cap. 29. Enfermedades Autoinmunes de Piel: Dermatitis Atópica (DA) / Eccema Atópico
Autores:
Ariel Baletto
Eleno Martínez Aquino
Se trata de una enfermedad de la piel crónicamente recidivante, que prevalece durante
la lactancia y primera infancia. Ocurre por un defecto genético que altera
la función de proteínas de la barrera epidérmica y habilita la sensibilización por
alérgenos. Frecuentemente es considerada preludio de otros desórdenes atópicos:
asma, fiebre de heno y rinitis alérgica. Sin embargo, en los últimos tiempos dicho
concepto genera controversias (40,41).
La DA constituye un importante problema de salud en el mundo, porque en
las últimas tres décadas su prevalencia se ha triplicado. En países industrializados
afecta al 15-30% de los niños y 2-10% de los adultos. En el 70% de los casos se
observa remisión espontánea antes de la adolescencia.
Su menor incidencia en áreas rurales dio origen a la “hipótesis higiénica”, que
relaciona el estilo de vida occidental con el desarrollo de DA. La vida urbana de
pequeños grupos familiares de altos ingresos, buena educación, frecuente uso de
antibióticos y exposición tardía a enfermedades infecciosas, favorecería el desarrollo
de enfermedades alérgicas (1).
Los términos dermatitis y eccema con frecuencia se usan indistintamente; la
palabra eccema “a solas” evoca dermatitis atópica.
Dado que es elevada (77%) la concordancia en gemelos monocigotos respecto
de dicigotos (15%), los factores genéticos parecen jugar un rol importante (2).
Dos grupos de genes estarían involucrados en su patogenia: los que codifican
elementos del sistema inmune y los que intervienen en la síntesis de proteínas epidérmicas.
Los locus cromosomales 3q21, 1q21, 16q, 17q25, 20p y 3p26 parecen tener
relación con DA. La mayoría de ellos también estarían relacionados con el desarrollo
de psoriasis. Sin embargo rara vez coexisten ambas enfermedades en la vida de un
individuo (3,4). En el locus 5q31-33 habita una familia de genes codificantes de citokinas
de IgE: IL 4 - IL 5 - IL 12 - IL 13 y CSF - GM. Las linfokinas producidas por
linfocitos Th2 (IL 4 - IL 5 - IL 13) sobre-regulan la expresión de IgE y las linfokinas
de Th1 (IL 12 e IFN gama) suprimen la secreción de IgE y aumentan la IgG.
En DA y otras enfermedades atópicas ocurren mutaciones funcionales en
locus 17q11 que cobija al gen de la quimiokina Rantes, de atracción de linfocitos y
16q12 donde habita la subunidad alfa del receptor de IL 4.
Estos enfermos suelen exhibir polimorfismo en el gen que codifica IL-18 y
esto se asocia con desregulación y polarización de la respuesta hacia Th1 (7).
El locus 1q21.3 contiene una familia de genes emparentados con la diferenciación
epitelial (8).
La Ictiosis Vulgaris (IV) es un desorden de queratinización de la piel, que es
frecuente, autosómico dominante y provoca pérdida de la función “barrera” de la
epidermis (9). DA e IV comparten el carácter de piel seca y escamosa y esto tiene
correlato con alteraciones en el gen de Filagrina (FIG) y otros genes contenidos en
el locus 1q21 (Loricrina y proteínas S 100).
La mutación simultánea de los alelos R501X y 2282del4 tiene correlato con
una forma muy severa de DA. Esto contrasta con la ausencia de enfermedad cuando
no se registran dichas mutaciones o con forma leve de DA cuando sólo uno de los
alelos se presenta afectado (42,43).
Etiopatogenia
La DA parece resultar de la combinación de defectos en la barrera cutánea, alteraciones
en el sistema inmune innato e hiper-reactividad contra alérgenos y antígenos
microbianos.
Dos modelos explican la etiopatogenia de la DA: 1) anomalías estructurales
y funcionales debilitan la barrera epidérmica e incrementan su sensibilidad a estímulos
externos (44), 2) respuesta anormal a estímulos ambientales por Células de
Langherans y Linfocitos T. En este modelo, la hiper-reactividad de la piel refleja
un trastorno sistémico, caracterizado por alergia alimentaria, asma y rinitis.
Las mutaciones R501X y 2284del14 en el gen de Filagrina predisponen a
formas severas de Ictiosis Vulgaris y/o Eccema.
Las personas con mutaciones en el gen que codifica Filagrina tiene fuerte predisposición
a formas severas de Eccema, Ictiosis Vulgar y/o Sequedad de Piel. Este concepto abre
la posibilidad de desarrollar algún tipo de terapéutica específica para estos enfermos.
En poblaciones caucásicas, las mutaciones más frecuentes que afectan al gen
de Filagrina son R501X y 2284del4. Casi 10% de la población es portadora de una
copia de una de estas mutaciones (55,56).
Entre los enfermos con Eccema Severo la incidencia de mutaciones en el gen
de Filagrina es cercana al 50%.
En poblaciones japonesas solo se registran las mutaciones 3321delA y S2554X
y estas también tienen correlato con Severos Casos de DA (57).
Los trastornos de barrera epitelial registrados en portadores nulos de Filagrina
se relacionan con mayor incidencia de Asma.
Los Niños y Adultos Jóvenes con total carencia de expresión de Filagrina experimentan
incremento en las exacerbaciones de Asma Bronquial (58).
En un estudio de asociación genómica de reciente data se sugirió que los Polimorfismos
de Nucleótidos Singulares (SNIPs) que afectan al locus que controla la
expresión del gen ORMDL3 se encuentran significativamente asociados al riesgo de
Asma en Niños, particularmente al Asma refractario a tratamientos comunes (59).
Barrera cutánea
La epidermis intacta es un prerrequisito para cumplir la función de barrera física
y química. La alteración de la capa queratinizada determinada por mutaciones
genéticas, de su maduración por cambios en el pH secundario a disminución de
ceramidas y el aumento de las proteasas endógenas favorecen la pérdida de agua
transdérmica y aumenta la absorción de alergenos, antígenos microbianos y sustancias
químicas ambientales (10).
La permeabilidad de la barrera epidérmica depende de complejas interacciones
entre queratinocitos diferenciados de la capa cornea, proteínas estructurales (filagrina),
enzimas reguladoras y lípidos (45). La alteración de cualquiera de estos componentes
por defectos heredados, trauma, disminución de la humedad, alteración del
pH, o infección, puede resultar en pérdida de eficacia en la función de barrera.
La filagrina (FIG) es una proteína producida por los queratinocitos diferenciados,
que agrega filamentos de queratina al citoesqueleto del estrato corneo.
La hidratación adecuada de la piel es clave para mantener una barrera intacta.
Las moléculas involucradas en retención de agua por el estrato corneo son aminoácidos
resultantes de la proteólisis de la filagrina, urea, lactato y electrolitos. La barrera
de lípidos extracelulares compuesta por ceramidas, colesterol y ácidos grasos
libres, también contribuye a la función protectora de la piel (45,46).
En humanos, las mutaciones puntuales que afectan a las citoqueratinas K1 o
K10 serían la causa de Ictiocitosis Congénita. Los ratones homocigotos para mutación
K10 padecen severa fragilidad en piel y mueren poco tiempo después de haber
nacido. Los ratones heterocigotos desarrollan Hiperqueratosis a edad más avanzada.
La reducción en la actividad de Esfingomielinasa Acida puede explicar el decremento
en la concentración de ceramidas de la piel (60).
Ergo, el nivel de ceramidas podría incrementarse mediante sobre-regulación
de la actividad de Esfingomielina (45).
Los filamentos de Queratina desempeñan un rol crucial en la función barrera
e hidratación del estrato córneo de la piel.
Menos evidente es la alteración del gen spink 5 que codifica un inhibidor de
serinoproteasas “kayal type” (LEKTI); que es deficiente en el síndrome de Netherton
(autosómico recesivo) e intervendría en la patogenia de la DA grave.
En condiciones normales este inhibidor modula una proteasa del estrato corneo
diferenciado y participa en el proceso de descamación normal de la piel. La
deficiencia en dicho inhibidor provoca sobre-regulación de dicha enzima, reduce la
cohesión de la capa cornea y compromete la función barrera (45).
Inmunopatogenia
Las células epidérmicas constituyen la interfaz entre la piel y el ambiente y funcionan
como primera línea de defensa.
Dichas células exhiben receptores Toll LIke (TLR) para reconocimiento de
Patrones Moleculares Asociados a Patógenos (PAMPs). En humanos fueron dentificados
más de 10 TLRs, con afinidad para bacterias, hongos o virus. Neuropéptidos
y familias de péptidos antimicrobianos. Referimos al Capítulo sobre Biología
de Célula T (61).
Las Catelicidinas son una familia de péptidos antimicrobianos que suele encontrarse
en lisosomas de macrófagos, polimorfonucleares y células de la piel. Particularmente
en piel suelen expresarse como respuesta a infecciones por bacterias, virus y
hongos. Obviamente desempeñan un rol crítico en defensa inmune innata (62,63).
Los enfermos con Rosácea exhiben alto nivel de Catelicidina en sus lesiones.
Otras proteínas de gran importancia en piel son las Beta Defensinas: HBD-1,
HBD-2 y HBD3 (11,12,13). Referimos al Capítulo sobre Defensinas.
En la dermatitis atópica la LL–37 esta regulada negativamente por efecto de
citokinas de linfocitos Th2 (IL 4-IL 13). Esto determina mayor susceptibilidad a la
colonización e infección por S. Aureus, hongos y virus Herpes Simple (14,15,16).
En pacientes con DA temprana, la sensibilización mediada por IgE ocurre semanas
a meses después de la aparición de las lesiones y en algunos niños no hay
producción de IgE, lo cual sugiere que la piel es el sitio inicial de la sensibilización.
La piel es el sitio inicial de sensibilización, por eso en algunos niños no hay incremento
de IgE y en esto suele ocurrir semanas después de aparecer las primeras lesiones.
La disfunción de la barrera epidérmica es un requisito crítico para el ingreso
de alergenos de alto peso molecular, polen, polvo y productos de ácaros, hongos y
bacterias (17).
En la piel de pacientes con DA, las células dendríticas de linaje plasmocitoide,
productoras de Interferon (IFN) y dotadas de poderosa actividad antiviral, se encuentran
fuertemente disminuidas. En contraste en estos casos se observa predominio
de dos tipos de células dendríticas de linaje mieloide, dotadas de receptores IgE: Células de Langerhans y Dendríticas Epidérmicas Inflamatorias. Estas últimas
exhiben alta densidad de FceRI.
Las células de langerhans también se encuentran en la piel normal, pero las
dendríticas inflamatorias se ven solamente en piel enferma (18,19).
En general las Células Dendríticas son presentadoras de antígenos / alergenos
a linfocitos Th1 y Th2 (20).
Las CL que poseen IgE y han capturado un alergeno, producen IL 16, limitada
cantidad de quimiokinas y casi ninguna citosina. Estas células activan a linfocitos
Th2 memoria en la piel atópica y linfocitos T naive en los nódulos linfáticos. De
esta manera es posible expandir aun más el compartimento de linfocitos Th2.
Las células dendríticas productoras de IL 12 e IL 18 ejercen polarización Th1 (21).
Resumiendo
Th1: La Célula Dendrítica (DC) presenta antígeno (Ag) a la Célula CD4 Naif y
segrega IL12, IL18 e IFNγ. Estas citokinas inducen diferenciación a Th1 y ahora
la célula T comienza a segregar TNFβ e IFNγ. Con este recurso estimulan al Macrófago
para que destruya las bacterias que fagociten y reclutan otros linfocitos al
sitio inflamatorio.
Th2: La Célula Presentadora de Antígeno presenta Ag o Alergeno a la Célula
CD4 Naif y la estimula vía interacción CD80/86 vs CD28 e IL4. Esto induce
diferenciación a Th2. Ahora las Th2 segregan IL4, IL5 e IL 13. IL4 promueve el
cambio de clase de Igs y síntesis de IgE. Además IL4 estimula a otras CD4+ Naif
a transformarse en Th2. Por otra parte bloquea los receptores de IFNγ evitando
diferenciación a Th1. La IL13 recluta y activa Basófilos y también promueve la
producción de IgE. La IL5 atrae y activa Eosinófilos.
Th17: estas células se encuentran en piel y tubo gastrointestinal. La transformación
de T CD4+ en Th17 ocurre por interacción con una Célula Presentadora
de Ag (Dendritica), TGFβ o IL6. En esta ruta de diferenciación interviene un
receptor retinoide nuclear (RORγt), que activa una serie de genes que inducen la
secreción de IL17, incrementan la expresión del receptor de IL23 en la membrana
y este, por efecto de su ligante IL23 induce rápida proliferación de Células Th17.
Estas células estimulan la expresión de Defensinas en piel e intestino y reclutan
Neutrófilos al sitio de inflamación.
IL12 e IFNγ bloquean la ruta de diferenciación Th2 e IFNγ bloquea el cambio
de clase de Igs en Células B.
IL4 suprime la diferenciación Th1.
Por otra parte, la Inflamación mediada por IgE provoca disfunción de la barrera
epidérmica, sensibiliza las señales irritativas mecánicas y mediadas por células Th2, altera la función de células dendríticas residentes en piel.
Como resultado, las células dendríticas migran a nódulos linfáticos regionales
induciendo polarización Th2 alergeno específica. Esto promueve el desarrollo de
inmunidad adaptativa y sensibilización mediada por IgE.
Inmunidad adquirida
DA es una enfermedad mediada por células T. En piel de pacientes con DA e inflamación
de curso bifásico, fueron identificados linfocitos CD4+ y CD8+ alergeno-
específicos. La diferenciación de Células CD4+ a fenotipos Th1 y Th2 depende
del tipo de citokinas predominantes en el microambiente.
Los queratinocitos de piel inflamada expresan niveles elevados de quimiokinas.
Una de ellas, la linfopoyetina estromal tímica (TARC/CCL17), promueve diferenciación
a Th2 y activa la producción de IL-4 e IL-13 por Células Dendríticas.
El aumento en la expresión de RNA mensajero de IFN gama por Th1 depende
de la producción de IL 12 por células dendríticas inflamatorias (22).
La etapa aguda, caracterizada por polarización Th2 y producción de citokinas
IL 4 - IL 5 - IL 13, favorece la inflamación de la piel y la apoptosis de queratinocitos;
precediendo a la fase crónica en la que predominan los Th0 – Th1, y la
producción de IFN gama, IL 12, IL 5 y de GM – CSF.
Últimamente se involucró un subtipo de linfocitos T reguladores (Treg), con
funciones inmunosupresoras y un perfil diferente de citokinas, capaz de inhibir la
respuesta de los Th1 y Th2.
La mutación del gen FoxP3, que normalmente se expresa en linfocitos Treg,
anula la actividad Treg y provoca síndromes caracterizados por IgE elevada, alergia
alimentaria y eccemas. Además los superantígenos de los estafilococos pueden
inhibir la función de los linfocitos Treg y aumentar la inflamación de la piel
(23,24,25).
En fase aguda las células de Langherans, activadas por interacción entre alergenos
“IgE-específicos” y FceRI, producen IL-16 y una proteína quimiotáctica
específica de monocitos (MCP-1). Además los alergenos son presentados a linfocitos
Th2 mediante Células de Langherans.
Después de migrar a la piel los monocitos reclutados se diferencian en células
dendríticas epidérmicas inflamatorias (IDEC) y producen citokinas proinflamatorias:
IL 1, IL 6 y TNF - alfa. La secreción de IL 12 e IL 18 contribuye al cambio
de la fase Th2 a la Th1 / Th0, y a la etapa crónica de la enfermedad.
Stafilococus Aureus (SA)
El 90% de los pacientes con DA están colonizados por SA, el cual contribuye a la
sensibilización alérgica e inflamación.
El prurito y rascado, empeora el defecto de barrera al aumentar la colonización
y la producción de ceramidasas.
• Los superantígenos activan los linfocitos T sin el requerimiento de sensibilización
alérgica.
• Estos Inducen además la expresión en piel de receptor CLA (cutaneous lymphocyte
associated antigen).
• La enterotoxinas inducen la secreción de quimiokinas por queratinocitos (TSLP
- IL 31).
• Todo esto contribuye a la resistencia a corticoides, al modificar la actividad regulatoria
de las células T.
Inmunopatología
Las lesiones agudas presentan espongiosis en la epidermis, células dendríticas (CL)
con moléculas de IgE unidas a la superficie e infiltrado de linfocitos T. En la dermis
predominan linfocitos T memoria, monocitos y macrófagos. Raramente hay
eosinófilos y el número de células mastoideas es normal, con distinto grado de degranulación.
Las lesiones crónicas liquenificadas presentan epidermis hiperplásica,
hiperqueratosis y mínima espongiosis. Aumento de CL con IgE en la epidermis y
del número de eosinófilos y mastocitos en la dermis
Inmunopatología
Manifestaciones clínicas
La DA predomina en la primera infancia, en el 50% de los pacientes se inicia durante
el primer año y el 30% adicional antes del quinto año de vida, frecuentemente
acompañada en los niños por síntomas respiratorios como asma y rinitis alérgica.
Se consideran tres etapas en la evolución etárea y características clínicas de la
enfermedad; infantil hasta los 2 años; segunda infancia entre los 2 y 12 y “adulto”
en mayores de 12 años.
La evolución si bien impredecible, alterna períodos actividad con remisiones
que son más prolongadas con el crecimiento de los pacientes, resolviendo en más
de la mitad de los casos después de los 5 años de edad. Los que desarrollan la enfermedad
entre la segunda infancia y la adolescencia (20%) presentan síntomas menos
grave, pero con posibilidades de recaída en edad adulta.
Lesiones cutáneas: los elementos característicos para el diagnóstico son el prurito,
las lesiones por rascado y las lesiones eccematosas con distribución típica;
estas difieren según el tiempo evolutivo. Las lesiones agudas de la piel se caracterizan
por pápulas eritematosas, pruriginosas, escoraciones y exudado seroso.
Las lesiones subagudas son pápulas eritematosas con escamas y escoriaciones. La
DA crónica presenta liquenificación y pápulas fibróticas (prurigo nodular); pero
pudiendo coexistir lesiones de mas de un estadio evolutivo.
La localización predominante en la primera infancia es en cara, cuero cabelludo
y superficie extensora de los miembros, mientras que en adultos habitualmente
se localiza en sitios de flexión (ante cubital, poplítea, cuello, muñecas y tobillos) y
manos, debiendo diferenciarse de la dermatitis por contacto.
En las formas graves cualquier sitio puede afectarse, pero es poco común la
localización en axilas, ingle, y glúteos; y el área del pañal siempre está preservada.
Diagnósticos diferenciales
Otras enfermedades cutáneas inflamatorias, dermatitis por contacto, dermatitis
seborreica, reacciones a fármacos, inmunodeficiencia, tumores malignos linfoproliferativos,
trastornos genéticos e infecciones.
Complicaciones
Oftalmológicas, como dermatitis en párpados, blefaritis crónica, cicatrización en
córnea y queratoconjuntivitis, ocasionan morbilidad discapacitante. Una asociación
menos directa fue establecida con el queratocono (traumático) y las cataratas
(por corticoides).
Las Infecciones bacterianas por Estafilococo Aureus (SA) predominan entre
las complicaciones infecciosas; el 90% de los pacientes está colonizado y la presencia
de foliculitis, pioderma o costras melicéricas sugieren infección. También son frecuentes
las infecciones por Herpes Simple y micosis superficiales contribuyendo a
exacerbaciones de la DA. (M. furfur; Trichophyton rubrum)
Exámenes complementarios
Si bien las pruebas de laboratorio de rutina no están recomendadas y el diagnóstico
se basa en la presentación clínica; la eosinofilia es frecuente y los niveles séricos de
IgE están elevados en el 70% de los pacientes con enfermedad grave, sensibilizados
contra alérgenos (alimentarios o inhalados); rinitis alérgica o asma concomitante
(26,27); de los pacientes con IgE dentro de niveles normales (síntomas leves a moderados)
pueden estar sensibilizados contra antígenos microbianos (SA y hongos)
por lo que la prueba del parche suele ser positiva.
Tratamiento
Están centrados en la reparación de la barrera epidérmica; y los objetivos son minimizar
los síntomas con la menor exposición a drogas tóxicas; requiriendo habitualmente
un enfoque múltiple individualizado para cada paciente, que incluye la hidratación
de la piel, tratamiento farmacológico tópico y sistémico e identificación y
eliminación de los factores desencadenantes y exacerbadores. En los pacientes con
enfermedad refractaria los inmunomoduladores son la terapia alternativa.
La terapéutica varía según nos encontremos en presencia de:
• Piel no inflamada.
• Piel inflamada.
• Piel infectada.
• Enfermedad refractaria.
Tratamientos locales: la sequedad de la piel contribuye aún más a la alteración
de la barrera cutánea al producirse microfisuras que son puerta de entrada para
microorganismos y alergenos.
Hidratación cutánea: en pacientes con piel no inflamada, la terapia de hidratación
seguida de la aplicación de emolientes oclusivos para aumentar la retención
de la humedad o el uso de vendajes húmedos es una alternativa en los pacientes
que lo toleran.
El beneficio del tratamiento de reposición de lípidos epidérmicos con compuestos
con ceramidas y ácidos grasos esenciales (palmitamida; ácido glicirretínico)
requiere de estudios adicionales (28,29).
Glucocorticoides tópicos: son de frecuente elección en pacientes con DA
y piel inflamada. Se clasifican en función de su efecto vasoconstrictor y los de
potencia intermedia se aplican diariamente durante las exacerbaciones. Una vez
controlada la etapa aguda, se reducen a dos veces por semana o se los cambia por
potencia más baja, combinados con mayor hidratación de la piel. Los corticoides
de potencia ultra alta, debido a sus efectos indeseables, se limitan a lesiones crónicas
liquenificadas, durante periodos inferiores a diez días (corto tiempo) y no se
recomiendan en lesiones de cara, pliegues y genitales. Los corticoides de potencia
intermedia, como Propionato de Fluticasona 0.05%, a pesar de provocar supresión
del eje hipotálamo-hipófisis-suprarenal y otros efectos adversos sistémicos, pueden
utilizarse en pediatría con cierto margen de seguridad, durante tiempo limitado, en
lactantes y niños mayores.
Inhibidores de la calcineurina tópicos: los inmunomoduladores Tacrolimús y
Pimecrolimús están aprobados para el tratamiento intermitente de la DA moderada
a grave. Son considerados de segunda línea en pacientes que no respondieron a corticosteroides o localizaciones donde están contraindicados; con la ventaja de
poder aplicarse en la cara, cuello y pliegues de la piel.
El Tacrolimús al 0.03% en niños mayores de 2 años y al 0.1% en adultos y el
Pimecrolimús al 1% en mayores de 2 años demostraron perfil de seguridad adecuado
en el tratamiento por 4 y 2 años respectivamente (30,31).
Un estudio que incluyó 403 niños con DA moderada tratados con Pimecrolimús
al 1% mostró beneficio respecto al placebo (47). Otro ensayo en niños (n=713)
disminuyó la posibilidad de brotes agudos en el seguimiento 12 meses posterior a
su suspensión (48); en adultos se observaron resultados similares (n=543) a las 26
semanas de seguimiento (49).
La seguridad de la terapia fue demostrada en estudios casos-controles (50,51);
donde no se encontró causalidad con tumores; a partir de las precauciones formuladas
por la FDA en 2006 por linfomas y cáncer de piel reportados en pacientes
tratados con inhibidores de la calcineurina (29 pacientes).
Preparados de alquitrán de hulla: efecto antipruriginoso y antiinflamatorio
menor a los corticosteroides (32), permiten reducir su dosis y potencia utilizada.
Identificación de factores desencadenantes
Los pacientes con DA presentan mayor susceptibilidad a irritantes químicos y
condiciones ambientales de humedad y temperatura que desencadenan ciclos de
prurito y rascado.
Los alérgenos específicos pueden identificarse mediante el interrogatorio y
pruebas cutáneas específicas que tienen alto valor predictivo negativo, requiriendo
en algunas oportunidades pruebas de estimulación con alimentos controladas y
dietas de exclusión.
Los factores emocionales si bien no generan la enfermedad pueden exacerbarla,
aumentando el prurito y el rascado, donde muchas veces pasa a ser un hábito sin
perseguir un beneficio secundario, y donde los antihistamínicos sistémicos tienen
un papel limitado dado su etiología multifactorial. El consejo psicológico debe
considerarse particularmente en adolescentes y adultos jóvenes.
El tratamiento antimicrobiano en pacientes intensamente colonizados por SA,
infecciones por virus herpes o micosis superficiales es beneficioso.
El SA se encuentra en la piel del 76 al 100% de los niños con DA respecto
al 2-25% de los controles sanos; en una minoría se aisló SAMR AC (13-18%)
(52,53); la presencia de costras melicéricas, foliculitis y pioderma sugiere infección
clínica.
Fototerapia
La fototerapia tiene un papel controvertido en el tratamiento de la DA. El blanco
terpáutico de la radiación UV son las Células de Langherans epidérmicas (CL) y
los Eosinófilos. Bloquea la presentación antigénica por CL y la producción de citokinas
por Queratinocitos, pero puede aumentar el prurito y la sequedad de la piel.
Tratamiento sistémico
Glucocorticoides sistémicos: la Prednisona oral se prescribe por corto tiempo, para
el control de exacerbaciones graves de la enfermedad, mientras se instrumenta el
tratamiento tópico. Debe suspenderse gradualmente para evitar el rebote posterior
a su discontinuación.
Ciclosporina: actúa sobre linfocitos T suprimiendo la transcripción de citokinas.
Se une a la ciclofilina y el complejo resultante inhibe a la calcineurina, una
molécula necesaria para el inicio de la transcripción de las citokinas.
Numerosos estudios demostraron la utilidad de esta droga en niños y adultos con DA
grave y refractaria a otros tratamientos. Las dosis de 5mg/kg en niños y 150 a 300 mg/d
en adultos, administradas durante un año, mejoran las lesiones de piel y la calidad de vida,
pero la discontinuidad del tratamiento puede provocar recidivas de la enfermedad.
Micofenolato Mofetil (MMF): es inhibidor de la síntesis de purinas y tiene
aplicación en dermatología, para alteraciones cutáneas inflamatorias refractarias a
otros fármacos.
En estudios abiertos sobre pacientes adultos con DA, resistentes a otros tratamientos,
se demostró éxito terapéutico con la indicación de MMF 2 g/día durante
corto tiempo. En un estudio abierto que incluyó 10 pacientes se evidenció reducción
del 68% en el promedio de puntuación SCORAD (Scoring Atopic Dermatitis).
Dado que no todos los enfermos se benefician con esta terapia, en no respondedores
la droga debe discontinuarse luego de cuatro a ocho semanas de prueba.
Otros antimetabolitos: Metrotexate y Azatioprina han sido empleados en la
DA recalcitrante, pero se carece de estudios controlados relacionados con el beneficio
de su utilización y seguridad.
Interferón-gama: regula en menos los linfocitos Th2 y suprime la producción de IgE.
Un estudio multicéntrico doble ciego comparado con placebo (33) y dos estudios
de diseño abierto a largo plazo (34,35) demostraron beneficio clínico con la
utilización de IFN recombinante.
Omalizumab: es un anticuerpo monoclonal anti-IgE utilizado en pacientes
con dermatitis atópica grave y niveles de IgE elevados, en grupo de pacientes limitados
con resultados contradictorios (36,37).
Efalizumab: anti CD 11A fue retirado en los EEUU y la mayoría de los mercados
internacionales por los casos reportados de leucoencefalopatía multifocal
progresiva (54).
Terapias misceláneas: la inmunoterapia específica con alérgenos evidenció resultados
contradictorios a diferencia de los pacientes con asma y rinitis alérgica.
Los tratamientos con hierbas chinas se hallan en etapa de investigación.
La administración perinatal de probióticos (Lactobacillus rhamnosus GG)
redujo la incidencia de DA en niños con riesgo durante los primeros 2 años de
vida (38); las embarazadas recibieron placebo o Lactobacilo GG diariamente los 4
meses previo al parto; y luego del nacimiento la madre (alimentación a pecho) o el
lactante lo continuaron por 6 meses. Estos estudios sugieren además que el efecto
preventivo pueda prolongarse más allá de la infancia.
Otro estudio en niños con eccema tratados con dos cepas de Lactobacilo por 6
semanas, mostraron mejoría subjetiva de las lesiones en piel aunque no se modificó
significativamente el puntaje SCORAD respecto del placebo.
La respuesta fue mayor en los pacientes con pruebas cutáneas positivas o niveles
de IgE elevados.
Un ensayo clínico realizado con L. Fermentum durante 8 semanas (39), mostró
una mejoría evidente del puntaje SCORAD durante 16 semanas.
Estos estudios sugieren que algunas cepas de Lactobacilos tendrían efectos
preventivos duraderos en la incidencia de DA en un subgrupo de pacientes, pero
nuevas investigaciones es necesario realizar.
REFERENCIAS
1. Strachan DP: Hay fever, hygiene, and household size. BMJ 299:1259, 1989.
2. Schultz Larsen FV, Holm NV. Atopic dermatitis in a population based twin series: concordance
rates and heritability estimation. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) 1985; 114:159.
3. Palmer LJ, Cardon LR. Shaking the tree: mapping complex disease genes with linkage disequilibrium.
Lancet 2005; 366: 1223-34.
4. Lee YA, Wahn U, Kehrt R, et al. A major susceptibility locus for atopic dermatitis maps to chromosome
3q21. Nat Genet 2000; 26:470-3.
5. Cookson WO, Ubhi B, Lawrence R, et al. Genetic linkage of childhood atopic dermatitis to
psoriasis susceptibility loci. Nat Genet 2001; 27:372-3.
6. Haagerup A, Bjerke T, Schiøtz PO, et al. Atopic dermatitis — a total genomescan for susceptibility
genes. Acta Derm Venereol 2004;84:346-52
7. Novak N, Kruse S, Potreck J, et al. Single nucleotide polymorphisms of the IL18 gene are associated
with atopic eczema. J Allergy Clin Immunol 2006; 118:1319.
8. Cookson W. The immunogenetics of asthma and eczema: a new focus on the epithelium. Nat Rev
Immunol 2004; 4:978- 88.
9. Smith FJ, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A, et al. Loss-of-function mutations in the gene encoding
filaggrin cause ichthyosis vulgaris. Nat Genet 2006; 38: 337-42.
10. Cork MJ et al: New perspectives on epidermal barrier dysfunction in atopic dermatitis: Geneenvironment
interactions. J Allergy Clin Immunol 118:3, 2006.
11. Braff MH, Gallo RL. Antimicrobial peptides: an essential component of the skin defensive barrier.
Curr Top Microbiol Immunol 2006; 306:91-110.
12. Trinchieri G, Sher A. Cooperation of Toll-like receptor signals in innate immune defence. Nat
Rev Immunol 2007; 7: 179-90.
13. McGirt LY, Beck LA. Innate immune defects in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2006;
118:202-8.
14. Sugiura H et al: Large-scale DNA microarray analysis of atopic skin lesions shows overexpression
of an epidermal differentiation gene cluster in the alternative pathway and lack of protective gene
expression in the cornified envelope. Br J Dermatol 152:146, 2005.
15. Homey B et al: Cytokines and chemokines orchestrate atopic skin inflammation. J Allergy Clin
Immunol 118:178, 2006.
16. Hamid Q, Boguniewicz M, Leung DY: Differential in situ cytokine gene expression in acute
versus chronic atopic dermatitis. J Clin Invest 94:870, 1994.
17. Novak N, Bieber T. Allergic and nonallergic forms of atopic diseases. J Allergy Clin Immunol
2003; 112:252-62.
18. Cao W, Liu YJ. Innate immune functions of plasmacytoid dendritic cells. Curr Opin Immunol
2007; 19:24-30.
19. Wollenberg A, Kraft S, Hanau D, Bieber T. Immunomorphological and ultrastructural characterization
of Langerhans cells and a novel, inflammatory dendritic epidermal cell (IDEC) population
in lesional skin of atopic eczema. J Invest Dermatol 1996; 106:446-53.
20. Bieber T. The pro- and anti-inflammatory properties of human antigen-presenting cells expressing
the high affinity receptor for IgE (Fc epsilon RI). Immunobiology 2007 ;212:499-503.
21. Kerschenlohr K, Decard S, Przybilla B, Wollenberg A. Atopy patch test reactions show a rapid
influx of inflammatory dendritic epidermal cells in patients with extrinsic atopic dermatitis and
patients with intrinsic atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2003; 111:869-74.
22. Mihm MC Jr, Soter NA, Dvorak HF, Austen KF. The structure of normal skin and the morphology
of atopic eczema. J Invest Dermatol 1976; 67:305-12.
23. Chatila TA: Role of regulatory T cells in human diseases. J Allergy Clin Immunol 116:949,
2005.
24. Lin W et al: Allergic dysregulation and hyperimmunoglobulinemia E in Foxp3 mutant mice. J
Allergy Clin Immunol 116:1106, 2005.
25. Cardona ID et al: Staphylococcal enterotoxin B inhibits regulatory T cells by inducing glucocorticoid-
induced TNF receptor-related protein ligand on monocytes. J Allergy Clin Immunol
117:688, 2006.
26. Sampson HA: Update on food allergy. J Allergy Clin Immunol 113:805, 2004.
27. Johansson SG et al: Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature
Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol
113:832, 2004.
28. Chamlin SL et al: Ceramide-dominant barrier repair lipids alleviate childhood atopic dermatitis:
Changes in barrier function provide a sensitive indicator of disease activity. J Am Acad Dermatol
47:198, 2002.
29. Abramovits W, Boguniewicz M: A multicenter, randomized, vehicle-controlled clinical study to
examine the efficacy and safety of MAS063DP (Atopiclair) in the management of mild to moderate
atopic dermatitis in adults. J Drugs Dermatol 5:236, 2006.
30. Hanifin JM et al: Efficacy and safety of tacrolimus ointment treatment for up to 4 years in patients with atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 53:S186, 2005.
31. Papp KA et al: Long-term control of atopic dermatitis with pimecrolimus cream 1% in infants
and young children: A two-year study. J Am Acad Dermatol 52:240, 2005.
32. Langeveld-Wildschut EG et al: Modulation of the atopy patch test reaction by topical corticosteroids
and tar. J Allergy Clin Immunol 106:737, 2000.
33. Hanifin JM et al: Recombinant interferon gamma therapy for atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol
28:189, 1993.
34. Stevens SR et al: Long-term effectiveness and safety of recombinant human interferon gamma
therapy for atopic dermatitis despite unchanged serum IgE levels. Arch Dermatol 134:799,
1998.
35. Schneider LC et al: Long-term therapy with recombinant interferon-gamma (rIFN-gamma) for
atopic dermatitis. Ann Allergy Asthma Immunol 80:263, 1998.
36. Krathen RA, Hsu S: Failure of omalizumab for treatment of severe adult atopic dermatitis. J Am
Acad Dermatol 53:338, 2005.
37. Lane JE et al: Treatment of recalcitrant atopic dermatitis with omalizumab. J Am Acad Dermatol
54:68, 2006.
38. Kalliomaki M et al: Probiotics in primary prevention of atopic disease: A randomised placebocontrolled
trial. Lancet 357:1076, 2001.
39. Weston S et al: Effects of probiotics on atopic dermatitis: A randomised controlled trial. Arch Dis
Child 90:892, 2005.
40. Sandilands A, Smith FJ, Irvine AD, McLean WH: Filaggrin’s fuller figure: a glimpse into the
genetic architecture of atopic dermatitis. J Invest Dermatol. 2007;127(6):1282.
41. McGrath JA, Uitto J: The filaggrin story: novel insights into skin-barrier function and disease.
Trends Mol Med. 2008; 14(1):20.
42. Palmer CN, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A, Zhao Y, Liao H, Lee SP, Goudie DR, Sandilands
A, Campbell LE, Smith FJ, O’Regan GM, Watson RM, Cecil JE, Bale SJ, Compton JG,
DiGiovanna JJ, Fleckman P, Lewis-Jones S, Arseculeratne G, Sergeant A, Munro CS, El Houate
B, McElreavey K, Halkjaer LB, Bisgaard H, Mukhopadhyay S, McLean WH: Common lossof-
function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for
atopic dermatitis. Nat Genet. 2006; 38(4):441.
43. Baurecht H, Irvine AD, Novak N, Illig T, Bühler B, Ring J, Wagenpfeil S, Weidinger S: Toward a
major risk factor for atopic eczema: meta-analysis of filaggrin polymorphism data. J Allergy Clin
Immunol. 2007;120(6):1406.
44. Elias PM, Steinhoff M: “Outside-to-inside” (and now back to “outside”) pathogenic mechanisms
in atopic dermatitis. J Invest Dermatol. 2008; 128(5):1067.
45. Cork MJ, Robinson DA, Vasilopoulos Y, Ferguson A, Moustafa M, MacGowan A, Duff GW,
Ward SJ, Tazi-Ahnini R: New perspectives on epidermal barrier dysfunction in atopic dermatitis:
gene-environment interactions. J Allergy Clin Immunol. 2006; 118(1):3.
46. Grimalt R, Mengeaud V, Cambazard F, Study Investigators’ Group: The steroid-sparing effect of
an emollient therapy in infants with atopic dermatitis: a randomized controlled study. Dermatology.
2007; 214(1):61.
47. Eichenfield LF, Lucky AW, Boguniewicz M, Langley RG, Cherill R, Marshall K, Bush C, Graeber
M: Safety and efficacy of pimecrolimus (ASM 981) cream 1% in the treatment of mild and
moderate atopic dermatitis in children and adolescents. J Am Acad Dermatol. 2002; 46(4):495.
48. Wahn U, Bos JD, Goodfield M, Caputo R, Papp K, Manjra A, Dobozy A, Paul C, Molloy S,
Hultsch T, Graeber M, Cherill R, de Prost Y: Efficacy and safety of pimecrolimus cream in the
long-term management of atopic dermatitis in children, Flare Reduction in Eczema with Elidel
(Children) Multicenter Investigator Study Group. Pediatrics. 2002; 110(1 Pt 1):e2.
49. Gollnick H, Kaufmann R, Stough D, Heikkila H, Andriano K, Grinienko A, Jimenez P, Pimecrolimus
Cream 1% in (adult) Eczema: Prevention of Progression Multicentre Investigator Study Group: Pimecrolimus cream 1% in the long-term management of adult atopic dermatitis: prevention
of flare progression. A randomized controlled trial. Br J Dermatol. 2008; 158(5):1083.
50. Margolis DJ, Hoffstad O, Bilker W: Lack of association between exposure to topical calcineurin
inhibitors and skin cancer in adults. Dermatology. 2007;214(4):289.
51. Arellano FM, Wentworth CE, Arana A, Fernández C, Paul CF: Risk of lymphoma following
exposure to calcineurin inhibitors and topical steroids in patients with atopic dermatitis. J Invest
Dermatol. 2007; 127(4):808.
52. Huang JT, Abrams M, Tlougan B, Rademaker A, Paller AS: Treatment of Staphylococcus aureus
colonization in atopic dermatitis decreases disease severity. Pediatrics. 2009; 123(5):e808.
53. Ong PY, Ohtake T, Brandt C, Strickland I, Boguniewicz M, Ganz T, Gallo RL, Leung DY:
Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis. N Engl J Med.
2002;347(15):1151.
54. www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2009/NEW01992.html (Accessed on April 10, 2009).
55. Weidinger S, Illig T, Baurecht H et al (2006). Los of function variations within the filaggrin gene
predispose for atopic dermatitis with allergic sensitizations. J Allergy Clin Immunol 118 (1) 214-
219
56. Palmer CN, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A et al (2006) Common loss of function variants of
the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat
Genet 38(4) 441-446
57. Nomura T, Sandilands A, Akiyama M et al (2007) Unique mutations in the filaggrin gene in
Japanese patients with ichthyosis vulgaris and atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 119 (2)
434
58. Basu K, Palmer CN, Lipworth BJ et al (2008) Filaggrin null mutations are associated with increased
asthma exacerbations in children and young adults. Allergy 9: 1211-
59. Tavendale R, Macgregor DF, Mukhopadhyay S, Palmer CN (2008) A polymorphism controlling
ORMDL3 expression is associated with asthma that is poorly controlled by current medications.
J Allergy Clin Immunol 121(4) 860-863
60. Jensen JM, Schutze S, Neumann C, Proksch E (2000) Impaired cuataneous permeability barrier
function, skin hydration, and sphingomyelinase activity in keratin 10 deficient mice. Invest Dermatol
115 (4) 708-713
61. Liu PT, Stenger S, Li H et al (2006) Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human
antimicrobial response. Science 311 (5768) 1770-1773
62. Durr UH, Sudheendra US, Ramamoorthy A (2006) LL-37, the only human member of the
cathelicidin family of antimicrobial peptides. Biochem Biphys Acta 1758(9) 1408-1425
63. Nizet V, Ohtake T, Lauth X et al (2001) Innate antimicrobial peptide protects the skin from
invasive bacterial infection. Nature 414(6862) 454-457
*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5
Ariel Baletto
Eleno Martínez Aquino
Se trata de una enfermedad de la piel crónicamente recidivante, que prevalece durante
la lactancia y primera infancia. Ocurre por un defecto genético que altera
la función de proteínas de la barrera epidérmica y habilita la sensibilización por
alérgenos. Frecuentemente es considerada preludio de otros desórdenes atópicos:
asma, fiebre de heno y rinitis alérgica. Sin embargo, en los últimos tiempos dicho
concepto genera controversias (40,41).
La DA constituye un importante problema de salud en el mundo, porque en
las últimas tres décadas su prevalencia se ha triplicado. En países industrializados
afecta al 15-30% de los niños y 2-10% de los adultos. En el 70% de los casos se
observa remisión espontánea antes de la adolescencia.
Su menor incidencia en áreas rurales dio origen a la “hipótesis higiénica”, que
relaciona el estilo de vida occidental con el desarrollo de DA. La vida urbana de
pequeños grupos familiares de altos ingresos, buena educación, frecuente uso de
antibióticos y exposición tardía a enfermedades infecciosas, favorecería el desarrollo
de enfermedades alérgicas (1).
Los términos dermatitis y eccema con frecuencia se usan indistintamente; la
palabra eccema “a solas” evoca dermatitis atópica.
Dado que es elevada (77%) la concordancia en gemelos monocigotos respecto
de dicigotos (15%), los factores genéticos parecen jugar un rol importante (2).
Dos grupos de genes estarían involucrados en su patogenia: los que codifican
elementos del sistema inmune y los que intervienen en la síntesis de proteínas epidérmicas.
Los locus cromosomales 3q21, 1q21, 16q, 17q25, 20p y 3p26 parecen tener
relación con DA. La mayoría de ellos también estarían relacionados con el desarrollo
de psoriasis. Sin embargo rara vez coexisten ambas enfermedades en la vida de un
individuo (3,4). En el locus 5q31-33 habita una familia de genes codificantes de citokinas
de IgE: IL 4 - IL 5 - IL 12 - IL 13 y CSF - GM. Las linfokinas producidas por
linfocitos Th2 (IL 4 - IL 5 - IL 13) sobre-regulan la expresión de IgE y las linfokinas
de Th1 (IL 12 e IFN gama) suprimen la secreción de IgE y aumentan la IgG.
En DA y otras enfermedades atópicas ocurren mutaciones funcionales en
locus 17q11 que cobija al gen de la quimiokina Rantes, de atracción de linfocitos y
16q12 donde habita la subunidad alfa del receptor de IL 4.
Estos enfermos suelen exhibir polimorfismo en el gen que codifica IL-18 y
esto se asocia con desregulación y polarización de la respuesta hacia Th1 (7).
El locus 1q21.3 contiene una familia de genes emparentados con la diferenciación
epitelial (8).
La Ictiosis Vulgaris (IV) es un desorden de queratinización de la piel, que es
frecuente, autosómico dominante y provoca pérdida de la función “barrera” de la
epidermis (9). DA e IV comparten el carácter de piel seca y escamosa y esto tiene
correlato con alteraciones en el gen de Filagrina (FIG) y otros genes contenidos en
el locus 1q21 (Loricrina y proteínas S 100).
La mutación simultánea de los alelos R501X y 2282del4 tiene correlato con
una forma muy severa de DA. Esto contrasta con la ausencia de enfermedad cuando
no se registran dichas mutaciones o con forma leve de DA cuando sólo uno de los
alelos se presenta afectado (42,43).
Etiopatogenia
La DA parece resultar de la combinación de defectos en la barrera cutánea, alteraciones
en el sistema inmune innato e hiper-reactividad contra alérgenos y antígenos
microbianos.
Dos modelos explican la etiopatogenia de la DA: 1) anomalías estructurales
y funcionales debilitan la barrera epidérmica e incrementan su sensibilidad a estímulos
externos (44), 2) respuesta anormal a estímulos ambientales por Células de
Langherans y Linfocitos T. En este modelo, la hiper-reactividad de la piel refleja
un trastorno sistémico, caracterizado por alergia alimentaria, asma y rinitis.
Las mutaciones R501X y 2284del14 en el gen de Filagrina predisponen a
formas severas de Ictiosis Vulgaris y/o Eccema.
Las personas con mutaciones en el gen que codifica Filagrina tiene fuerte predisposición
a formas severas de Eccema, Ictiosis Vulgar y/o Sequedad de Piel. Este concepto abre
la posibilidad de desarrollar algún tipo de terapéutica específica para estos enfermos.
En poblaciones caucásicas, las mutaciones más frecuentes que afectan al gen
de Filagrina son R501X y 2284del4. Casi 10% de la población es portadora de una
copia de una de estas mutaciones (55,56).
Entre los enfermos con Eccema Severo la incidencia de mutaciones en el gen
de Filagrina es cercana al 50%.
En poblaciones japonesas solo se registran las mutaciones 3321delA y S2554X
y estas también tienen correlato con Severos Casos de DA (57).
Los trastornos de barrera epitelial registrados en portadores nulos de Filagrina
se relacionan con mayor incidencia de Asma.
Los Niños y Adultos Jóvenes con total carencia de expresión de Filagrina experimentan
incremento en las exacerbaciones de Asma Bronquial (58).
En un estudio de asociación genómica de reciente data se sugirió que los Polimorfismos
de Nucleótidos Singulares (SNIPs) que afectan al locus que controla la
expresión del gen ORMDL3 se encuentran significativamente asociados al riesgo de
Asma en Niños, particularmente al Asma refractario a tratamientos comunes (59).
Barrera cutánea
La epidermis intacta es un prerrequisito para cumplir la función de barrera física
y química. La alteración de la capa queratinizada determinada por mutaciones
genéticas, de su maduración por cambios en el pH secundario a disminución de
ceramidas y el aumento de las proteasas endógenas favorecen la pérdida de agua
transdérmica y aumenta la absorción de alergenos, antígenos microbianos y sustancias
químicas ambientales (10).
La permeabilidad de la barrera epidérmica depende de complejas interacciones
entre queratinocitos diferenciados de la capa cornea, proteínas estructurales (filagrina),
enzimas reguladoras y lípidos (45). La alteración de cualquiera de estos componentes
por defectos heredados, trauma, disminución de la humedad, alteración del
pH, o infección, puede resultar en pérdida de eficacia en la función de barrera.
La filagrina (FIG) es una proteína producida por los queratinocitos diferenciados,
que agrega filamentos de queratina al citoesqueleto del estrato corneo.
La hidratación adecuada de la piel es clave para mantener una barrera intacta.
Las moléculas involucradas en retención de agua por el estrato corneo son aminoácidos
resultantes de la proteólisis de la filagrina, urea, lactato y electrolitos. La barrera
de lípidos extracelulares compuesta por ceramidas, colesterol y ácidos grasos
libres, también contribuye a la función protectora de la piel (45,46).
En humanos, las mutaciones puntuales que afectan a las citoqueratinas K1 o
K10 serían la causa de Ictiocitosis Congénita. Los ratones homocigotos para mutación
K10 padecen severa fragilidad en piel y mueren poco tiempo después de haber
nacido. Los ratones heterocigotos desarrollan Hiperqueratosis a edad más avanzada.
La reducción en la actividad de Esfingomielinasa Acida puede explicar el decremento
en la concentración de ceramidas de la piel (60).
Ergo, el nivel de ceramidas podría incrementarse mediante sobre-regulación
de la actividad de Esfingomielina (45).
Los filamentos de Queratina desempeñan un rol crucial en la función barrera
e hidratación del estrato córneo de la piel.
Menos evidente es la alteración del gen spink 5 que codifica un inhibidor de
serinoproteasas “kayal type” (LEKTI); que es deficiente en el síndrome de Netherton
(autosómico recesivo) e intervendría en la patogenia de la DA grave.
En condiciones normales este inhibidor modula una proteasa del estrato corneo
diferenciado y participa en el proceso de descamación normal de la piel. La
deficiencia en dicho inhibidor provoca sobre-regulación de dicha enzima, reduce la
cohesión de la capa cornea y compromete la función barrera (45).
Inmunopatogenia
Las células epidérmicas constituyen la interfaz entre la piel y el ambiente y funcionan
como primera línea de defensa.
Dichas células exhiben receptores Toll LIke (TLR) para reconocimiento de
Patrones Moleculares Asociados a Patógenos (PAMPs). En humanos fueron dentificados
más de 10 TLRs, con afinidad para bacterias, hongos o virus. Neuropéptidos
y familias de péptidos antimicrobianos. Referimos al Capítulo sobre Biología
de Célula T (61).
Las Catelicidinas son una familia de péptidos antimicrobianos que suele encontrarse
en lisosomas de macrófagos, polimorfonucleares y células de la piel. Particularmente
en piel suelen expresarse como respuesta a infecciones por bacterias, virus y
hongos. Obviamente desempeñan un rol crítico en defensa inmune innata (62,63).
Los enfermos con Rosácea exhiben alto nivel de Catelicidina en sus lesiones.
Otras proteínas de gran importancia en piel son las Beta Defensinas: HBD-1,
HBD-2 y HBD3 (11,12,13). Referimos al Capítulo sobre Defensinas.
En la dermatitis atópica la LL–37 esta regulada negativamente por efecto de
citokinas de linfocitos Th2 (IL 4-IL 13). Esto determina mayor susceptibilidad a la
colonización e infección por S. Aureus, hongos y virus Herpes Simple (14,15,16).
En pacientes con DA temprana, la sensibilización mediada por IgE ocurre semanas
a meses después de la aparición de las lesiones y en algunos niños no hay
producción de IgE, lo cual sugiere que la piel es el sitio inicial de la sensibilización.
La piel es el sitio inicial de sensibilización, por eso en algunos niños no hay incremento
de IgE y en esto suele ocurrir semanas después de aparecer las primeras lesiones.
La disfunción de la barrera epidérmica es un requisito crítico para el ingreso
de alergenos de alto peso molecular, polen, polvo y productos de ácaros, hongos y
bacterias (17).
En la piel de pacientes con DA, las células dendríticas de linaje plasmocitoide,
productoras de Interferon (IFN) y dotadas de poderosa actividad antiviral, se encuentran
fuertemente disminuidas. En contraste en estos casos se observa predominio
de dos tipos de células dendríticas de linaje mieloide, dotadas de receptores IgE: Células de Langerhans y Dendríticas Epidérmicas Inflamatorias. Estas últimas
exhiben alta densidad de FceRI.
Las células de langerhans también se encuentran en la piel normal, pero las
dendríticas inflamatorias se ven solamente en piel enferma (18,19).
En general las Células Dendríticas son presentadoras de antígenos / alergenos
a linfocitos Th1 y Th2 (20).
Las CL que poseen IgE y han capturado un alergeno, producen IL 16, limitada
cantidad de quimiokinas y casi ninguna citosina. Estas células activan a linfocitos
Th2 memoria en la piel atópica y linfocitos T naive en los nódulos linfáticos. De
esta manera es posible expandir aun más el compartimento de linfocitos Th2.
Las células dendríticas productoras de IL 12 e IL 18 ejercen polarización Th1 (21).
Resumiendo
Th1: La Célula Dendrítica (DC) presenta antígeno (Ag) a la Célula CD4 Naif y
segrega IL12, IL18 e IFNγ. Estas citokinas inducen diferenciación a Th1 y ahora
la célula T comienza a segregar TNFβ e IFNγ. Con este recurso estimulan al Macrófago
para que destruya las bacterias que fagociten y reclutan otros linfocitos al
sitio inflamatorio.
Th2: La Célula Presentadora de Antígeno presenta Ag o Alergeno a la Célula
CD4 Naif y la estimula vía interacción CD80/86 vs CD28 e IL4. Esto induce
diferenciación a Th2. Ahora las Th2 segregan IL4, IL5 e IL 13. IL4 promueve el
cambio de clase de Igs y síntesis de IgE. Además IL4 estimula a otras CD4+ Naif
a transformarse en Th2. Por otra parte bloquea los receptores de IFNγ evitando
diferenciación a Th1. La IL13 recluta y activa Basófilos y también promueve la
producción de IgE. La IL5 atrae y activa Eosinófilos.
Th17: estas células se encuentran en piel y tubo gastrointestinal. La transformación
de T CD4+ en Th17 ocurre por interacción con una Célula Presentadora
de Ag (Dendritica), TGFβ o IL6. En esta ruta de diferenciación interviene un
receptor retinoide nuclear (RORγt), que activa una serie de genes que inducen la
secreción de IL17, incrementan la expresión del receptor de IL23 en la membrana
y este, por efecto de su ligante IL23 induce rápida proliferación de Células Th17.
Estas células estimulan la expresión de Defensinas en piel e intestino y reclutan
Neutrófilos al sitio de inflamación.
IL12 e IFNγ bloquean la ruta de diferenciación Th2 e IFNγ bloquea el cambio
de clase de Igs en Células B.
IL4 suprime la diferenciación Th1.
Por otra parte, la Inflamación mediada por IgE provoca disfunción de la barrera
epidérmica, sensibiliza las señales irritativas mecánicas y mediadas por células Th2, altera la función de células dendríticas residentes en piel.
Como resultado, las células dendríticas migran a nódulos linfáticos regionales
induciendo polarización Th2 alergeno específica. Esto promueve el desarrollo de
inmunidad adaptativa y sensibilización mediada por IgE.
Inmunidad adquirida
DA es una enfermedad mediada por células T. En piel de pacientes con DA e inflamación
de curso bifásico, fueron identificados linfocitos CD4+ y CD8+ alergeno-
específicos. La diferenciación de Células CD4+ a fenotipos Th1 y Th2 depende
del tipo de citokinas predominantes en el microambiente.
Los queratinocitos de piel inflamada expresan niveles elevados de quimiokinas.
Una de ellas, la linfopoyetina estromal tímica (TARC/CCL17), promueve diferenciación
a Th2 y activa la producción de IL-4 e IL-13 por Células Dendríticas.
El aumento en la expresión de RNA mensajero de IFN gama por Th1 depende
de la producción de IL 12 por células dendríticas inflamatorias (22).
La etapa aguda, caracterizada por polarización Th2 y producción de citokinas
IL 4 - IL 5 - IL 13, favorece la inflamación de la piel y la apoptosis de queratinocitos;
precediendo a la fase crónica en la que predominan los Th0 – Th1, y la
producción de IFN gama, IL 12, IL 5 y de GM – CSF.
Últimamente se involucró un subtipo de linfocitos T reguladores (Treg), con
funciones inmunosupresoras y un perfil diferente de citokinas, capaz de inhibir la
respuesta de los Th1 y Th2.
La mutación del gen FoxP3, que normalmente se expresa en linfocitos Treg,
anula la actividad Treg y provoca síndromes caracterizados por IgE elevada, alergia
alimentaria y eccemas. Además los superantígenos de los estafilococos pueden
inhibir la función de los linfocitos Treg y aumentar la inflamación de la piel
(23,24,25).
En fase aguda las células de Langherans, activadas por interacción entre alergenos
“IgE-específicos” y FceRI, producen IL-16 y una proteína quimiotáctica
específica de monocitos (MCP-1). Además los alergenos son presentados a linfocitos
Th2 mediante Células de Langherans.
Después de migrar a la piel los monocitos reclutados se diferencian en células
dendríticas epidérmicas inflamatorias (IDEC) y producen citokinas proinflamatorias:
IL 1, IL 6 y TNF - alfa. La secreción de IL 12 e IL 18 contribuye al cambio
de la fase Th2 a la Th1 / Th0, y a la etapa crónica de la enfermedad.
Stafilococus Aureus (SA)
El 90% de los pacientes con DA están colonizados por SA, el cual contribuye a la
sensibilización alérgica e inflamación.
El prurito y rascado, empeora el defecto de barrera al aumentar la colonización
y la producción de ceramidasas.
• Los superantígenos activan los linfocitos T sin el requerimiento de sensibilización
alérgica.
• Estos Inducen además la expresión en piel de receptor CLA (cutaneous lymphocyte
associated antigen).
• La enterotoxinas inducen la secreción de quimiokinas por queratinocitos (TSLP
- IL 31).
• Todo esto contribuye a la resistencia a corticoides, al modificar la actividad regulatoria
de las células T.
Inmunopatología
Las lesiones agudas presentan espongiosis en la epidermis, células dendríticas (CL)
con moléculas de IgE unidas a la superficie e infiltrado de linfocitos T. En la dermis
predominan linfocitos T memoria, monocitos y macrófagos. Raramente hay
eosinófilos y el número de células mastoideas es normal, con distinto grado de degranulación.
Las lesiones crónicas liquenificadas presentan epidermis hiperplásica,
hiperqueratosis y mínima espongiosis. Aumento de CL con IgE en la epidermis y
del número de eosinófilos y mastocitos en la dermis
Inmunopatología
Manifestaciones clínicas
La DA predomina en la primera infancia, en el 50% de los pacientes se inicia durante
el primer año y el 30% adicional antes del quinto año de vida, frecuentemente
acompañada en los niños por síntomas respiratorios como asma y rinitis alérgica.
Se consideran tres etapas en la evolución etárea y características clínicas de la
enfermedad; infantil hasta los 2 años; segunda infancia entre los 2 y 12 y “adulto”
en mayores de 12 años.
La evolución si bien impredecible, alterna períodos actividad con remisiones
que son más prolongadas con el crecimiento de los pacientes, resolviendo en más
de la mitad de los casos después de los 5 años de edad. Los que desarrollan la enfermedad
entre la segunda infancia y la adolescencia (20%) presentan síntomas menos
grave, pero con posibilidades de recaída en edad adulta.
Lesiones cutáneas: los elementos característicos para el diagnóstico son el prurito,
las lesiones por rascado y las lesiones eccematosas con distribución típica;
estas difieren según el tiempo evolutivo. Las lesiones agudas de la piel se caracterizan
por pápulas eritematosas, pruriginosas, escoraciones y exudado seroso.
Las lesiones subagudas son pápulas eritematosas con escamas y escoriaciones. La
DA crónica presenta liquenificación y pápulas fibróticas (prurigo nodular); pero
pudiendo coexistir lesiones de mas de un estadio evolutivo.
La localización predominante en la primera infancia es en cara, cuero cabelludo
y superficie extensora de los miembros, mientras que en adultos habitualmente
se localiza en sitios de flexión (ante cubital, poplítea, cuello, muñecas y tobillos) y
manos, debiendo diferenciarse de la dermatitis por contacto.
En las formas graves cualquier sitio puede afectarse, pero es poco común la
localización en axilas, ingle, y glúteos; y el área del pañal siempre está preservada.
Diagnósticos diferenciales
Otras enfermedades cutáneas inflamatorias, dermatitis por contacto, dermatitis
seborreica, reacciones a fármacos, inmunodeficiencia, tumores malignos linfoproliferativos,
trastornos genéticos e infecciones.
Complicaciones
Oftalmológicas, como dermatitis en párpados, blefaritis crónica, cicatrización en
córnea y queratoconjuntivitis, ocasionan morbilidad discapacitante. Una asociación
menos directa fue establecida con el queratocono (traumático) y las cataratas
(por corticoides).
Las Infecciones bacterianas por Estafilococo Aureus (SA) predominan entre
las complicaciones infecciosas; el 90% de los pacientes está colonizado y la presencia
de foliculitis, pioderma o costras melicéricas sugieren infección. También son frecuentes
las infecciones por Herpes Simple y micosis superficiales contribuyendo a
exacerbaciones de la DA. (M. furfur; Trichophyton rubrum)
Exámenes complementarios
Si bien las pruebas de laboratorio de rutina no están recomendadas y el diagnóstico
se basa en la presentación clínica; la eosinofilia es frecuente y los niveles séricos de
IgE están elevados en el 70% de los pacientes con enfermedad grave, sensibilizados
contra alérgenos (alimentarios o inhalados); rinitis alérgica o asma concomitante
(26,27); de los pacientes con IgE dentro de niveles normales (síntomas leves a moderados)
pueden estar sensibilizados contra antígenos microbianos (SA y hongos)
por lo que la prueba del parche suele ser positiva.
Tratamiento
Están centrados en la reparación de la barrera epidérmica; y los objetivos son minimizar
los síntomas con la menor exposición a drogas tóxicas; requiriendo habitualmente
un enfoque múltiple individualizado para cada paciente, que incluye la hidratación
de la piel, tratamiento farmacológico tópico y sistémico e identificación y
eliminación de los factores desencadenantes y exacerbadores. En los pacientes con
enfermedad refractaria los inmunomoduladores son la terapia alternativa.
La terapéutica varía según nos encontremos en presencia de:
• Piel no inflamada.
• Piel inflamada.
• Piel infectada.
• Enfermedad refractaria.
Tratamientos locales: la sequedad de la piel contribuye aún más a la alteración
de la barrera cutánea al producirse microfisuras que son puerta de entrada para
microorganismos y alergenos.
Hidratación cutánea: en pacientes con piel no inflamada, la terapia de hidratación
seguida de la aplicación de emolientes oclusivos para aumentar la retención
de la humedad o el uso de vendajes húmedos es una alternativa en los pacientes
que lo toleran.
El beneficio del tratamiento de reposición de lípidos epidérmicos con compuestos
con ceramidas y ácidos grasos esenciales (palmitamida; ácido glicirretínico)
requiere de estudios adicionales (28,29).
Glucocorticoides tópicos: son de frecuente elección en pacientes con DA
y piel inflamada. Se clasifican en función de su efecto vasoconstrictor y los de
potencia intermedia se aplican diariamente durante las exacerbaciones. Una vez
controlada la etapa aguda, se reducen a dos veces por semana o se los cambia por
potencia más baja, combinados con mayor hidratación de la piel. Los corticoides
de potencia ultra alta, debido a sus efectos indeseables, se limitan a lesiones crónicas
liquenificadas, durante periodos inferiores a diez días (corto tiempo) y no se
recomiendan en lesiones de cara, pliegues y genitales. Los corticoides de potencia
intermedia, como Propionato de Fluticasona 0.05%, a pesar de provocar supresión
del eje hipotálamo-hipófisis-suprarenal y otros efectos adversos sistémicos, pueden
utilizarse en pediatría con cierto margen de seguridad, durante tiempo limitado, en
lactantes y niños mayores.
Inhibidores de la calcineurina tópicos: los inmunomoduladores Tacrolimús y
Pimecrolimús están aprobados para el tratamiento intermitente de la DA moderada
a grave. Son considerados de segunda línea en pacientes que no respondieron a corticosteroides o localizaciones donde están contraindicados; con la ventaja de
poder aplicarse en la cara, cuello y pliegues de la piel.
El Tacrolimús al 0.03% en niños mayores de 2 años y al 0.1% en adultos y el
Pimecrolimús al 1% en mayores de 2 años demostraron perfil de seguridad adecuado
en el tratamiento por 4 y 2 años respectivamente (30,31).
Un estudio que incluyó 403 niños con DA moderada tratados con Pimecrolimús
al 1% mostró beneficio respecto al placebo (47). Otro ensayo en niños (n=713)
disminuyó la posibilidad de brotes agudos en el seguimiento 12 meses posterior a
su suspensión (48); en adultos se observaron resultados similares (n=543) a las 26
semanas de seguimiento (49).
La seguridad de la terapia fue demostrada en estudios casos-controles (50,51);
donde no se encontró causalidad con tumores; a partir de las precauciones formuladas
por la FDA en 2006 por linfomas y cáncer de piel reportados en pacientes
tratados con inhibidores de la calcineurina (29 pacientes).
Preparados de alquitrán de hulla: efecto antipruriginoso y antiinflamatorio
menor a los corticosteroides (32), permiten reducir su dosis y potencia utilizada.
Identificación de factores desencadenantes
Los pacientes con DA presentan mayor susceptibilidad a irritantes químicos y
condiciones ambientales de humedad y temperatura que desencadenan ciclos de
prurito y rascado.
Los alérgenos específicos pueden identificarse mediante el interrogatorio y
pruebas cutáneas específicas que tienen alto valor predictivo negativo, requiriendo
en algunas oportunidades pruebas de estimulación con alimentos controladas y
dietas de exclusión.
Los factores emocionales si bien no generan la enfermedad pueden exacerbarla,
aumentando el prurito y el rascado, donde muchas veces pasa a ser un hábito sin
perseguir un beneficio secundario, y donde los antihistamínicos sistémicos tienen
un papel limitado dado su etiología multifactorial. El consejo psicológico debe
considerarse particularmente en adolescentes y adultos jóvenes.
El tratamiento antimicrobiano en pacientes intensamente colonizados por SA,
infecciones por virus herpes o micosis superficiales es beneficioso.
El SA se encuentra en la piel del 76 al 100% de los niños con DA respecto
al 2-25% de los controles sanos; en una minoría se aisló SAMR AC (13-18%)
(52,53); la presencia de costras melicéricas, foliculitis y pioderma sugiere infección
clínica.
Fototerapia
La fototerapia tiene un papel controvertido en el tratamiento de la DA. El blanco
terpáutico de la radiación UV son las Células de Langherans epidérmicas (CL) y
los Eosinófilos. Bloquea la presentación antigénica por CL y la producción de citokinas
por Queratinocitos, pero puede aumentar el prurito y la sequedad de la piel.
Tratamiento sistémico
Glucocorticoides sistémicos: la Prednisona oral se prescribe por corto tiempo, para
el control de exacerbaciones graves de la enfermedad, mientras se instrumenta el
tratamiento tópico. Debe suspenderse gradualmente para evitar el rebote posterior
a su discontinuación.
Ciclosporina: actúa sobre linfocitos T suprimiendo la transcripción de citokinas.
Se une a la ciclofilina y el complejo resultante inhibe a la calcineurina, una
molécula necesaria para el inicio de la transcripción de las citokinas.
Numerosos estudios demostraron la utilidad de esta droga en niños y adultos con DA
grave y refractaria a otros tratamientos. Las dosis de 5mg/kg en niños y 150 a 300 mg/d
en adultos, administradas durante un año, mejoran las lesiones de piel y la calidad de vida,
pero la discontinuidad del tratamiento puede provocar recidivas de la enfermedad.
Micofenolato Mofetil (MMF): es inhibidor de la síntesis de purinas y tiene
aplicación en dermatología, para alteraciones cutáneas inflamatorias refractarias a
otros fármacos.
En estudios abiertos sobre pacientes adultos con DA, resistentes a otros tratamientos,
se demostró éxito terapéutico con la indicación de MMF 2 g/día durante
corto tiempo. En un estudio abierto que incluyó 10 pacientes se evidenció reducción
del 68% en el promedio de puntuación SCORAD (Scoring Atopic Dermatitis).
Dado que no todos los enfermos se benefician con esta terapia, en no respondedores
la droga debe discontinuarse luego de cuatro a ocho semanas de prueba.
Otros antimetabolitos: Metrotexate y Azatioprina han sido empleados en la
DA recalcitrante, pero se carece de estudios controlados relacionados con el beneficio
de su utilización y seguridad.
Interferón-gama: regula en menos los linfocitos Th2 y suprime la producción de IgE.
Un estudio multicéntrico doble ciego comparado con placebo (33) y dos estudios
de diseño abierto a largo plazo (34,35) demostraron beneficio clínico con la
utilización de IFN recombinante.
Omalizumab: es un anticuerpo monoclonal anti-IgE utilizado en pacientes
con dermatitis atópica grave y niveles de IgE elevados, en grupo de pacientes limitados
con resultados contradictorios (36,37).
Efalizumab: anti CD 11A fue retirado en los EEUU y la mayoría de los mercados
internacionales por los casos reportados de leucoencefalopatía multifocal
progresiva (54).
Terapias misceláneas: la inmunoterapia específica con alérgenos evidenció resultados
contradictorios a diferencia de los pacientes con asma y rinitis alérgica.
Los tratamientos con hierbas chinas se hallan en etapa de investigación.
La administración perinatal de probióticos (Lactobacillus rhamnosus GG)
redujo la incidencia de DA en niños con riesgo durante los primeros 2 años de
vida (38); las embarazadas recibieron placebo o Lactobacilo GG diariamente los 4
meses previo al parto; y luego del nacimiento la madre (alimentación a pecho) o el
lactante lo continuaron por 6 meses. Estos estudios sugieren además que el efecto
preventivo pueda prolongarse más allá de la infancia.
Otro estudio en niños con eccema tratados con dos cepas de Lactobacilo por 6
semanas, mostraron mejoría subjetiva de las lesiones en piel aunque no se modificó
significativamente el puntaje SCORAD respecto del placebo.
La respuesta fue mayor en los pacientes con pruebas cutáneas positivas o niveles
de IgE elevados.
Un ensayo clínico realizado con L. Fermentum durante 8 semanas (39), mostró
una mejoría evidente del puntaje SCORAD durante 16 semanas.
Estos estudios sugieren que algunas cepas de Lactobacilos tendrían efectos
preventivos duraderos en la incidencia de DA en un subgrupo de pacientes, pero
nuevas investigaciones es necesario realizar.
REFERENCIAS
1. Strachan DP: Hay fever, hygiene, and household size. BMJ 299:1259, 1989.
2. Schultz Larsen FV, Holm NV. Atopic dermatitis in a population based twin series: concordance
rates and heritability estimation. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) 1985; 114:159.
3. Palmer LJ, Cardon LR. Shaking the tree: mapping complex disease genes with linkage disequilibrium.
Lancet 2005; 366: 1223-34.
4. Lee YA, Wahn U, Kehrt R, et al. A major susceptibility locus for atopic dermatitis maps to chromosome
3q21. Nat Genet 2000; 26:470-3.
5. Cookson WO, Ubhi B, Lawrence R, et al. Genetic linkage of childhood atopic dermatitis to
psoriasis susceptibility loci. Nat Genet 2001; 27:372-3.
6. Haagerup A, Bjerke T, Schiøtz PO, et al. Atopic dermatitis — a total genomescan for susceptibility
genes. Acta Derm Venereol 2004;84:346-52
7. Novak N, Kruse S, Potreck J, et al. Single nucleotide polymorphisms of the IL18 gene are associated
with atopic eczema. J Allergy Clin Immunol 2006; 118:1319.
8. Cookson W. The immunogenetics of asthma and eczema: a new focus on the epithelium. Nat Rev
Immunol 2004; 4:978- 88.
9. Smith FJ, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A, et al. Loss-of-function mutations in the gene encoding
filaggrin cause ichthyosis vulgaris. Nat Genet 2006; 38: 337-42.
10. Cork MJ et al: New perspectives on epidermal barrier dysfunction in atopic dermatitis: Geneenvironment
interactions. J Allergy Clin Immunol 118:3, 2006.
11. Braff MH, Gallo RL. Antimicrobial peptides: an essential component of the skin defensive barrier.
Curr Top Microbiol Immunol 2006; 306:91-110.
12. Trinchieri G, Sher A. Cooperation of Toll-like receptor signals in innate immune defence. Nat
Rev Immunol 2007; 7: 179-90.
13. McGirt LY, Beck LA. Innate immune defects in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2006;
118:202-8.
14. Sugiura H et al: Large-scale DNA microarray analysis of atopic skin lesions shows overexpression
of an epidermal differentiation gene cluster in the alternative pathway and lack of protective gene
expression in the cornified envelope. Br J Dermatol 152:146, 2005.
15. Homey B et al: Cytokines and chemokines orchestrate atopic skin inflammation. J Allergy Clin
Immunol 118:178, 2006.
16. Hamid Q, Boguniewicz M, Leung DY: Differential in situ cytokine gene expression in acute
versus chronic atopic dermatitis. J Clin Invest 94:870, 1994.
17. Novak N, Bieber T. Allergic and nonallergic forms of atopic diseases. J Allergy Clin Immunol
2003; 112:252-62.
18. Cao W, Liu YJ. Innate immune functions of plasmacytoid dendritic cells. Curr Opin Immunol
2007; 19:24-30.
19. Wollenberg A, Kraft S, Hanau D, Bieber T. Immunomorphological and ultrastructural characterization
of Langerhans cells and a novel, inflammatory dendritic epidermal cell (IDEC) population
in lesional skin of atopic eczema. J Invest Dermatol 1996; 106:446-53.
20. Bieber T. The pro- and anti-inflammatory properties of human antigen-presenting cells expressing
the high affinity receptor for IgE (Fc epsilon RI). Immunobiology 2007 ;212:499-503.
21. Kerschenlohr K, Decard S, Przybilla B, Wollenberg A. Atopy patch test reactions show a rapid
influx of inflammatory dendritic epidermal cells in patients with extrinsic atopic dermatitis and
patients with intrinsic atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2003; 111:869-74.
22. Mihm MC Jr, Soter NA, Dvorak HF, Austen KF. The structure of normal skin and the morphology
of atopic eczema. J Invest Dermatol 1976; 67:305-12.
23. Chatila TA: Role of regulatory T cells in human diseases. J Allergy Clin Immunol 116:949,
2005.
24. Lin W et al: Allergic dysregulation and hyperimmunoglobulinemia E in Foxp3 mutant mice. J
Allergy Clin Immunol 116:1106, 2005.
25. Cardona ID et al: Staphylococcal enterotoxin B inhibits regulatory T cells by inducing glucocorticoid-
induced TNF receptor-related protein ligand on monocytes. J Allergy Clin Immunol
117:688, 2006.
26. Sampson HA: Update on food allergy. J Allergy Clin Immunol 113:805, 2004.
27. Johansson SG et al: Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature
Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol
113:832, 2004.
28. Chamlin SL et al: Ceramide-dominant barrier repair lipids alleviate childhood atopic dermatitis:
Changes in barrier function provide a sensitive indicator of disease activity. J Am Acad Dermatol
47:198, 2002.
29. Abramovits W, Boguniewicz M: A multicenter, randomized, vehicle-controlled clinical study to
examine the efficacy and safety of MAS063DP (Atopiclair) in the management of mild to moderate
atopic dermatitis in adults. J Drugs Dermatol 5:236, 2006.
30. Hanifin JM et al: Efficacy and safety of tacrolimus ointment treatment for up to 4 years in patients with atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 53:S186, 2005.
31. Papp KA et al: Long-term control of atopic dermatitis with pimecrolimus cream 1% in infants
and young children: A two-year study. J Am Acad Dermatol 52:240, 2005.
32. Langeveld-Wildschut EG et al: Modulation of the atopy patch test reaction by topical corticosteroids
and tar. J Allergy Clin Immunol 106:737, 2000.
33. Hanifin JM et al: Recombinant interferon gamma therapy for atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol
28:189, 1993.
34. Stevens SR et al: Long-term effectiveness and safety of recombinant human interferon gamma
therapy for atopic dermatitis despite unchanged serum IgE levels. Arch Dermatol 134:799,
1998.
35. Schneider LC et al: Long-term therapy with recombinant interferon-gamma (rIFN-gamma) for
atopic dermatitis. Ann Allergy Asthma Immunol 80:263, 1998.
36. Krathen RA, Hsu S: Failure of omalizumab for treatment of severe adult atopic dermatitis. J Am
Acad Dermatol 53:338, 2005.
37. Lane JE et al: Treatment of recalcitrant atopic dermatitis with omalizumab. J Am Acad Dermatol
54:68, 2006.
38. Kalliomaki M et al: Probiotics in primary prevention of atopic disease: A randomised placebocontrolled
trial. Lancet 357:1076, 2001.
39. Weston S et al: Effects of probiotics on atopic dermatitis: A randomised controlled trial. Arch Dis
Child 90:892, 2005.
40. Sandilands A, Smith FJ, Irvine AD, McLean WH: Filaggrin’s fuller figure: a glimpse into the
genetic architecture of atopic dermatitis. J Invest Dermatol. 2007;127(6):1282.
41. McGrath JA, Uitto J: The filaggrin story: novel insights into skin-barrier function and disease.
Trends Mol Med. 2008; 14(1):20.
42. Palmer CN, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A, Zhao Y, Liao H, Lee SP, Goudie DR, Sandilands
A, Campbell LE, Smith FJ, O’Regan GM, Watson RM, Cecil JE, Bale SJ, Compton JG,
DiGiovanna JJ, Fleckman P, Lewis-Jones S, Arseculeratne G, Sergeant A, Munro CS, El Houate
B, McElreavey K, Halkjaer LB, Bisgaard H, Mukhopadhyay S, McLean WH: Common lossof-
function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for
atopic dermatitis. Nat Genet. 2006; 38(4):441.
43. Baurecht H, Irvine AD, Novak N, Illig T, Bühler B, Ring J, Wagenpfeil S, Weidinger S: Toward a
major risk factor for atopic eczema: meta-analysis of filaggrin polymorphism data. J Allergy Clin
Immunol. 2007;120(6):1406.
44. Elias PM, Steinhoff M: “Outside-to-inside” (and now back to “outside”) pathogenic mechanisms
in atopic dermatitis. J Invest Dermatol. 2008; 128(5):1067.
45. Cork MJ, Robinson DA, Vasilopoulos Y, Ferguson A, Moustafa M, MacGowan A, Duff GW,
Ward SJ, Tazi-Ahnini R: New perspectives on epidermal barrier dysfunction in atopic dermatitis:
gene-environment interactions. J Allergy Clin Immunol. 2006; 118(1):3.
46. Grimalt R, Mengeaud V, Cambazard F, Study Investigators’ Group: The steroid-sparing effect of
an emollient therapy in infants with atopic dermatitis: a randomized controlled study. Dermatology.
2007; 214(1):61.
47. Eichenfield LF, Lucky AW, Boguniewicz M, Langley RG, Cherill R, Marshall K, Bush C, Graeber
M: Safety and efficacy of pimecrolimus (ASM 981) cream 1% in the treatment of mild and
moderate atopic dermatitis in children and adolescents. J Am Acad Dermatol. 2002; 46(4):495.
48. Wahn U, Bos JD, Goodfield M, Caputo R, Papp K, Manjra A, Dobozy A, Paul C, Molloy S,
Hultsch T, Graeber M, Cherill R, de Prost Y: Efficacy and safety of pimecrolimus cream in the
long-term management of atopic dermatitis in children, Flare Reduction in Eczema with Elidel
(Children) Multicenter Investigator Study Group. Pediatrics. 2002; 110(1 Pt 1):e2.
49. Gollnick H, Kaufmann R, Stough D, Heikkila H, Andriano K, Grinienko A, Jimenez P, Pimecrolimus
Cream 1% in (adult) Eczema: Prevention of Progression Multicentre Investigator Study Group: Pimecrolimus cream 1% in the long-term management of adult atopic dermatitis: prevention
of flare progression. A randomized controlled trial. Br J Dermatol. 2008; 158(5):1083.
50. Margolis DJ, Hoffstad O, Bilker W: Lack of association between exposure to topical calcineurin
inhibitors and skin cancer in adults. Dermatology. 2007;214(4):289.
51. Arellano FM, Wentworth CE, Arana A, Fernández C, Paul CF: Risk of lymphoma following
exposure to calcineurin inhibitors and topical steroids in patients with atopic dermatitis. J Invest
Dermatol. 2007; 127(4):808.
52. Huang JT, Abrams M, Tlougan B, Rademaker A, Paller AS: Treatment of Staphylococcus aureus
colonization in atopic dermatitis decreases disease severity. Pediatrics. 2009; 123(5):e808.
53. Ong PY, Ohtake T, Brandt C, Strickland I, Boguniewicz M, Ganz T, Gallo RL, Leung DY:
Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis. N Engl J Med.
2002;347(15):1151.
54. www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2009/NEW01992.html (Accessed on April 10, 2009).
55. Weidinger S, Illig T, Baurecht H et al (2006). Los of function variations within the filaggrin gene
predispose for atopic dermatitis with allergic sensitizations. J Allergy Clin Immunol 118 (1) 214-
219
56. Palmer CN, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A et al (2006) Common loss of function variants of
the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat
Genet 38(4) 441-446
57. Nomura T, Sandilands A, Akiyama M et al (2007) Unique mutations in the filaggrin gene in
Japanese patients with ichthyosis vulgaris and atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 119 (2)
434
58. Basu K, Palmer CN, Lipworth BJ et al (2008) Filaggrin null mutations are associated with increased
asthma exacerbations in children and young adults. Allergy 9: 1211-
59. Tavendale R, Macgregor DF, Mukhopadhyay S, Palmer CN (2008) A polymorphism controlling
ORMDL3 expression is associated with asthma that is poorly controlled by current medications.
J Allergy Clin Immunol 121(4) 860-863
60. Jensen JM, Schutze S, Neumann C, Proksch E (2000) Impaired cuataneous permeability barrier
function, skin hydration, and sphingomyelinase activity in keratin 10 deficient mice. Invest Dermatol
115 (4) 708-713
61. Liu PT, Stenger S, Li H et al (2006) Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human
antimicrobial response. Science 311 (5768) 1770-1773
62. Durr UH, Sudheendra US, Ramamoorthy A (2006) LL-37, the only human member of the
cathelicidin family of antimicrobial peptides. Biochem Biphys Acta 1758(9) 1408-1425
63. Nizet V, Ohtake T, Lauth X et al (2001) Innate antimicrobial peptide protects the skin from
invasive bacterial infection. Nature 414(6862) 454-457
*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5
