Cap. 35. Alteración de la cohesión epidérmica relacionada con reactividad Humoral Anormal: Penfigo
Autores:
Ariel Baletto
Eleno Martínez Aquino
Caso Clínico
Varón de 49 años con antecedentes de obesidad moderada e HTA en tratamiento
en el último año con Enalapril 10 mg/día e Hidroclorotiazida 12.5 mg/día
y terapia no farmacológica con cumplimiento irregular, presenta erosiones dolorosas
en cavidad oral, seguido a las 2 semanas de ampollas fláccidas no pruriginosas
en cara, cuero cabelludo y región superior del tronco, que se rompen rápidamente
presentando en el momento de la consulta erosiones costrosas.
El compromiso oral le impide la alimentación; no había modificado el tratamiento
farmacológico habitual.
Arriba: erosiones en dorso secundario a rotura de ampollas.
Derecha: erosiones bucales dolorosas y lesiones en dorso donde las ampollas frágiles se rompieron
dejando áreas erosivas y costrosas.
PENFIGO
El pénfigo es una patología infrecuente que prevalece en edades maduras (40 a 60 años)
y afecta ambos sexos por igual.
Pertenece a un grupo de enfermedades de piel y mucosas, de curso crónico y
ampollar, caracterizadas por lesiones intraepidérmicas, secundarias a acantólisis y
pérdida de la cohesión celular. Están provocadas por autoanticuerpos IgG contra
proteínas de superficie de los queratinocitos.
En su etiología se reconocen factores genéticos y ambientales, como exposición
a tóxicos e infecciones por virus herpes humano tipo 8 (HHV-8) (1).
Presentaciones Clínico-Patológicas
• Pénfigo Vulgar (PV)
• Pénfigo Foliáceo (PF)
• Pénfigo Paraneoplásico
La mayoría de los estudios epidemiológicos se basan en observaciones sobre pacientes
hospitalizados, proyectadas a la población general. Se calcula que en judíos
de Europa y EE.UU. el PV es 5 a 10 veces más frecuente que el PF. En Africa
dicha relación parece invertirse, con tendencia a predominar en mujeres.
Hay formas endémicas de PF, como el pénfigo brasileño (fuego salvaje), que se
presenta en reservas aborígenes, donde la prevalencia llega al 3.4%.
En un estudio poblacional realizado en el Reino Unido (3) la prevalencia fue
de 0.7/100.000 personas/año, con incrementos del 11% por año entre los años
1996 y 2006. En dicha región parece aumentar con la edad (media 71 años) y predominar
en varones (66 vs. 34%).
Factores genéticos
Se desconoce el mecanismo preciso que induce la producción de anticuerpos, pero el
90% de los judíos con PV es portador de haplotipo DR4 y exhibe DRB1*0402 (5).
Entre no judíos con PV predomina DQ1 con DQB1*0503, cuyos productos proteicos
se diferencian en algunos aminoácidos de los controles sanos DR4 y DQ1 (4). Estos
alelos del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) codifican moléculas
de superficie apropiadas para la presentación de péptidos antigénicos. Es probable
que los haplotipos de MHC clase II arriba mencionados estén habilitados para la
presentación preferencial de epitopes de Desmogleina (Dsg3) a linfocitos T autoreactivos. El riesgo de padecer PV aumentaría 14 veces cuando en portadores
de haplotipos presentadores de Dsg3 ocurre desfuncionalización de Linfocitos T
Reguladores (Tregs).
La desfuncionalización de Linfocitos T Reguladores (Tregs) habilita el descontrol
de Clones T Autoreactivos contra Desmogleina. Por en portadores de
haplotipos presentadores de Dsg3 el riesgo de presentar PV es 14 veces mayor
respecto de la población no portadora (6-7).
Inmunopatogenia
En la dermis lesionada se observa fuerte incremento en la concentración de células
mononucleares, con 60% de Linfocitos T a predominio CD4+. Además, en el suero
y líquido ampollar se detecta aumento en Receptor Soluble de IL-2 (sIL-2R).
La concentración de sIL-2R es proporcional a la actividad de la enfermedad y
funciona como marcador de respuesta inmune T (8).
Los pacientes portadores de haplotipos DR4 o DQ1, exhiben predominio
de linfocitos Th2 productores de IL-4, IL-5 e IL-13 durante la etapa
aguda y predominio Th1, productor de IL-2 e IFNγ, en etapa crónica o remisión
de PV.
El cociente Th1/ Th2 se correlacionó además con incrementos policlonales
de anticuerpos IgG1 e IgG4 anti Dsg3 (9), generados por diversos clones de
linfocitos B. Dichos anticuerpos reconocen diferentes epítopes antigénicos, por
otra parte, en fase crónica predominan los subtipos IgG4 e IgG1 (10) y en fase
activa IgG4. Además, en individuos sanos predominan los linfocitos Tregs y
en pacientes con Pénfigo dominan los linfocitos T autoreactivos (pérdida de
tolerancia inmune).
Etiopatogenia
Los queratinocitos normales permanecen unidos entre sí mediante desmogleínas
(Dsg) y desmocolinas, que forman parte de una superfamilia de glucoprotínas de
adhesión (12).
Los portadores de los haplotipos “facilitadores” arriba mencionados, desarrollan
anticuerpos anti-dsg e interrumpen la adherencia entre desmosomas. En
epitelios escamosos estratificados los desmosomas representan un instrumento crítico
para la preservación de la adherencia inter-queratinocitos (11). Son proteínas
transmembrana relacionadas con las cadherinas, que modulan la adhesión celular
dependiente de calcio (Ca++/adherinas) (12).
En PF predominan los anticuerpos (Ab) IgG anti-Dsg-1 mientras que en
PV de afectación mucosa predominan los Ab IgG anti-Dsg-3. Ambas versiones
de Desmogleinás están codificadas en genes diferentes. En la forma mucocutánea
generalizada de PV se expresan Ab anti-Dsg-1 y anti-Dsg3 (13,14).
Es importante destacar que en el plano estratificado de los epitelios se expresan
Dsg-1 y Dsg-3, mientras que en el resto de las estructuras epiteliales interviene
la Dsg-2. Esto explica que la enfermedad tenga localización preferencial en piel y
mucosas oral y esofágica.
Un subgrupo de IgG anti Dsg-1 presenta reacción cruzada contra Dsg-4, pero
esto no parece tener implicancias patogénicas (15). Tampoco parece ejercer un rol
fisiopatológico directo, la afinidad cruzada de estos anticuerpos con receptores de
acetilcolina, que intervienen como reguladores de adhesión celular y parecen modular
la actividad de la enfermedad, en algunos enfermos con PV (16-20).
La transferencia a ratones recién nacidos, de Ab IgG purificados de PV y PF, reproduce
una enfermedad bullosa de piel similar al pénfigo específico correspondiente (21,22).
Mediante infusión Dsg-3 a ratones transgénicos Dsg-3 -/- (knockout Dsg-3)
se obtuvo inmunización anti-Dsg-3. La transferencia pasiva de linfocitos inmunes
anti-Dsg-3 provocó en ratones normales, provocó la formación de anticuerpos
anti-Dsg-3 y el desarrollo de enfermedad símil PV (23,24).
La activación del complemento no desempeña un rol en esta enfermedad. La
transferencia de Ab Fab anti Dsg-3, que carecen de la fracción de Ig (Fc) que reacciona
con el Complemento, también provocó acantólisis y ampollas en modelos experimentales
de PV (25). Lo mismo ocurrió cuando la transferencia de IgG-Fab de PV a
ratones deplecionados en Complemento también ocasionó lesiones típicas de Pénfigo.
En enfermedades infecciosas caracterizadas por ampollamiento cutáneo, provocadas
por estafilococo Aureus, como ocurre en el Impétigo Bulloso y el Síndrome de
la Piel Escaldada, la toxina exfoliativa (serotipo A y B) producida por el microorganismo
tiene como sustrato específico la Dsg-1. Esto cataliza la escisión proteolítica
que da lugar a la formación de ampollas en piel, pero respeta las mucosas, exhibiendo
características clínicas e histopatológicas similares al PF (26). En Impétigo Bulloso el
compromiso se limita al sitio de inoculación, mientras que en el caso del Síndrome de
Piel Escaldada el fenómeno es diseminado y en adultos conlleva elevada mortalidad.
En PV las ampollas exhiben pérdida de adhesión intercelular en la epidermis
profunda, por encima de la capa basal, mientras que en PF el defecto adhesivo
ocurre a nivel de la epidermis superficial, por debajo del estrato córneo.
El nivel de las lesiones ampollosas no depende estrictamente de la distribución
de las diferentes isoforormas de Desmogleina, ni del perfil de los anticuerpos contra
cada una de ellas. Acorde con el concepto de “compensación de Desmogleínas”,
la inactivación por Ab contra un tipo de Dsg, puede se contrarestada por la coexpresión
de otra isoforma, que compensa el defecto adhesivo celular (27,28).
ANTICUERPOS ANTIDESMOGLEINA EN LOS DISTINTOS TIPOS
DE PENFIGO
IgG autoanticuerpos
Subtipo Anti Dsg-1 Anti Dsg-3
Pénfigo foliáceo Si No
Pénfigo vulgar
Mucoso dominante No Si
Mucocutáneo Si Si
N Engl J Med 2006;355:1800-10.
La compensación de las desmogleínas también explica lo infrecuente del pénfigo
foliáceo neonatal. A diferencia de lo que sucede en adultos, la distribución de Dsg
en neonatos es similar en piel y mucosas. En epidermis superficial hay coexpresión
de Dsg1 y Dsg3, por eso el pasaje de Abs maternos anti-Dsg1 a través de la placenta
no produce ampollas en la piel (29).
Además de su efecto neutralizante directo sobre Dsg(s) dichos Ab(s) ejercen
efectos indirectos por perturbación de señalizaciones. La endocitosis y transporte
al Lisosoma del complejo IgG-Dsg-3-placoglobina provoca degradación y decremento
en el nivel de Dsg tanto a nivel del Desmosoma como a nivel del resto de
la célula (30). Esto perturba la reorganización del citoesqueleto, la apoptosis de
queratinocitos o ambas cosas (31).
El desacople Dsg/Citoesqueleto provoca retracción de filamentos intermedios
en la queratina y reorganización de actina, ocasionando eventos celulares alterados,
como reciclaje defectuoso de desmosomas, decremento en Dsg-3, redistribución
de placoglobina (PG) y reorganización del citoesqueleto.
Las señalizaciones provocadas por Anti-Dsg-3 vía p38MAPK (ver Señalizaciones)
implican reorganización y anclaje defectuoso de Desmosomas al Citoesqueleto
(32).
Histopatología
Se requiere la biopsia de una bulla pequeña intacta o del borde de una erosión; se
observa acantólisis intraepitelial sin interrupción de la membrana basal. Mediante
Inmunofluorescencia directa (TIFD) se ubican los depósitos de IgG, que habitualmente
están presentes en la superficie de todas las células epidérmicas, por eso no
sirven para diferenciar entre variantes clínicas de pénfigo.
En PV se observa una ampolla que se desarrolla inmediatamente por encima
de la capa basal. Las células basales tienen aspecto de “hilera de lápidas”, se observan
ancladas a la membrana pero desconectadas entre si. Por otra parte, la epidermis
superior se presenta indemne.
Por el contrario, en PF se registra acantólisis inmediatamente por debajo del
estrato córneo e indemnidad en la epidermis profunda.
Manifestaciones clínicas
El PV comienza típicamente con ampollas flácidas en mucosa oral, que preceden
en meses a las lesiones cutáneas y luego se extienden a piel, con predilección por
cuero cabelludo, cara, tronco, axilas e ingles.
Las lesiones ocurren en áreas de piel normal o eritematosa, pero es infrecuente
hallar ampollas intactas debido a su fragilidad. Frecuentemente se presentan como
extensas erosiones dolorosas, pero no pruriginosas.
El signo de Nicolsky consite en el desprendimiento de piel aparentemente
normal porla presión en la periferia de las lesiones activas: es positivo con sensibilidad
del 69% y especificidad del 94% (33).
Algunos pacientes exhiben vegetaciones compuestas por excesivo tejido de
granulación y costras más resistentes al tratamiento. Estas lesiones representan un
patrón reactivo de la piel a la agresión autoinmunitaria.
Las erosiones mucosas pueden extenderse a faringe y laringe, comprometiendo
la deglución y generando disfonía. Es también posible registrar afectación de
mucosa nasal, conjuntival, anal, vaginal y peneana (34,35). Cuando curan, estas
lesiones pueden dejar hiperpigmentación de hasta dos años de duración, pero sin
cicatriz residual.
En PF las lesiones características son erosiones y costras con base eritematosa
(36), que predominan en áreas seborreicas, en cuero cabelludo, cara y región superior
de tronco. Las ampollas suelen ser más superficiales y difíciles de objetivar. Las
membranas mucosas no están afectadas.
Esta versión de Pénfigo presenta evolución menos agresiva que el PV, durante
años suele permanecer localizada, pero en ocasiones surge de entrada como eritrodermia
exfoliativa aguda y generalizada.
El “fuego salvaje” o pénfigo brasileño, es una variante endémica de poblaciones
aborígenes, que se presenta como erosiones costrosas dolorosas exacerbadas con la
exposición solar.
El pénfigo eritematoso (Síndrome de Senear-Usher) es una forma habitualmente
restringida a región malar, que se acompaña de anticuerpos antinucleares
positivos (ANA) similar a lo que ocurre con el Lúpus Eritematoso Sistémico.
Algunos fármacos pueden inducir o contribuir al desarrollo de Pénfigo o desenmascarar
Pénfigo Latente. Las drogas mayormente implicadas tienen un grupo
“Tiol” en su estructura, como ocurre on la Penicilamina o el Captopril (38,39)
o “Amida Activo” como es el caso del Enalapril, las Cefalosporinas, Penicilina y
Rifampicina.
El Pénfigo vinculado a fármacos se manifiesta con perfil de anticuerpos similar
al que se observa en Penfigo Esporádico, desencadenado por interacción de grupos
sulfidrilo de las drogas con sitios reactivos en Dsg-1 y Dsg-3. La enfermedad
puede desarrollarse hasta un año después de iniciado el tratamiento. En 35% de los
casos se observa remisión espontánea luego de suspendido el fármaco culpable.
El Pénfigo puede ocurrir pacientes con neoplasias conocidas u ocultas, particularmente
LNH, LLC, sarcomas retroperitoneales, enfermedad de Castleman,
timoma y Macroglobulinemia de Waldeström (39,40).
En estos casos predomina la producción de autoanticuerpos contra proteínas
de membrana basal y superficie de células epiteliales (plaquinas, anti-Dsg1 y
Dsg3). Suele aparecer como enfermedad de grave compromiso mucoso (estomatitis
erosiva) y/o cutáneo con lesiones atípicas, similares al eritema multiforme,
morbiliformes o liquenoides.
Cuando se relaciona con tumores malignos la evolución es progresiva y
fatal, con alta mortalidad a los 2 años (41). Esta depende del compromiso
pulmonar, con obstrucción del flujo aéreo en la pequeña y gran vía aérea por
acantólisis del epitelio respiratorio bronquial, que lleva al deterioro de la función
pulmonar con características clínicas e histopatológicas indistinguibles de
la bronquiolitis obliterante (42).
En estos casos el tratamiento de la neoplasia subyacente no influye en la
evolución de las lesiones penfigoides que afectan a la piel. Por el contrario, el
tratamiento quirúrgico de tumores encapsulados, como ocurre con el timoma o
la enfermedad de Castleman, suele asociarse a resolución favorable del pénfigo
paraneoplásico (40-43).
DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES
Compromiso mucoso Compromiso cutáneo
• Ulceras aftosas • Impétigo
• Herpes simple • Penfigoide ampollar
• Liquen plano • Erupciones por drogas bullosas
• Eritema multiforme • Epidermólisis ampollar adquirida
Exámenes complementarios
La técnica de ELISA es útil para el diagnóstico e identificación del subtipo de
pénfigo (44,45). Son positivos en PF los Ab anti-Dsg1 y en PV los Ab anti-Dsg3.
La medición del nivel de anticuerpos antidesmogleínas suele tener correlato clínico
con la actividad de la enfermedad (46,47), sobre todo en caso de los anti-Dsg1
(48). Pero en algunos pacientes con PV de compromiso mucoso, los Ab pueden
persisten elevados luego de remitir la enfermedad (49).
Evolución
El tratamiento inmunosupresor modificó radicalmente la evolución clínica. Particularmente
en pacientes de edad avanzada con co-morbilidades la aparición de Pénfigo
era frecuentemente fatal antes del uso de glucocorticoides. Actualmente, la principal
causa de muerte asociada a PV es la sepsis secundaria a inmunosupresión farmacológica.
En el seguimiento a 10 años la mortalidad alcanza el 10% en PV y algo menos
en PF, porque esta versión no suele requerir tratamientos sistémicos agresivos.
Entre las diversas series es variable la duración de la remisión y son frecuentes
las recaídas.
Tratamiento
El enfoque terapéutico del pénfigo es variable, los glucocorticoides son el pilar del
tratamiento desde el inicio de la enfermedad en el PV para evitar la progresión a
formas más graves y la terapia tópica en el PF (Acetato de Triamcinolona) por su
tendencia a permanecer localizado durante mucho tiempo reservando los inmunosupresores
para la enfermedad activa.
En Pénfigo los glucocorticoides han constituido el pilar del tratamiento, por
vía sistémica en PV y tópica en PF: este recurso permitió reducir la mortalidad
del 60% a 5% (50-52). Actualmente se dispone de inmunosupresores modernos,
“ahorradores de corticosteroides”, por consiguiente la prednisona suele utilizarse a
dosis bajas o intermedias (0.5 a 1 mg/kg/día) (53) y excepcionalmente se prescriben
dosis de 250 a 1000 mg/día durante 4 o 5 días.
El ampollamiento se reduce en días a pesar de no modificarse el título de anticuerpos
y esto ocurre porque la prednisona aumentaría la síntesis de desmogleínas
o prolongaría su vida media por efecto postranscripcional (54).
La intención es siempre reducir gradualmente la dosis de corticoides tan pronto
como sea posible, solo unos pocos (10%) mantienen la remisión luego del pulso inicial de corticoides, la mayoría requiere terapia supresora durante varios años (55).
Diversos agentes “ahorradores de corticoides” han resultado favorables en pacientes
con PV, permitiendo reducir la dosis de corticoides y sus complicaciones,
aumentando a la vez el porcentaje de remisiones (56).
Las opciones utilizadas exitosamente fueron Azatioprina 2 a 2.5 mg/kg/d, Micofenolato
(MMF) 2 g/día y Ciclofosfamida 2 a 3 mg/kg/d, comenzando con alguno de
los dos primeros por tener menos efectos adversos que la Ciclofosfamida (57-59).
En un estudio de 29 pacientes con PV tratados con prednisona y Azatioprina,
13 (45%) lograron remisión clínica y serológica y no requirieron continuar con
terapia supresora; mientras que 11 pacientes (38%) estaban libres de enfermedad
pero mantenían anticuerpos circulantes, por lo que continuaron con mantenimiento
a dosis bajas (57) en el seguimiento a cuatro años. Entre los efectos secundarios
predominaron los relacionados con corticosteroides y un paciente murió.
En un estudio abierto de 20 pacientes con PV tratados con Ciclofosfamida
oral y prednisona; 17 obtuvieron remisión completa en un promedio de 8.5 meses
(60). Entre las reacciones adversas se observaron hematuria, infecciones y un caso
de carcinoma transicional de vejiga a los 15 años de seguimiento. Por lo tanto se
considera que la Ciclofosfamida, aunque mas tóxica, es muy eficaz para el control
de la enfermedad grave (61).
En un estudio multicéntrico que incluyó 96 pacientes con PV de compromiso
moderado, randomizados a prednisona y MMF 2 a 3 gr/día, comparado con prednisona
y placebo, en seguimiento por 52 semanas (62), no hubo diferencias significativas
en la tasa de respuesta inicial, pero el grupo que recibió MMF alcanzó
la remisión mas rápidamente (24 vs. 31 semana) y las recaídas fueron mas lentas
(22% vs. 45% a la semana 24ta. Además de requerir dosis mas bajas de prednisona,
los efectos adversos fueron similares y las complicaciones infecciosas del 52%
(MMF 2g), 62% (MMF 3g) y 36% (placebo). El efecto relativamente rápido del
MMF para reducir el título de anticuerpos y controlar la actividad de la enfermedad,
incluso en pacientes resistentes a Azatioprina lo sitúa en la primera línea de
tratamiento de muchos centros (63,64).
Por el contrario, en un estudio pequeño se evidenció similar eficacia entre la
asociación de MMF 2 g/d ó Azatioprina 2 mg/kg/d con metilprednisona (58).
La opción de utilizar Dapsona, una sulfona empleada en los años 50 para
tratamiento de la dermatitis herpetiforme y la erupción ampollar del lupus,
surgió de un pequeño estudio que reportó posibles beneficios (66). Serán
necesarios estudios adicionales de mejor diseño para confirmar esta hipótesis
terapéutica.
El tratamiento tópico es suficiente para el control deversiones de baja morbimortalidad,
poco agresivas y localizadas de PF (67,68). La terapéutica para formas
agresivas de PF no difiere respecto del PV.
Pénfigo refractario
El anti-CD20 Rituximab solo o combinado con IGIV son opciones en casos refractarios
al tratamiento convencional (69,70).
Rituximab
La administración de este anticuerpo monoclonal quimérico humanizado contra
CD20, una proteína de superficie de linfocitos B maduros y pre linfocitos B precursores
de células plasmáticas, es la diana del tratamiento en los pacientes con pénfigo.
Linfocitos B se diferencian a Plasmocitos productores de anticuerpos y funcionan
como presentadores de antígenos a Células T CD4+. Las células plasmáticas
no son afectadas por Rituximab porque en su proceso de diferenciación pierden
el antígeno CD20+ (ver Biología de Célula B).
Se administra semanalmente a una dosis estándar de 375 mg/m2 de superficie
corporal durante un mes con posibilidad de repetirlo.
Rituximab asociado a IGIV fue administrado a 11 pacientes con pénfigo refractario,
que evidenciaron respuesta mínima o de corta duración, con IGIV administrada
individualmente o combinada con inmunosupresores (71). Estos enfermos
presentaban compromiso de al menos 30% de la superficie corporal y tres o
mas áreas mucosas.
Los pacientes recibieron Rituximab 375 mg/m2, una vez por semana durante
tres semanas cada uno e IGIV 2g/kg/ a la cuarta semana. Posteriormente recibieron
mantenimiento con Rituximab durante cuatro meses, además de IGIV mensual.
Nueve enfermos lograron un promedio de remisión de 31.1 meses y los dos
restantes requirieron ulteriores ciclos con Rituximab: en todos los casos fue posible
suspender el tratamiento inmunosupresor de inicio.
En este caso Rituximab fue combinado a IVIG para evitar la Hipogammaglobulinemia
secundaria a depleción de Células B. Sin embargo, en Linfoma Folicular,
donde se utiliza CHOP-Rituximab no se utiliza IVIG como terapia sustitutiva, a
pesar de observarse profunda depresión en el nivel de Inmunoglobulinas.
Otro estudio sobre 21 pacientes con pénfigo refractario (PV y PF) demostró que
un ciclo de Rituximab, administrado durante cuatro semanas (375 mg/ m2) tendría
la misma eficacia que la terapia combinada (72). A los tres meses 18 pacientes (86%)
lograron la remisión completa, 2 entre seis meses y un año y 1 rechazó continuar el
tratamiento. Recayeron 9 pacientes de los cuales 2 respondieron a un segundo ciclo.
Sobre la base de estos resultados la terapia con Rituximab surge como electiva
para enfermos con PV ó PF, refractarios al tratamiento convencional con corticoides
e inmunosupresores (73).
IVIG
La IVIG aumenta el catabolismo de los anticuerpos del paciente, incluyendo los
autoanticuerpos patógenos (74). Requiere administración IV y mantenimiento de
costo elevado. Es útil como monoterapia en pacientes con contraindicaciones para
uso de glucocorticoides o no respondedores (75,76).
En un estudio randomizado y controlado, sobre pacientes con PV y PF con contraindicación
para uso de corticoides, que tuvo como punto final la duración de la terapia
de mantenimiento, IGIV a dosis altas (400 mg/kg/d) arrojó resultados positivos (77).
Terapia anti-TNF
El Factor de Necrosis Tumoral (TNF) es una citokina que intervendría en la acantólisis
de células epidérmicas de PV (78).
Las drogas Sulfasalazina y Pentoxifilina tendrían efecto anti-TNF, por eso fueron
empleadas en un estudio controlado pero no randomizado. En esta experiencia, 64
pacientes con pénfigo exhibieron notoria mejoría luego de 8 semanas de tratamiento
con con Glucocorticoides, Ciclofosfamida, Pentoxifilina y Sulfasalazina (n=44) (79).
Las drogas específicamente anti-TNF, Infliximab o Etarnecept, habrían mejorado
la evolución clínica de pacientes con PV, pero faltan estudios de buen diseño
para poder recomendar su uso (80,81).
Metrotexate (MTX), Dapsona, Hidroxicloroquina, sales de oro y Ciclosporina
podrían constituir opciones aceptables para el tratamiento del Pénfigo Severo o Refractario.
Plasmaféresis
Este recurso consiste en el retiro de anticuerpos en casos agresivos (81), habitualmente
se utiliza asociado a inmunosupresores y corticosteroides, para evitar el
rebote de anticuerpos una vez eliminadas las IgG. La eficacia con Plasmaféresis
resulta controvertida (82,83).
El tratamiento del pénfigo paraneoplásico, además de la enfermedad de base
con la resección quirúrgica de los tumores encapsulados es similar al PV: glucocorticoides
asociados a inmunosupresores (Ciclosporina y Ciclofosfamida) o a
Rituximab. Este último como monoterapia tuvo resultados contradictorios por lo
que se requieren estudios adicionales para recomendarlo (84-87).
Otras alternativas están dirigidas al tratamiento combinado contra la inmunidad
humoral y celular con prednisona asociada a Rituximab y Daclizumab (anti-CD25).
Conclusiones
El paciente referido en el caso clínico si bien no presentaba alteración del medio
interno o repercusión del estado general requirió internación por el compromiso
oral que le impedía la alimentación.
Se interpretó como una enfermedad ampollar, aunque en el momento de la
consulta la mayoría de las ampollas estaba rota y predominaban las erosiones. El
signo de Nicolsky tomado en piel sana fue positivo.
Entre los diagnósticos diferenciales se consideró en primer lugar al PV mucocutáneo:
paciente joven de sexo masculino que presentó afectación inicial en
mucosa orofatíngea y luego diseminación en áreas seborreicas. Además, la hipótesis
de que estas lesiones bullosas pudieran deberse a fármacos, infecciones o tumores,
fue descartada.
Se Inició un pulso de tres días con 1gr/día de metilprednisolona y se continuó
con prednisona 1 mg/kg/día.
Se suspendió el Enalapril por estar dentro de los fármacos con grupo “amida
activo” que podrían activar una PF latente. Remarquemos que el aspecto en este
caso fue PV mucocutáneo y no PF.
La biopsia del borde de las lesiones erosivas evidenció acantólisis suprabasal
con indemnidad de membrana basal. La Inmunofluorescencia directa fue positiva
en la superficie de las células epidérmicas y apoyó la presunción clínica, pero recordemos
es insuficiente para diferenciar entre variantes clínicas.
La respuesta inicial a corticoides fue favorable, con resolución de lesiones en
pocos días, pero la dosis de metilprednisona debió reducirse a 10 mg. diarios a
raíz de efectos adversos: HTA, obesidad, diabetes secundaria con requerimiento
de insulina, daño gastrointestinal, etc. A raíz de esto la enfermedad recayó y fue
necesario recurrir a Micofenolato de Mofetilo a dosis de 2 gramos diarios. Con
MM fue posible discontinuar La terapia con corticoides sin que ocurran recaídas
ni efectos adversos en el seguimiento ulterior durante 36 meses.
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Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5
Ariel Baletto
Eleno Martínez Aquino
Caso Clínico
Varón de 49 años con antecedentes de obesidad moderada e HTA en tratamiento
en el último año con Enalapril 10 mg/día e Hidroclorotiazida 12.5 mg/día
y terapia no farmacológica con cumplimiento irregular, presenta erosiones dolorosas
en cavidad oral, seguido a las 2 semanas de ampollas fláccidas no pruriginosas
en cara, cuero cabelludo y región superior del tronco, que se rompen rápidamente
presentando en el momento de la consulta erosiones costrosas.
El compromiso oral le impide la alimentación; no había modificado el tratamiento
farmacológico habitual.
Arriba: erosiones en dorso secundario a rotura de ampollas.
Derecha: erosiones bucales dolorosas y lesiones en dorso donde las ampollas frágiles se rompieron
dejando áreas erosivas y costrosas.
PENFIGO
El pénfigo es una patología infrecuente que prevalece en edades maduras (40 a 60 años)
y afecta ambos sexos por igual.
Pertenece a un grupo de enfermedades de piel y mucosas, de curso crónico y
ampollar, caracterizadas por lesiones intraepidérmicas, secundarias a acantólisis y
pérdida de la cohesión celular. Están provocadas por autoanticuerpos IgG contra
proteínas de superficie de los queratinocitos.
En su etiología se reconocen factores genéticos y ambientales, como exposición
a tóxicos e infecciones por virus herpes humano tipo 8 (HHV-8) (1).
Presentaciones Clínico-Patológicas
• Pénfigo Vulgar (PV)
• Pénfigo Foliáceo (PF)
• Pénfigo Paraneoplásico
La mayoría de los estudios epidemiológicos se basan en observaciones sobre pacientes
hospitalizados, proyectadas a la población general. Se calcula que en judíos
de Europa y EE.UU. el PV es 5 a 10 veces más frecuente que el PF. En Africa
dicha relación parece invertirse, con tendencia a predominar en mujeres.
Hay formas endémicas de PF, como el pénfigo brasileño (fuego salvaje), que se
presenta en reservas aborígenes, donde la prevalencia llega al 3.4%.
En un estudio poblacional realizado en el Reino Unido (3) la prevalencia fue
de 0.7/100.000 personas/año, con incrementos del 11% por año entre los años
1996 y 2006. En dicha región parece aumentar con la edad (media 71 años) y predominar
en varones (66 vs. 34%).
Factores genéticos
Se desconoce el mecanismo preciso que induce la producción de anticuerpos, pero el
90% de los judíos con PV es portador de haplotipo DR4 y exhibe DRB1*0402 (5).
Entre no judíos con PV predomina DQ1 con DQB1*0503, cuyos productos proteicos
se diferencian en algunos aminoácidos de los controles sanos DR4 y DQ1 (4). Estos
alelos del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) codifican moléculas
de superficie apropiadas para la presentación de péptidos antigénicos. Es probable
que los haplotipos de MHC clase II arriba mencionados estén habilitados para la
presentación preferencial de epitopes de Desmogleina (Dsg3) a linfocitos T autoreactivos. El riesgo de padecer PV aumentaría 14 veces cuando en portadores
de haplotipos presentadores de Dsg3 ocurre desfuncionalización de Linfocitos T
Reguladores (Tregs).
La desfuncionalización de Linfocitos T Reguladores (Tregs) habilita el descontrol
de Clones T Autoreactivos contra Desmogleina. Por en portadores de
haplotipos presentadores de Dsg3 el riesgo de presentar PV es 14 veces mayor
respecto de la población no portadora (6-7).
Inmunopatogenia
En la dermis lesionada se observa fuerte incremento en la concentración de células
mononucleares, con 60% de Linfocitos T a predominio CD4+. Además, en el suero
y líquido ampollar se detecta aumento en Receptor Soluble de IL-2 (sIL-2R).
La concentración de sIL-2R es proporcional a la actividad de la enfermedad y
funciona como marcador de respuesta inmune T (8).
Los pacientes portadores de haplotipos DR4 o DQ1, exhiben predominio
de linfocitos Th2 productores de IL-4, IL-5 e IL-13 durante la etapa
aguda y predominio Th1, productor de IL-2 e IFNγ, en etapa crónica o remisión
de PV.
El cociente Th1/ Th2 se correlacionó además con incrementos policlonales
de anticuerpos IgG1 e IgG4 anti Dsg3 (9), generados por diversos clones de
linfocitos B. Dichos anticuerpos reconocen diferentes epítopes antigénicos, por
otra parte, en fase crónica predominan los subtipos IgG4 e IgG1 (10) y en fase
activa IgG4. Además, en individuos sanos predominan los linfocitos Tregs y
en pacientes con Pénfigo dominan los linfocitos T autoreactivos (pérdida de
tolerancia inmune).
Etiopatogenia
Los queratinocitos normales permanecen unidos entre sí mediante desmogleínas
(Dsg) y desmocolinas, que forman parte de una superfamilia de glucoprotínas de
adhesión (12).
Los portadores de los haplotipos “facilitadores” arriba mencionados, desarrollan
anticuerpos anti-dsg e interrumpen la adherencia entre desmosomas. En
epitelios escamosos estratificados los desmosomas representan un instrumento crítico
para la preservación de la adherencia inter-queratinocitos (11). Son proteínas
transmembrana relacionadas con las cadherinas, que modulan la adhesión celular
dependiente de calcio (Ca++/adherinas) (12).
En PF predominan los anticuerpos (Ab) IgG anti-Dsg-1 mientras que en
PV de afectación mucosa predominan los Ab IgG anti-Dsg-3. Ambas versiones
de Desmogleinás están codificadas en genes diferentes. En la forma mucocutánea
generalizada de PV se expresan Ab anti-Dsg-1 y anti-Dsg3 (13,14).
Es importante destacar que en el plano estratificado de los epitelios se expresan
Dsg-1 y Dsg-3, mientras que en el resto de las estructuras epiteliales interviene
la Dsg-2. Esto explica que la enfermedad tenga localización preferencial en piel y
mucosas oral y esofágica.
Un subgrupo de IgG anti Dsg-1 presenta reacción cruzada contra Dsg-4, pero
esto no parece tener implicancias patogénicas (15). Tampoco parece ejercer un rol
fisiopatológico directo, la afinidad cruzada de estos anticuerpos con receptores de
acetilcolina, que intervienen como reguladores de adhesión celular y parecen modular
la actividad de la enfermedad, en algunos enfermos con PV (16-20).
La transferencia a ratones recién nacidos, de Ab IgG purificados de PV y PF, reproduce
una enfermedad bullosa de piel similar al pénfigo específico correspondiente (21,22).
Mediante infusión Dsg-3 a ratones transgénicos Dsg-3 -/- (knockout Dsg-3)
se obtuvo inmunización anti-Dsg-3. La transferencia pasiva de linfocitos inmunes
anti-Dsg-3 provocó en ratones normales, provocó la formación de anticuerpos
anti-Dsg-3 y el desarrollo de enfermedad símil PV (23,24).
La activación del complemento no desempeña un rol en esta enfermedad. La
transferencia de Ab Fab anti Dsg-3, que carecen de la fracción de Ig (Fc) que reacciona
con el Complemento, también provocó acantólisis y ampollas en modelos experimentales
de PV (25). Lo mismo ocurrió cuando la transferencia de IgG-Fab de PV a
ratones deplecionados en Complemento también ocasionó lesiones típicas de Pénfigo.
En enfermedades infecciosas caracterizadas por ampollamiento cutáneo, provocadas
por estafilococo Aureus, como ocurre en el Impétigo Bulloso y el Síndrome de
la Piel Escaldada, la toxina exfoliativa (serotipo A y B) producida por el microorganismo
tiene como sustrato específico la Dsg-1. Esto cataliza la escisión proteolítica
que da lugar a la formación de ampollas en piel, pero respeta las mucosas, exhibiendo
características clínicas e histopatológicas similares al PF (26). En Impétigo Bulloso el
compromiso se limita al sitio de inoculación, mientras que en el caso del Síndrome de
Piel Escaldada el fenómeno es diseminado y en adultos conlleva elevada mortalidad.
En PV las ampollas exhiben pérdida de adhesión intercelular en la epidermis
profunda, por encima de la capa basal, mientras que en PF el defecto adhesivo
ocurre a nivel de la epidermis superficial, por debajo del estrato córneo.
El nivel de las lesiones ampollosas no depende estrictamente de la distribución
de las diferentes isoforormas de Desmogleina, ni del perfil de los anticuerpos contra
cada una de ellas. Acorde con el concepto de “compensación de Desmogleínas”,
la inactivación por Ab contra un tipo de Dsg, puede se contrarestada por la coexpresión
de otra isoforma, que compensa el defecto adhesivo celular (27,28).
ANTICUERPOS ANTIDESMOGLEINA EN LOS DISTINTOS TIPOS
DE PENFIGO
IgG autoanticuerpos
Subtipo Anti Dsg-1 Anti Dsg-3
Pénfigo foliáceo Si No
Pénfigo vulgar
Mucoso dominante No Si
Mucocutáneo Si Si
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La compensación de las desmogleínas también explica lo infrecuente del pénfigo
foliáceo neonatal. A diferencia de lo que sucede en adultos, la distribución de Dsg
en neonatos es similar en piel y mucosas. En epidermis superficial hay coexpresión
de Dsg1 y Dsg3, por eso el pasaje de Abs maternos anti-Dsg1 a través de la placenta
no produce ampollas en la piel (29).
Además de su efecto neutralizante directo sobre Dsg(s) dichos Ab(s) ejercen
efectos indirectos por perturbación de señalizaciones. La endocitosis y transporte
al Lisosoma del complejo IgG-Dsg-3-placoglobina provoca degradación y decremento
en el nivel de Dsg tanto a nivel del Desmosoma como a nivel del resto de
la célula (30). Esto perturba la reorganización del citoesqueleto, la apoptosis de
queratinocitos o ambas cosas (31).
El desacople Dsg/Citoesqueleto provoca retracción de filamentos intermedios
en la queratina y reorganización de actina, ocasionando eventos celulares alterados,
como reciclaje defectuoso de desmosomas, decremento en Dsg-3, redistribución
de placoglobina (PG) y reorganización del citoesqueleto.
Las señalizaciones provocadas por Anti-Dsg-3 vía p38MAPK (ver Señalizaciones)
implican reorganización y anclaje defectuoso de Desmosomas al Citoesqueleto
(32).
Histopatología
Se requiere la biopsia de una bulla pequeña intacta o del borde de una erosión; se
observa acantólisis intraepitelial sin interrupción de la membrana basal. Mediante
Inmunofluorescencia directa (TIFD) se ubican los depósitos de IgG, que habitualmente
están presentes en la superficie de todas las células epidérmicas, por eso no
sirven para diferenciar entre variantes clínicas de pénfigo.
En PV se observa una ampolla que se desarrolla inmediatamente por encima
de la capa basal. Las células basales tienen aspecto de “hilera de lápidas”, se observan
ancladas a la membrana pero desconectadas entre si. Por otra parte, la epidermis
superior se presenta indemne.
Por el contrario, en PF se registra acantólisis inmediatamente por debajo del
estrato córneo e indemnidad en la epidermis profunda.
Manifestaciones clínicas
El PV comienza típicamente con ampollas flácidas en mucosa oral, que preceden
en meses a las lesiones cutáneas y luego se extienden a piel, con predilección por
cuero cabelludo, cara, tronco, axilas e ingles.
Las lesiones ocurren en áreas de piel normal o eritematosa, pero es infrecuente
hallar ampollas intactas debido a su fragilidad. Frecuentemente se presentan como
extensas erosiones dolorosas, pero no pruriginosas.
El signo de Nicolsky consite en el desprendimiento de piel aparentemente
normal porla presión en la periferia de las lesiones activas: es positivo con sensibilidad
del 69% y especificidad del 94% (33).
Algunos pacientes exhiben vegetaciones compuestas por excesivo tejido de
granulación y costras más resistentes al tratamiento. Estas lesiones representan un
patrón reactivo de la piel a la agresión autoinmunitaria.
Las erosiones mucosas pueden extenderse a faringe y laringe, comprometiendo
la deglución y generando disfonía. Es también posible registrar afectación de
mucosa nasal, conjuntival, anal, vaginal y peneana (34,35). Cuando curan, estas
lesiones pueden dejar hiperpigmentación de hasta dos años de duración, pero sin
cicatriz residual.
En PF las lesiones características son erosiones y costras con base eritematosa
(36), que predominan en áreas seborreicas, en cuero cabelludo, cara y región superior
de tronco. Las ampollas suelen ser más superficiales y difíciles de objetivar. Las
membranas mucosas no están afectadas.
Esta versión de Pénfigo presenta evolución menos agresiva que el PV, durante
años suele permanecer localizada, pero en ocasiones surge de entrada como eritrodermia
exfoliativa aguda y generalizada.
El “fuego salvaje” o pénfigo brasileño, es una variante endémica de poblaciones
aborígenes, que se presenta como erosiones costrosas dolorosas exacerbadas con la
exposición solar.
El pénfigo eritematoso (Síndrome de Senear-Usher) es una forma habitualmente
restringida a región malar, que se acompaña de anticuerpos antinucleares
positivos (ANA) similar a lo que ocurre con el Lúpus Eritematoso Sistémico.
Algunos fármacos pueden inducir o contribuir al desarrollo de Pénfigo o desenmascarar
Pénfigo Latente. Las drogas mayormente implicadas tienen un grupo
“Tiol” en su estructura, como ocurre on la Penicilamina o el Captopril (38,39)
o “Amida Activo” como es el caso del Enalapril, las Cefalosporinas, Penicilina y
Rifampicina.
El Pénfigo vinculado a fármacos se manifiesta con perfil de anticuerpos similar
al que se observa en Penfigo Esporádico, desencadenado por interacción de grupos
sulfidrilo de las drogas con sitios reactivos en Dsg-1 y Dsg-3. La enfermedad
puede desarrollarse hasta un año después de iniciado el tratamiento. En 35% de los
casos se observa remisión espontánea luego de suspendido el fármaco culpable.
El Pénfigo puede ocurrir pacientes con neoplasias conocidas u ocultas, particularmente
LNH, LLC, sarcomas retroperitoneales, enfermedad de Castleman,
timoma y Macroglobulinemia de Waldeström (39,40).
En estos casos predomina la producción de autoanticuerpos contra proteínas
de membrana basal y superficie de células epiteliales (plaquinas, anti-Dsg1 y
Dsg3). Suele aparecer como enfermedad de grave compromiso mucoso (estomatitis
erosiva) y/o cutáneo con lesiones atípicas, similares al eritema multiforme,
morbiliformes o liquenoides.
Cuando se relaciona con tumores malignos la evolución es progresiva y
fatal, con alta mortalidad a los 2 años (41). Esta depende del compromiso
pulmonar, con obstrucción del flujo aéreo en la pequeña y gran vía aérea por
acantólisis del epitelio respiratorio bronquial, que lleva al deterioro de la función
pulmonar con características clínicas e histopatológicas indistinguibles de
la bronquiolitis obliterante (42).
En estos casos el tratamiento de la neoplasia subyacente no influye en la
evolución de las lesiones penfigoides que afectan a la piel. Por el contrario, el
tratamiento quirúrgico de tumores encapsulados, como ocurre con el timoma o
la enfermedad de Castleman, suele asociarse a resolución favorable del pénfigo
paraneoplásico (40-43).
DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES
Compromiso mucoso Compromiso cutáneo
• Ulceras aftosas • Impétigo
• Herpes simple • Penfigoide ampollar
• Liquen plano • Erupciones por drogas bullosas
• Eritema multiforme • Epidermólisis ampollar adquirida
Exámenes complementarios
La técnica de ELISA es útil para el diagnóstico e identificación del subtipo de
pénfigo (44,45). Son positivos en PF los Ab anti-Dsg1 y en PV los Ab anti-Dsg3.
La medición del nivel de anticuerpos antidesmogleínas suele tener correlato clínico
con la actividad de la enfermedad (46,47), sobre todo en caso de los anti-Dsg1
(48). Pero en algunos pacientes con PV de compromiso mucoso, los Ab pueden
persisten elevados luego de remitir la enfermedad (49).
Evolución
El tratamiento inmunosupresor modificó radicalmente la evolución clínica. Particularmente
en pacientes de edad avanzada con co-morbilidades la aparición de Pénfigo
era frecuentemente fatal antes del uso de glucocorticoides. Actualmente, la principal
causa de muerte asociada a PV es la sepsis secundaria a inmunosupresión farmacológica.
En el seguimiento a 10 años la mortalidad alcanza el 10% en PV y algo menos
en PF, porque esta versión no suele requerir tratamientos sistémicos agresivos.
Entre las diversas series es variable la duración de la remisión y son frecuentes
las recaídas.
Tratamiento
El enfoque terapéutico del pénfigo es variable, los glucocorticoides son el pilar del
tratamiento desde el inicio de la enfermedad en el PV para evitar la progresión a
formas más graves y la terapia tópica en el PF (Acetato de Triamcinolona) por su
tendencia a permanecer localizado durante mucho tiempo reservando los inmunosupresores
para la enfermedad activa.
En Pénfigo los glucocorticoides han constituido el pilar del tratamiento, por
vía sistémica en PV y tópica en PF: este recurso permitió reducir la mortalidad
del 60% a 5% (50-52). Actualmente se dispone de inmunosupresores modernos,
“ahorradores de corticosteroides”, por consiguiente la prednisona suele utilizarse a
dosis bajas o intermedias (0.5 a 1 mg/kg/día) (53) y excepcionalmente se prescriben
dosis de 250 a 1000 mg/día durante 4 o 5 días.
El ampollamiento se reduce en días a pesar de no modificarse el título de anticuerpos
y esto ocurre porque la prednisona aumentaría la síntesis de desmogleínas
o prolongaría su vida media por efecto postranscripcional (54).
La intención es siempre reducir gradualmente la dosis de corticoides tan pronto
como sea posible, solo unos pocos (10%) mantienen la remisión luego del pulso inicial de corticoides, la mayoría requiere terapia supresora durante varios años (55).
Diversos agentes “ahorradores de corticoides” han resultado favorables en pacientes
con PV, permitiendo reducir la dosis de corticoides y sus complicaciones,
aumentando a la vez el porcentaje de remisiones (56).
Las opciones utilizadas exitosamente fueron Azatioprina 2 a 2.5 mg/kg/d, Micofenolato
(MMF) 2 g/día y Ciclofosfamida 2 a 3 mg/kg/d, comenzando con alguno de
los dos primeros por tener menos efectos adversos que la Ciclofosfamida (57-59).
En un estudio de 29 pacientes con PV tratados con prednisona y Azatioprina,
13 (45%) lograron remisión clínica y serológica y no requirieron continuar con
terapia supresora; mientras que 11 pacientes (38%) estaban libres de enfermedad
pero mantenían anticuerpos circulantes, por lo que continuaron con mantenimiento
a dosis bajas (57) en el seguimiento a cuatro años. Entre los efectos secundarios
predominaron los relacionados con corticosteroides y un paciente murió.
En un estudio abierto de 20 pacientes con PV tratados con Ciclofosfamida
oral y prednisona; 17 obtuvieron remisión completa en un promedio de 8.5 meses
(60). Entre las reacciones adversas se observaron hematuria, infecciones y un caso
de carcinoma transicional de vejiga a los 15 años de seguimiento. Por lo tanto se
considera que la Ciclofosfamida, aunque mas tóxica, es muy eficaz para el control
de la enfermedad grave (61).
En un estudio multicéntrico que incluyó 96 pacientes con PV de compromiso
moderado, randomizados a prednisona y MMF 2 a 3 gr/día, comparado con prednisona
y placebo, en seguimiento por 52 semanas (62), no hubo diferencias significativas
en la tasa de respuesta inicial, pero el grupo que recibió MMF alcanzó
la remisión mas rápidamente (24 vs. 31 semana) y las recaídas fueron mas lentas
(22% vs. 45% a la semana 24ta. Además de requerir dosis mas bajas de prednisona,
los efectos adversos fueron similares y las complicaciones infecciosas del 52%
(MMF 2g), 62% (MMF 3g) y 36% (placebo). El efecto relativamente rápido del
MMF para reducir el título de anticuerpos y controlar la actividad de la enfermedad,
incluso en pacientes resistentes a Azatioprina lo sitúa en la primera línea de
tratamiento de muchos centros (63,64).
Por el contrario, en un estudio pequeño se evidenció similar eficacia entre la
asociación de MMF 2 g/d ó Azatioprina 2 mg/kg/d con metilprednisona (58).
La opción de utilizar Dapsona, una sulfona empleada en los años 50 para
tratamiento de la dermatitis herpetiforme y la erupción ampollar del lupus,
surgió de un pequeño estudio que reportó posibles beneficios (66). Serán
necesarios estudios adicionales de mejor diseño para confirmar esta hipótesis
terapéutica.
El tratamiento tópico es suficiente para el control deversiones de baja morbimortalidad,
poco agresivas y localizadas de PF (67,68). La terapéutica para formas
agresivas de PF no difiere respecto del PV.
Pénfigo refractario
El anti-CD20 Rituximab solo o combinado con IGIV son opciones en casos refractarios
al tratamiento convencional (69,70).
Rituximab
La administración de este anticuerpo monoclonal quimérico humanizado contra
CD20, una proteína de superficie de linfocitos B maduros y pre linfocitos B precursores
de células plasmáticas, es la diana del tratamiento en los pacientes con pénfigo.
Linfocitos B se diferencian a Plasmocitos productores de anticuerpos y funcionan
como presentadores de antígenos a Células T CD4+. Las células plasmáticas
no son afectadas por Rituximab porque en su proceso de diferenciación pierden
el antígeno CD20+ (ver Biología de Célula B).
Se administra semanalmente a una dosis estándar de 375 mg/m2 de superficie
corporal durante un mes con posibilidad de repetirlo.
Rituximab asociado a IGIV fue administrado a 11 pacientes con pénfigo refractario,
que evidenciaron respuesta mínima o de corta duración, con IGIV administrada
individualmente o combinada con inmunosupresores (71). Estos enfermos
presentaban compromiso de al menos 30% de la superficie corporal y tres o
mas áreas mucosas.
Los pacientes recibieron Rituximab 375 mg/m2, una vez por semana durante
tres semanas cada uno e IGIV 2g/kg/ a la cuarta semana. Posteriormente recibieron
mantenimiento con Rituximab durante cuatro meses, además de IGIV mensual.
Nueve enfermos lograron un promedio de remisión de 31.1 meses y los dos
restantes requirieron ulteriores ciclos con Rituximab: en todos los casos fue posible
suspender el tratamiento inmunosupresor de inicio.
En este caso Rituximab fue combinado a IVIG para evitar la Hipogammaglobulinemia
secundaria a depleción de Células B. Sin embargo, en Linfoma Folicular,
donde se utiliza CHOP-Rituximab no se utiliza IVIG como terapia sustitutiva, a
pesar de observarse profunda depresión en el nivel de Inmunoglobulinas.
Otro estudio sobre 21 pacientes con pénfigo refractario (PV y PF) demostró que
un ciclo de Rituximab, administrado durante cuatro semanas (375 mg/ m2) tendría
la misma eficacia que la terapia combinada (72). A los tres meses 18 pacientes (86%)
lograron la remisión completa, 2 entre seis meses y un año y 1 rechazó continuar el
tratamiento. Recayeron 9 pacientes de los cuales 2 respondieron a un segundo ciclo.
Sobre la base de estos resultados la terapia con Rituximab surge como electiva
para enfermos con PV ó PF, refractarios al tratamiento convencional con corticoides
e inmunosupresores (73).
IVIG
La IVIG aumenta el catabolismo de los anticuerpos del paciente, incluyendo los
autoanticuerpos patógenos (74). Requiere administración IV y mantenimiento de
costo elevado. Es útil como monoterapia en pacientes con contraindicaciones para
uso de glucocorticoides o no respondedores (75,76).
En un estudio randomizado y controlado, sobre pacientes con PV y PF con contraindicación
para uso de corticoides, que tuvo como punto final la duración de la terapia
de mantenimiento, IGIV a dosis altas (400 mg/kg/d) arrojó resultados positivos (77).
Terapia anti-TNF
El Factor de Necrosis Tumoral (TNF) es una citokina que intervendría en la acantólisis
de células epidérmicas de PV (78).
Las drogas Sulfasalazina y Pentoxifilina tendrían efecto anti-TNF, por eso fueron
empleadas en un estudio controlado pero no randomizado. En esta experiencia, 64
pacientes con pénfigo exhibieron notoria mejoría luego de 8 semanas de tratamiento
con con Glucocorticoides, Ciclofosfamida, Pentoxifilina y Sulfasalazina (n=44) (79).
Las drogas específicamente anti-TNF, Infliximab o Etarnecept, habrían mejorado
la evolución clínica de pacientes con PV, pero faltan estudios de buen diseño
para poder recomendar su uso (80,81).
Metrotexate (MTX), Dapsona, Hidroxicloroquina, sales de oro y Ciclosporina
podrían constituir opciones aceptables para el tratamiento del Pénfigo Severo o Refractario.
Plasmaféresis
Este recurso consiste en el retiro de anticuerpos en casos agresivos (81), habitualmente
se utiliza asociado a inmunosupresores y corticosteroides, para evitar el
rebote de anticuerpos una vez eliminadas las IgG. La eficacia con Plasmaféresis
resulta controvertida (82,83).
El tratamiento del pénfigo paraneoplásico, además de la enfermedad de base
con la resección quirúrgica de los tumores encapsulados es similar al PV: glucocorticoides
asociados a inmunosupresores (Ciclosporina y Ciclofosfamida) o a
Rituximab. Este último como monoterapia tuvo resultados contradictorios por lo
que se requieren estudios adicionales para recomendarlo (84-87).
Otras alternativas están dirigidas al tratamiento combinado contra la inmunidad
humoral y celular con prednisona asociada a Rituximab y Daclizumab (anti-CD25).
Conclusiones
El paciente referido en el caso clínico si bien no presentaba alteración del medio
interno o repercusión del estado general requirió internación por el compromiso
oral que le impedía la alimentación.
Se interpretó como una enfermedad ampollar, aunque en el momento de la
consulta la mayoría de las ampollas estaba rota y predominaban las erosiones. El
signo de Nicolsky tomado en piel sana fue positivo.
Entre los diagnósticos diferenciales se consideró en primer lugar al PV mucocutáneo:
paciente joven de sexo masculino que presentó afectación inicial en
mucosa orofatíngea y luego diseminación en áreas seborreicas. Además, la hipótesis
de que estas lesiones bullosas pudieran deberse a fármacos, infecciones o tumores,
fue descartada.
Se Inició un pulso de tres días con 1gr/día de metilprednisolona y se continuó
con prednisona 1 mg/kg/día.
Se suspendió el Enalapril por estar dentro de los fármacos con grupo “amida
activo” que podrían activar una PF latente. Remarquemos que el aspecto en este
caso fue PV mucocutáneo y no PF.
La biopsia del borde de las lesiones erosivas evidenció acantólisis suprabasal
con indemnidad de membrana basal. La Inmunofluorescencia directa fue positiva
en la superficie de las células epidérmicas y apoyó la presunción clínica, pero recordemos
es insuficiente para diferenciar entre variantes clínicas.
La respuesta inicial a corticoides fue favorable, con resolución de lesiones en
pocos días, pero la dosis de metilprednisona debió reducirse a 10 mg. diarios a
raíz de efectos adversos: HTA, obesidad, diabetes secundaria con requerimiento
de insulina, daño gastrointestinal, etc. A raíz de esto la enfermedad recayó y fue
necesario recurrir a Micofenolato de Mofetilo a dosis de 2 gramos diarios. Con
MM fue posible discontinuar La terapia con corticoides sin que ocurran recaídas
ni efectos adversos en el seguimiento ulterior durante 36 meses.
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*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5
