El antígeno Ku es un heterodímero de 70-80 kDa y constituye la subunidad
reguladora de una Kinasa dependiente de DNA, que cataliza la fosforilación de
diversas proteínas del núcleo celular. Dicha kinasa está involucrada en reparación
del DNA, transcripción, recombinación VDJ y apoptosis (55).
La etiología y mecanismos patogénicos de PM-Scl OAS todavía es un tanto
oscura, pero la frecuente asociación de los anticuerpos anti PM-Scl con los antígenos
HLA DR3 y HLA DQA*0501, sugiere que en esto debe haber algún tipo de
predisposición genética.
En definitiva, la Esclerosis Sistémica y sus variantes de superposición constituyen
enfermedades autoinmunes sistémicas relacionadas con daño vascular y fibrosis
en piel y vísceras. La esclerodermia se presenta entonces como desorden heterogéneo,
tanto en síntomas como en curso evolutivo y su perfil de autoanticuerpos tiende a
indicar que estos contribuyen significativamente en su patogenia (56-59).
En comparación con los pacientes que cursan con signos exclusivos de cirrosis
biliar primaria (CBP), aquellos que padecen superposición de CBP con esclerodermia
suelen exhibir intensa positividad anti-centrómero y antipiruvatodeidrogenasa (60).
También AR y Scl pueden presentarse combinadas y la positivización del Factor
Reumatoideo suele coincidir con el registro de daño articular.
El Síndrome de Sjogren involucra órganos exócrinos de todo el cuerpo, particularmente
glándulas salivares y lagrimales. Por eso los componentes más importantes
en SS son sequedad de Ojos y Boca, Astenia Crónica y Artralgias. Estos
rasgos clínicos pueden presentarse solos o en el contexto de otras constelaciones
autoinmunes. El Síndrome “Sicca” describe una forma de SS restringida a boca y
ojos, frecuentemente asociada a LES o AR (61).
Hay quienes prefieren segregar al SS en tres grupos, acorde con el perfil de
autoanticuerpos asociado: 1) Con anti-Ro (SSA) y anti-La (SSB), 2) Sin respuesta
autoinmune específica y 3) Con anticuerpos anti-centrómeros, anti-mitocondrias
y anti-tiroperoxidasa. La característica serológica más prominente es la producción
de Factor Reumatoideo y FAN asociada con anti-Ro y anti-La (62,63).
Por cierto que en este OAS el perfil serológico suele condicionar el tipo de
síndrome autoinmune que acompañará al Síndrome de Sjogren (SS).
Lo más frecuente en OAS/SS es la detección de Factor Reumatoideo (FR),
pero es interesante advertir, que han sido registradas algunas diferencias entre el
FR de la AR y el FR del SS.
En SS, los genes VH involucrados en la codificación de FR no exhiben indicios
de haber sido sometidos a Hipermutación Somática (Ver Genética de Células
B y T) (64).
Los pacientes con SS pueden tener vasculitis crioglobulinémica asociada a
títulos muy altos de FR, presuntamente causada por dichos autoanticuerpos.
Los anticuerpos anti-Ro y anti-La suelen acompañar con frecuencia al SS
pero no son específicos de esta condición clínica (65).
El autoantígeno Ro es un complejo RiboNucleoProteína (RNP) ligado a RNA
citoplasmático. Hasta ahora fueron detectados anticuerpos anti-Ro de 52 kDa y
anti-Ro de 60 kDa (66).
La proteína Ro/52 contiene dos estructuras Zinc Finger y un dominio Leucin
Zipper (Ver Genética). Esto denota capacidad de unión a DNA y RNA como así
también posibilidad de interacciones proteína-proteína.
Por otra parte, la proteína La tiene 48 kDa y es un Factor Transcripcional
dependiente de ATP que funciona complejado a RNA-Polimerasa III. Dicha proteína
(La) se une a repeticiones poli-Uridina a nivel del terminal 3’ de transcriptos
polimerasa III no procesados y puede unirse transitoriamente a Ro.
Por eso los anticuerpos que reaccionan con Ro, La u otros antígenos nucleares
(p. ej.: antiproteosomales) exhiben variaciones de afinidad entre diversos OAS,
particularmente SS y SS primario (67).
Los anticuerpos anti-Ro presentan diverso grado de afinidad y especificidad
acorde con la intensidad de cada OAS SS o primario (68,69).
La relación entre el perfil de anticuerpos y la patogénesis de estas enfermedades
todavía permanece un tanto oscura, sin embargo es evidente que con su unión a Ro,
La u otros antígenos provoca fuertes distorsiones funcionales.
De hecho los anticuerpos anti-Ro producidos por una madre con LES, pueden
atravesar la placenta y dañar el sistema de conducción eléctrico del corazón fetal (70).
Las células B que colonizan en glándulas exócrinas de pacientes con Síndrome
de Sjogren, son estimuladas por los propios antígenos Ro (SSA) o La (SSB), para
producir anticuerpos patogénicos.
En este fenómeno estaría implicado algún tipo de infección viral como EBV,
HTLV1, algún otro retrovirus y también Helicobacter Pylori.
Como decíamos más arriba, la reacción inmune responde a la intención
original de reprimir al germen invasor, pero luego “derrama” sus efectos sobre
epitopes similares exhibidos en moléculas propias: “propagación de epitopes” o
“epitope spreading” (71-77).
En definitiva, Sjogren es un síndrome que puede aparecer superpuesto a AR,
Scl, LES, PM, DM, CBP, Hepatitis Autoinmune (HA), Poliarteritis Nodosa,
Diabetes, Hipertiroidismo (Graves), Miastenia Gravis y Enfermedad Celíaca.
Por otra parte en los OAS que superponen Sjogren es frecuente detectar alguno
de los siguientes anticuerpos: FAN, anti-Ro (SSA), anti-La (SSB), anti-Sm,
anti-RNP, anti-ds-DNA, FR, anti-Músculo Liso, anti-conducto salivar, antiperoxidasa,
anti-Células Parietales, etc.
También es frecuente ver OAS que combinan AR con LES y de hecho en
inglés se acuñó el término “rhupus” por Rheumatoid y Lupus (78).
Sabemos por experiencia clínica que en general el LES suele acompañarse de artritis,
por lo general no erosiva, pero los fenómenos autoinmunes adoran la confusión.
Ocasionalmente se ven pacientes con LES y severas erosiones articulares, de
hecho nosotros presentamos un caso princeps que apoya esta oración.
Es frecuente que el OAS LES/AR ocurra en mujeres menopáusicas luego de cursar
LES de larga data, con viraje a un cuadro de AR de severa evolución erosiva articular.
Ya hemos mencionado que la Cirrosis Biliar Primaria (CBP) puede también
aparecer superpuesta con otros síndromes autoinmunes.
CBP es una enfermedad colestásica, crónica e inflamatoria del hígado, que
provoca destrucción irreversible de los conductos biliares iterlobulares y septales.
Culmina en Insuficiencia Hepática e Hipertensión Portal, con Síndrome Ascético
Edematoso y Prurito Intenso (79).
Uno de los recursos terapéuticos más usados en CBP es el Acido Uricodesoxicólico,
pero muchos pacientes terminan en Transplante Hepático.
Acorde con las referencias arriba mencionadas este síndrome responde a mecanismos
autoinmunes y también puede superponerse a otras entidades.
En 95% de los enfermos con CBP se detectan anticuerpos anti-mitocondriales
y estos parecen desempeñar un rol central en el desarrollo de la enfermedad.
Dichos anticuerpos reaccionan contra un antígeno de la membrana mitocondrial
que se compone de al menos cinco determinantes antigénicos.
Uno de los antígenos involucrados es la subunidad E2 del complejo dehidrogenasa
mitocondrial (PDC-E2).
Con inmunoglobulina sérica de pacientes con alto título de anticuerpos antimitocondriales
fue posible inhibir la actividad enzimática de PDC-E2. Esto confirma que
dichos anticuerpos podrían ejercer efecto patogénico directo sobre el hígado (80-83).
La célula epitelial de los conductos biliares constituye el blanco principal de los
anticuerpos anti-PDC-E2.
En 50% de pacientes con CBP se registran anticuerpos contra la envoltura
nuclear y estos son de gran utilidad para el diagnóstico de CBP con anticuerpos
anti-mitocondriales negativos (Colangitis Autoinmune).
Los FAN son marcadores de OAS superpuestos con Hepatitis Autoinmunes (84).
Los anticuerpos antinúcleo en CBP suelen reaccionar con particular intensidad
contra una nucleoporina (gp) de 62 kDa (85).
Otros OAS bien documentados resultan de la asociación entre CBP y Esclerosis
Cutánea Limitada o CBP y síndrome CREST (Calcicosis, Raynaud, rigidez
Esofágica, Sclerosis y Telangiectasia) (86).
Los anticuerpos anticentrómero se encuentran en aproximadamente 70% de
los casos de síndrome CREST y en 25-30% de los pacientes con CBP (87).
Es interesante recordar que también pueden darse combinaciones CBP,
CREST y Síndrome de Sjogren (SS) o CBP/SS sin CREST asociado (88).
La Hepatitis Autoinmune (HA) aparece con frecuencia integrando constelaciones
sindrómicas más amplias.
El tipo 1 de HA se caracteriza por la expresión de anticuerpos anti-músculo
liso (anti-SMA) y/o anticuerpos anti-núcleo (FAN). Pero hay HA con FAN y anti-
SMA negativos: en este caso ayuda la identificación de anticuerpos anti-receptor de
asialoglicoproteína (anti-ASGPR), anti-antígenos hepáticos solubles (anti-SLA) y
ANCAs.
El tipo 2 de HA se caracteriza por la presencia de anticuerpos anti-antígenos
microsomales hapáticos y renales (anti-LKM) (89).
Cuando se habla de HA siempre debe recordarse que más de 900 fármacos
pueden provocar toxicidad hepática y que al menos 24 drogas han sido inculpadas
en el desarrollo de hepatitis crónicas de clínica muy parecida a la HA.
Es más, entre la ingesta del fármaco involucrado y los primeros síntomas de
hepatitis tóxica puede pasar bastante tiempo. De todas maneras es preciso remarcar
que los anticuerpos anti-núcleo, anti-LKM y anti-SMA desaparecen con la discontinuación
de la droga culpable (90).
Los anti-SLA constituyen el marcador más importante en HA, particularmente
en aquellos pacientes que carecen de otros anticuerpos, tienen afinidad específica
por una enzima citosólica de 50 kDa y nunca se encuentran en HA tipo 2.
Su sensibilidad es baja (30%) pero su especificidad altísima (100%) (91).
Por cierto hay combinaciones entre HA, CBP y colangitis esclerosante primaria
(OAS). En este caso puede también agregar confusión algún virus de la hepatitis,
que también puede provocar hepatitis crónica activa y plantear el diagnóstico
diferencial con HA. Por cierto debemos siempre recordar que el LES puede ocasionar
daño hepático indistinguible de una HA (Hepatitis Lúpica) (92,93).
REFERENCIAS
1. Jury EC , D’Cruz D, Morrow WJW (2001) Autoantibodies and overlap syndromes in autoimmune
rheumatic disease J Clin Pathol 54:340-347
2. Nimelstein SH, Brody ST, McShane D, et al. (1980) Mixed connective tissue disease: a subsequent
evaluation of the original 25 patients. Medicine (Baltimore) 59:239–48.
3. LeRoy EC, Maricq HR, Kalaleh MB. (1980) Undifferentiated connective tissue syndromes. Arthritis
Rheum 23:341–3.
4. Black C, Isenberg D. (1993) Mixed connective tissue disease—goodbye to all that. Br J Rheumatol
32:348–9.
5. Brand CA, Rowley MJ, Tait BD, et al (1992). Coexistent rheumatoid arthritis and systemic lupus
erythematosus: clinical, serological and phenotypic features. Ann Rheum Dis 51:173–176.
6. Horiki T, Moriuchi J, Takaya M, et al. (1996) The coexistence of systemic sclerosis and rheumatoid
arthritis in five patients: clinical and immunogenetic features suggest a distinct entity.
Arthritis Rheum 39:152–6.
7. Cervera R, Khamashta MA, Hughes GVR. (1990) Overlap syndromes. Ann Rheum Dis 49:947–948.
8. Williams HJ, Alarcon GS, Neuner R, et al. (1998) Early undifferentiated connective tissue disease.
V. An inception cohort 5 years later: disease remissions and changes in diagnoses in well
established and undifferentiated connective tissue diseases. J Rheumatol 25:261–268.
9. Alarcon GS (2000) Unclassified or undifferentiated connective tissue disease. Baillieres Best Practice
and Research in Clinical Rheumatology 14:125–37.
10. Venables PJ (2006). “Mixed connective tissue disease”. Lupus 15 (3): 132–7.
11. Alarcon GS. (2000) Unclassified or undifferentiated connective tissue disease. Baillieres Best
Practice and Research in Clinical Rheumatology 14:125–37.
12. Sharp GC, Hoffman DO. (1999) Clinical, immunologic and immunogenetic evidence that mixed connective tissue disease is a distinct entity: comment on the article by Smolen and Steiner. Arthritis Rheum 42:190–191.
13. Van den Hoogen FHJ, van de Putte LBA. (1997) Is mixed connective tissue disease a myth? In:
Isenberg DA,Tucker LB, eds. Controversies in rheumatology. London: Dunitz,:87–95.
14. Maddison PJ. (2000) Mixed connective tissue disease: overlap syndromes. Baillieres Best Practice
and Research in Clinical Rheumatology 14:111–24.
15. Hoet RM, Koornneef DJ, De Rooij LB, et al. (1992) Changes in anti-U1 RNA antibody levels
correlate with disease activity in patients with systemic lupus erythematosus overlap syndrome.
Arthritis Rheum 35:1202–1209.
16. Komatireddy GR, Wang GS, Sharp GC, et al. (1997) Antiphospholipid antibodies among anti-
U1–70kDa autoantibody positive patients with mixed connective tissue disease. J Rheumatol
24:319–322.
17. Hassfeld W, Steiner G, Studnicka A, et al. (1995) Autoimmune response to the spliceosome: an
immunologic link between rheumatoid arthritis, mixed connective tissue disease and systemic
lupus erythematosus. Arthritis Rheum;38: 777–85.
18. Hoet RM, Koornneef DJ, De Rooij LB, et al. (1992) Changes in anti-U1 RNA antibody levels
correlate with disease activity in patients with systemic lupus erythematosus overlap syndrome.
Arthritis Rheum 35:1202–9.
19. Komatireddy GR, Wang GS, Sharp GC, et al. (1997) Antiphospholipid antibodies among anti-U1–
70kDa autoantibody positive patients with mixed connective tissue disease. J Rheumatol 24:319–22.
20. Hassfeld W, Steiner G, Studnicka A, et al. (1995) Autoimmune response to the spliceosome: an
immunologic link between rheumatoid arthritis, mixed connective tissue disease and systemic
lupus erythematosus. Arthritis Rheum 38: 777–85.
21. Sharp GC, Irvin WS,Tan EM, et al (1972) Mixed connective tissue disease: an apparently distinct
rheumatic disease syndrome associated with a specific antibody to an extractable nuclear antigen.
Am J Med 52:148–59.
22. Klein Gunnewiek JMT, Van De Putte LBA, Van Venrooij WJ. (1997) The U1 snRNP complex:
an autoantigen in connective tissue diseases. An update. Clin Exp Rheumatol 15: 549–60.
23. Powell AM, Black MM (2001) Epitope spreading: protection from pathogens, but propagation of
autoimmunity? Clin Exp Dermatol 26 (5) 427 -
24. Hoet RMA, Pieffers M, Stassen MHW, et al. (1999) The importance of the light chain for the
epitope specificity of human anti-U1 small nuclear RNA autoantibodies present in systemic lupus
erythematosus patients. J Immunol 163:3304–12.
25. Burdt MA, Hoffman RW, Deutscher SL, et al. (1999) Long term outcome in mixed connective
tissue disease: longitudinal clinical and serologic findings. Arthritis Rheum 42: 899–909.
26. Hassan AB, Ronnelid J, Gunnarsson I, et al. (1998) Increased serum levels of immunoglobulins,
C-reactive protein, type 1 and type 2 cytokines in patients with mixed connective tissue disease. J
Autoimmun 11:503–8.
27. Margaux J, Hayem G, Palazzo E, et al. (1998) Clinical usefulness of autoantibodies to U1snRNP proteins
in mixed connective tissue disease and systemic lupus erythematosus. Rev Rhum Engl Ed 65:378–86.
28. Steiner G, Skriner K, Hassfeld W, et al. (1996) Clinical and immunological aspects of autoantibodies
to RA33/hnRNPA/B proteins—a link between RA, SLE and MCTD. Mol Biol Rep
23:167–71.
29. Barakat S, Briand JP, Abuaf N, et al. (1991) Mapping of epitopes on U1 sn RNP polypeptide A
with synthetic peptides and autoimmune sera. Clin Exp Immunol 86:71–8.
30. Mimori T. (1996) Structures targeted by the immune system in myositis. Curr Opin Rheumatol
8:521–27.
31. Targoff IN. (1994) Immune manifestations of inflammatory muscle disease. Rheum Dis Clin
North Am 20:857–80.
32. Targoff IN. (1992) Autoantibodies in polymyositis. Rheum Dis Clin North Am 18:455–82.
33. Morrow WJW, Nelson JL, Watts RA, et al. Sjögren’s syndrome. In: Autoimmune rheumatic disease, 2nd ed. Oxford: Oxford University Press, 1999:147–241.
34. Tan EM, Cohen AS, Fries JF, et al. (1982) The 1982 revised criteria for the classification of systemic
lupus erythematosus. Arthritis Rheum 198225:1271–5.
35. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. (1987) The American Rheumatism Association 1987
revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 31:315–24.
36. J A Goldman (1989) Anticentromere antibody in patients without CREST and scleroderma:
association with active digital vasculitis, rheumatic and connective tissue disease. Ann Rheum Dis.
48(9): 771–775.
37. Tuffanelli DL, McKeon F, Kleinsmith D’AM et al (1983) Anticentromere and Anticentriole
Antibodies in the Scleroderma Spectrum Arch Dermatol. 119(7):560-566.
38. Johnson PJ, McFarlane IG. (1993) Meeting report of the international autoimmune hepatitis
group. Hepatology18: 998–1005.
39. Maddison PJ. (1991). “Overlap syndromes and mixed connective tissue disease”. Curr Opin
Rheumatol. 3: 995–1000.
40. Manns MP. Recent developments in autoimmune liver diseases. J Gastroenterol Hepatol
1997;12(suppl):S256–71.
41. McNair ANB, Moloney M, Portmann BC et al (1998) Autoimmune hepatitis overlapping with
primary sclerosing cholangitis in five cases Am J Gastroent, 93 (5) 777-784
42. Targoff IN, Arnett FC, Berman L (1989) Anti-KJ: a new antibody associated with the syndrome
of polymyositis and intersticial lung disease. J Clin Invest 84 (1) 162-172.
43. Rider LG, Millar FW (1995) Laboratory Evaluation of the Inflammatory Myopathies Clin Diag
Lab Immunol Jan 1-9.
44. Mavragani CP, Tzioufas AG, Moutsopoulos HM (2000) Sjögren’s Syndrome: Autoantibodies to
Cellular Antigens. Clinical and Molecular Aspects. Allergy Immunol 123:46-57.
45. McHugh NJ, James IE, Fairburn K, Maddison PJ (2008) Autoantibodies to mitochondrial and
centromere antigens in primary biliary cirrhosis and systemic sclerosis. Clin Exp Immunol 81(2)
244-249.
46. Bennett RM. (1990) Scleroderma overlap syndromes. Rheumatic Dis Clin North Am 16:185–98.
47. Jablonska S, Chorzelski TP, Blaszczyk M, et al. (1993) Scleroderma/polymyositis overlap syndromes
and their immunologic markers. Clin Dermatol 10:443–56.
48. Tuffanelli DL, Winkelmann RK. (1961) Systemic scleroderma. A clinical study of 727 cases. Arch
Dermatol 84:359–71.
49. Mimori T. (1996) Structures targeted by the immune system in myositis. Curr Opin Rheumatol
8:521–7.
50. Mimori T. (1999) Autoantibodies in connective tissue diseases: clinical significance and analysis
of target autoantigens. Intern Med 38:523–32.
51. Bluthner M, Bautz EKF, Bautz FA (1996).Mapping of epitopes recognized by PM/Scl autoantibodies
with gene-fragment phage display libraries. J Immunol Methods 198:187–98.
52. Alderuccio F, Chan EKL, Tan EM. (1991) Molecular characterization of an autoantigen of PM/
Scl in the polymyositis/ scleroderma overlap syndrome. J Exp Med 173:941–952.
53. Hausmanowa-Petrusewicz I, Kowalska-Oledzka E, Miller FW, et al. (1997) Clinical, serologic
and immunogenetic features in Polish patients with idiopathic inflammatory myopathies. Arthritis
Rheum 40:1257–66.
54. Mimori T, Akizuki M, Yamagata H, et al. (1981) Characterization of a high molecular weight
acidic nuclear protein recognized by autoantibodies in sera from patients with polymyositis-scleroderma
overlap. J Clin Invest 68: 611–20.
55. Bertinato J. Tomlinson JJ, Schild-Poulter C, Hache RJG (2003) Evidence implicating Ku antigen
as a structural factor in RNA polymerase II-mediated transcription Gene 302 (1) 53-64
56. Bunn CC, Black CM. (1999) Systemic sclerosis: an autoantibody mosaic. Clin Exp Immunol
117:207–208.
57. Akiyama Y, Tanaka M, Takeishi M, et al. (2000) Clinical, serological and genetic study in patients with CREST syndrome. Intern Med 39:451–456.
58. Horiki T, Moriuchi J, Takaya M, et al. (1996) The coexistence of systemic sclerosis and rheumatoid
arthritis in five patients: clinical and immunogenic features suggest a distinct entity. Arthritis
Rheum 39:152–156.
59. Harris ML, Rosen A (2003) Autoimmunity in scleroderma: the origin, pathogenetic role, and
clinical significance of autoantibodies Curr Opin Rheumat 15 (6) 778-784.
60. Sachiko A, Osamu I, Hitoshi T, Yoshiki M (1998) Immunological features of patients with primary
biliary cirrhosis (PBC) overlapping systemic sclerosis: A comparison with patients with
PBC alone. J Gastroent Hepatol 13(9) 897-901.
61. Moutsopoulos HM, Manoussakis MN. (1998) Lumping or splitting autoimmune rheumatic disorders?
Lessons from Sjogren’s syndrome. Br J Rheumatol 37:1263–1264.
62. Von Muhlen CA, Tan EM. (1995) Autoantibodies in the diagnosis of systemic rheumatic diseases.
Semin Arthritis Rheum 24:323–58.
63. Elagib KEE, Tengner PIA, Levi M, et al. (1999) Immunoglobulin variable genes and epitope recognition
of human monoclonal anti-Ro 52-kd in primary Sjogrens syndrome. Arthritis Rheum
42:2471–81.
64. Elagib KE, Borretzen M, Jonsson R, et al. (1999) Rheumatoid factors in primary Sjogren’s syndrome
(pSS) use diverse VH region genes, the majority of which show no evidence of somatic
hypermutation. Clin Exp Immunol 117:388–94.
65. Scofield RH, Farris AD, Horsfall AC, et al. (1999) Fine specificity of the autoimmune response
to the Ro/SSA and La/SSB ribonucleoproteins. Arthritis Rheum 42:199–209.
66. Kelekar A, Saitta MR, Keene JD. (1994) Molecular composition of Ro small ribonucleoprotein
complexes in human cells: intracellular localisation of the 60- and 52kD proteins. JClin Invest
93:1637–1644.
67. Ricchiuti V, Briand JP, Meyer O, et al. (1994) Epitope mapping with synthetic peptides of 52 kDa
SSA/Ro protein reveals heterogeneous antibody profiles in human autoimmune sera. Clin Exp
Immunol 95:397–407.
68. Feist E, Kuckelkorn U, Dorner T, et al. (1999) Autoantibodies in primary Sjogren’s syndrome are
directed against proteasomal subunits of the á and â type. Arthritis Rheum 42:697–702.
69. Praprotnik S, Bozic B, Kveder T, et al. (1999) Fluctuation of anti-Ro/SS-A antibody levels in
patients with systemic lupus erythematosus and Sjogren’s syndrome: a prospective study. Clin Exp
Rheumatol 17:63–8.
70. Buyon JP. (1994) Neonatal lupus syndromes. Curr Opin Rheumatol 6:523–529
71. Wilson RW, Provost TT, Bias WB, et al. (1984) Sjogren’s syndrome. Influence of multiple HLAD
region alloantigens on clinical and serologic expression. Arthritis Rheum 27: 1245–53.
72. Ramos-Casals M, Garcia-Carrasco M, Cervera R, et al. (1999) Sjogren’s syndrome and hepatitis
C virus. Clin Rheumatol 18:93–100.
73. Hida A, Kawabe Y, Kawakami A, et al. (1999) HTLV-1 associated Sjogren’s syndrome is aetiologically
distinct from anticentromere antibodies positive Sjogren’s syndrome. Ann Rheum Dis
58:320–2.
74. Aragona P, Magazzu G, Macchia G, et al. (1999) Presence of antibodies against Helicobacter
pylori and its heat-shock protein 60 in the serum of patients with Sjogren’s syndrome. J Rheumatol
26:1306–11.
75. Topfer F, Gordon T, McCluskey J. (1995) Intra- and intermolecular spreading of autoimmunity
involving the nuclear self antigens La (SS-B) and Ro (SS-A). Proc Natl Acad Sci USA 92:875–79.
76. Venables PJW. (1996) Polymyositis-associated overlap syndromes. Br J Rheumatol 35:305–6.
77. Tominaga M, Mitita K, Nakamura H, et al. (1999) Expression of metalloproteinase-2 (gelatinase
A) in labial salivary glands of patients with Sjogren’s syndrome with HTLV-1 infection. Clin Exp
Rheumatol 17:463–6.
78. Hamasaki K, Mimura T, Kanda H, et al. (1997) Development of systemic lupus erythematosus in a rheumatoid arthritis patient with anti-ribosomal P protein antibody. Lupus 6:734–6.
79. Kaplan MM. (1987) Primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 316:521–8.
80. Yoshida T, Bonkovsky H, Ansari A, Danner D (1990) Antibodies against mitochondrial dehydrogenase
complexes in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 99: 187-94.
81. Strassburg CP, Jaeckel E, Manns MP. (1999) Anti-mitochondrial antibodies and other immunological
tests in primary biliary cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 11:595–601.
82. Akimoto S, Ishikawa O, Takagi H, et al. (1998) Immunological features of patients with primary
biliary cirrhosis (PBC) overlapping systemic sclerosis: a comparison with patients with PBC alone.
J Gastroenterol Hepatol 13:897–901.
83. Joplin RE, Neuberger JM. (1999) Immunopathology of primary biliary cirrhosis. Eur J Gastroenterol
Hepatol 11:587–93.
84. Czaja AJ. (1998) Frequency and nature of the variant syndromes of autoimmune liver disease.
Hepatology 28:360–5.
85. Wesierskgadek J (1996) Autoantibodies against nucleoporin p62 constitute a novel marker of
primary biliary cirrhosis. Gastroent 110(3):840-7
86. Powell FC, Schroeter AL, Dickson ER. (1987) Primary biliary cirrhosis and the CREST syndrome:
a report of 22 cases.Q J Med 62:75–82.
87. Tubach F, Hatem G, Elias A, et al. (1997) Anticentromere antibodies in rheumatologic practice
are not consistently associated with scleroderma. Rev Rhum Engl Ed 64:362–7.
88. Fujikura S, Davis P, Prindiville T, et al. (1990) Sjogren’s syndrome and primary biliary cirrhosis:
presence of autoantibodies to purified mitochondrial 2-OXO acid dehydrogenates. J Rheumatol
17:1453–7.
89. Edward L., Krawitt M.D. (2006) Autoimmune hepatitis. N Engl J Med 354: 54-66
90. Oshomoto K. , Yamamoto S. (2002) Drug-induced liver injury associated with antinuclear antibodies.
Scan J Gastroenterol 11: 1345-1346.
91. Baeres M, Herkel J, Czaja AJ et al. (2002) Establishment of standardised SLA/LP immunoassays:
specificity for autoimmune hepatitis, worldwide occurrences and clinical characteristics. Gut.
51(2):259-264
92. Gohlke F, Lohse AW, Dienes HP, et al. (1996) Evidence for an overlap syndrome of autoimmune
hepatitis and primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 24:699–705.
93. Klein R, Zanger UM, Berg T, et al. (1999) Overlapping but distinct specificities of anti-liver-kidney
microsome antibodies in autoimmune hepatitis type II and hepatitis C revealed by recombinant
native CYP2D6 and novel peptide epitopes. Clin Exp Immunol 118:290–7.
*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5
