cap. 24. Glucocorticoides
Autores:
Ricardo Antonio Giuliani
Eleno Martínez Aquino
Los Glucocorticoides (GC) comparten un origen metabólico común con Progesterona,
Aldosterona y Estrogenos. Todas estas hormonas tienen al Colesterol
como progenitor y por eso reciben el nombre genérico de “esteroides” (1).
Los GC son hormonas esteroides endógenas que regulan procesos biológicos
tan diversos como crecimiento, desarrollo, comportamiento, metabolismo y apoptosis.
Estas hormonas influyen en la expresión de un 20% del genoma, mediante
activación de múltiples versiones del clásico Receptor de Glucocorticoides (GR).
Durante muchos años se pensó que el GR era simplemente un factor transcripcional
dotado de múltiples dominios funcionales.
Ahora se sabe que el mismo gen GR da lugar a 256 productos diferentes.
Alternando los exones terminales 9α y 9β pueden generarse dos versiones
de splicing a partir de un mismo transcripto primario de RNA.
En otras palabras, mediante splicing alternativo el gen GR produce mRNA
GRα y GRβ (2).
Pero además cada versión de mRNA GR admite traducciones desde al
menos ocho sitios de iniciación diferentes.
De este proceso postranscripcional resultan múltiples productos GRα y
posiblemente diversos GRβ, sumando en total 16 monómeros diferentes (2).
Pero además, dado que el GR funciona como dímero, dichos monómeros
deben asociarse en homo y heterodímeros y esto finalmente da lugar al ensamble
de 256 versiones de GR.
Dichas isoformas de GR aparecen de manera variable en cada tejido del
organismo y cada una expresa diferente especificidad funcional.
El organismo regula la producción de GCs y la expresión de cada versión
de GR, en función de las necesidades específicas de cada tejido (2).
La incorporación exógena de GCs desequilibra el sofisticado sistema de
señales dependientes de corticoides endógenos e introduce distorsiones funcionales
en diversos órganos.
Los GCs producen diabetes, estrías dérmicas irreversibles, daño psicológico
y psiquiátrico, grosera redistribución de la grasa, hirsutismo, dismenorrea, trastornos
del crecimiento, diabetes, osteopenia y otros efectos no deseados (1,3-7).
Los GCs tienen poderoso efecto anti-inflamatorio, linfocitolítico e inmunosupresor,
pero sus efectos no deseados impiden su uso en condiciones crónicas.
El GR está codificado en el gen NR3C1, que tiene 9 exones y localización
cromosomal 5q31. NR3C1 significa miembro 1 de subfamilia 3 de receptores
nucleares de grupo C (1).
El producto del gen NR3C1 (GR) se expresa en casi todas las células del
organismo y regula genes que controlan aspectos funcionales tan dispares como
desarrollo, metabolismo y respuesta inmune.
El gen NR3C1 es miembro clave de la familia de receptores nucleares y
su nivel de expresión está sometido a sofisticada regulación en cada célula y
tejido (7,8).
La expresión de GR varía considerablemente entre los diversos tejidos y
está controlada por diversos mecanismos tanto a nivel transcripcional como
traduccional. Entre dichos mecanismos se destacan: condensación de cromatina,
metilación del DNA, splicing alternativo y regulación de la estabilidad
del Mrna (9,2).
Decíamos más arriba que este gen da lugar a 256 formas de GRcon especificidad,
por eso sus efectos son extremadamente diversos (pleiotropicos) y abarcan
prácticamente todo tipo de órgano.
Como ocurre con otros receptores esteroideos, el GR tiene una estructura
modular y contiene seis dominios identificados con letras que van de la A a la F.
AB constituyen dominios regulatorios aminoterminales, C dominio de unión al
DNA, D región bisagra (hinge), E motivo de unión a ligantes (corticoides) y
F dominio Carboxiterminal (7,10).
La variable actividad intrínseca de cada transcripto extiende aún más la dispersión
de isoformas y ensambles de GRα y GRβ. Además, cada isoforma de
GR está sujeta a modificaciones post-traduccionales que modulan la estabilidad
y funcionalidad del GR. Dichas modificaciones incluyen fosforilación, ubiquitinación
y sumoilización. A todo esto hay que agregar la diversa expresión de los
genes que complementan la función del GR. Como resultado los GC aparecen
involucrados en múltiples y dispares funciones metabólicas.
En ausencia de Glucocorticoides (GC) el GR reside en el Citosol complejado
con una variedad de proteínas “cheperonas” que incluye Heat Shock Protein
(hsp)90, (hsp)70, (hsp)50, y FK506 Binding Protein (FKBP) (11,12).
La hsp90 regula la unión del GR a su ligante (GC) y enmascara sus sitios de
localización nuclear (2,12).
El GC endógeno (cortisol) difunde a través de la membrana, se une al GR y libera las proteínas hsp 90/70 y/o FKBP. Recordemos que Tacrolimus es FK506, ergo FKBP es la proteína que liga Tacrolimus (1).
Mecanismos de Acción
Los GC son ligantes hidrofóbicos, por eso pueden atravesar la membrana, ingresar
a la célula y reaccionar directamente con el GR.
La estructura del ligante (GC) determina la conformación que adoptará el
GR, la interacción con sus Elementos de Respuesta (RE), su dimerización y su
unión a corepresores o coactivadores.
Durante la transcripción el GR se une a TFIID, TFIIB y otros componentes
de la maquinaria transcripcional basal. También lo hace con una familia de coactivadores
(SRC/p160) que está relacionada con la familia CBP/p300 de Acetilasas de
Histonas. La acetilación de Histonas afloja la estructura nucleosomal, facilita la accesibilidad
de los FT a los promoters e incrementa la velocidad de la transcripción.
Los efectos terapéuticos de los GCs resultan de cuatro mecanismos diferentes:
1- Mecanismos genómicos instrumentados vía GR citosólico (c-GR)
2- Efectos secundarios no genómicos dependientes de c-GR
3- Efectos no genómicos vía GR ligado a membranas (m-GR)
4- Efectos inespecíficos por interacción con membranas celulares
El mecanismo genómico vía c-GR puede dividirse en dos procesos:
1- Transrepresión: responsable de una cantidad de efectos anti-inflamatorios e inmunomoduladores
2- Transactivación: asociada con frecuentes efectos indeseables y algunas actividades inmunosupresoras (13).
Transactivación
Se entiende por transactivación a la activación directa de la transcripción de
genes relacionados con GC. Para esto es preciso que alguna versión homodimérica
de GR ingrese al núcleo y active la transcripción de genes anti-inflamatorios,
por interacción directa con Elementos de Respuesta (RE) del DNA en
secuencias promotoras.
Dada la diversidad de asociaciones diméricas que tiene el GR, la respuesta
biológica dependerá del tipo celular y de su estadio funcional (14,15).
Transrepresión
En ausencia de GC los factores transcripcionales NFκB y AP-1 pueden transactivar
genes pro-inflamatorios.
NFκB pertenece a la categoría de factores transcripcionales (FT) de acción
rápida. Este tipo de FT permanece en el citoplasma en forma inactiva y no requiere
síntesis de novo para ser activado. Esto le permite responder de inmediato ante
estímulos potencialmente dañinos para la célula.
La estimulación de diversos receptores de membrana, TNFR entre otros, conduce
directamente a la activación de NFκB y esto se traduce en rápidos cambios
de expresión genética (16).
También los receptores símil Toll (TLR), cuando son activados por PAMPs,
activan NFκB (17).
En células no estimuladas los dímeros NFκB permanecen secuestrados en el
citoplasma por una familia de inhibidotes conocida como IκBs, que contienen múltiples
copias de repeticiones de ankirina. Dichas ankirinas enmascaran los sitios de
localización nuclear de NFκB y así bloquean su desplazamiento al núcleo (18).
La activación de NFκB se inicia con la degradación de las proteínas IκBs mediante
fosforilación por kinasas IκB, ulterior ubicuitinización y degradación final
en el proteosoma (19).
La degradación del inhibidor IκB deja libre a NFκB para su traslado al núcleo y
activación genes de inflamación, respuesta inmune, sobrevida y proliferación celular.
AP-1 es un factor transcripcional heterodimérico compuesto por proteínas
pertenecientes a las familias c-Fos, c-Jun, ATF y JDP, que regula la
expresión de genes en respuesta a citokinas, factores de crecimiento, stress e
infecciones bacterianas y virales. AP-1 controla procesos de diferenciación,
proliferación y apoptosis (20,21).
Pero la activación del GR por GCs habilita la formación de un complejo con
NFκB y AP-1 que oculta los sitios de localización nuclear de estas proteínas e
impide su desplazamiento al núcleo.
A este mecanismo de acción indirecto de los corticoides (GCs) se le llama “transrepresión” (22).
Corticoides y Monocitos
Los GCs no producen supresión global de las funciones de los monocitos. Por el
contrario, promueven su diferenciación a monocitos con fenotipo anti-inflamatorio,
involucrados activamente en la resolución de reacciones inflamatorias (23).
Agonistas y Antagonistas del GR
La Dexametasona es Agonista y Ciproterone o Progesterona son Antagonistas
del GR.
Resistencia Familiar a Glucocorticoides
Ciertas mutaciones afectan al gen NR3C1 que codifica al GR y estas pueden provocar
un síndrome de resistencia a corticosteroides, caracterizado por hipersecreción
de corticoides sin síntomas de hipercortisonismo (24-26).
Efectos Indeseables de los Corticoides
Si bien es cierto que en agudo los corticoides son de gran utilidad clínica, su administración
crónica provoca severos efectos indeseables. Por eso continúan buscándose caminos
alternativos para el control de enfermedades inflamatorias crónicas como el Lupus Eritematoso
Sistémico, la Artritis Reumatoidea y tantas otras enfermedades autoinmunes.
Todos sabemos que los efectos indeseables de los corticoides dependen de la
edad, el sexo y la dosis. Administrados en forma crónica provocan inhibición de su
producción endógena (supresión adrenal) y de otros esteroides como estrógenos y
testosterona. También ocasionan atrofia dérmica y muscular, osteopenia, hipertensión
arterial y trastornos de conducta.
Los riñones están protegidos de los corticoides por el efecto modulador que
ejerce la 11β hydroxiesteroide dehydrogenasa. Esta enzima específica del tejido
renal, convierte al cortisol en una versión funcionalmente más débil. Pero los corticoides
sintéticos, como Dexametasona, son resistentes a dicha enzima y pueden
activar receptores gluco y mineralocorticoides en el riñón (27).
Los corticoides inducen resistencia a la insulina por decremento en moléculas
de señalización asociadas al receptor de insulina y aumentan la liberación de
glucosa por incremento en la gluconeogénesis (28).
También provocan redistribución de la grasa corporal, aspecto de cara de luna
llena y demás componentes del síndrome de cushing.
Asimismo perturban la cicatrización de heridas, inhiben la síntesis de colágeno
e incrementan el riesgo de infecciones.
Corticoides como Budesonide, de corta duración y acción local, representan
una alternativa aceptable respecto de los corticoides convencionales, pero todavía
provocan efectos sistémicos no deseados como retardo del crecimiento en chicos
y reducción de marcadores óseos en adolescentes (29).
Alternativas Farmacológicas
Hay mutaciones del gen del GR que comprometen la interacción con los RE y/o Dimerización,
pero no afectan su capacidad para reprimir la transcripción de otros genes.
Esto permitió concebir la posibilidad de desarrollar ligantes de GR de
similar actividad anti-inflamatoria y menores efectos indeseables respecto de
los GC tradicionales.
Es sabido que aún cambios sutiles en la estructura del ligante pueden modificar
la conformación final del complejo ligante-receptor, afectando el reclutamiento de
corepresores y/o coactivadores y el balance funcional del receptor.
Nuevos Fármacos Activadores del GR
A diferencia de lo que ocurre con la activación de los GR Citoplasmáticos, que liberan
señales genómicas directas, la activación de GR ligados a membrana (mGR) induce
señales No Genómicas. Estos datos permitieron concebir la posibilidad de desarrollar
agentes farmacológicos de mayor especificidad funcional que los GC tradicionales.
Diversos experimentos sugieren que la regulación negativa de la expresión genética
por GRs es responsable de su efecto anti-inflamatorio. Esto puede ocurrir
por unión directa o indirecta del receptor a factores transcripcionales pro-inflamatorios
ya ligados a sitios reguladores.
El efecto regulatorio positivo resulta de la unión homodimérica del receptor
a discretas secuencias de nucleótidos y esto contribuye a provocar algunos de los
efectos indeseables de la hormona.
Los ligantes de GRs que promueven regulación negativa de la acción del receptor
y tienen poco efecto positivo, podrían mejorar el índice terapéutico de los GCs.
Hasta ahora no ha sido posible disociar las actividades regulatorias positivas de las
negativas, debido a la naturaleza interdependiente de ambos procesos regulatorios.
No obstante, recientemente pudieron identificarse agonistas selectivos que
podrían ingresar al campo de la experimentación clínica (30).
Los progresos en este campo pueden resumirse en los siguientes grupos de drogas:
1- SEGRAs: fármacos Agonistas Selectivos de GR o fármacos “disociadores”.
2- Nitroesteroides.
3- Glucocorticoides Lisosomales de Circulación Prolongada.
4- Ligantes de GR unidos a membrana.
Las tres primeras áreas de trabajo resultaron de la disociación entre los diferentes tipos
de acciones genómicas provocadas por los corticoides: transactivación y transrepresión.
La mayor parte de los efectos anti-inflamatorios e inmunomoduladores de los GC
resultan de mecanismos transrepresores, mientras que la mayoría de los efectos
adversos responden a mecanismos transactivadores.
Los SEGRAs inducen transrepresión selectiva y escasos o nulos efectos de
transactivación por eso se les llama “esteroides transrepresores” (31).
Estudiados en modelos animales, se comprobó que los SEGRAs retienen su
efecto anti-inflamatorio, sin provocar efectos indeseables significativos (30).
Los Nitroesteroides o NO-GCs agregan a los GC virtudes anti-inflamatorias
propias del Oxido Nítrico: decremento en adhesión leucocitaria al endotelio, extravasación
leucocitaria y supresión de mediadores inflamatorios (32).
Los NO-GCs son GCs que tienen acoplado Oxido Nítrico (NO) mediante
una molécula “ligante”. Los NO-GCs inducen prolongados efectos anti-inflamatorios
por lenta liberación de NO y sinergismo entre NO y GCs. Dicho fármaco
ha sido probado con éxito en modelos animales de peritonitis y colitis (33,32).
Otra aproximación farmacológica ha sido el desarrollo de Glucocorticoides
Liposomales, en la intención de lograr niveles sostenidos de corticoides para inhibir
la actividad de células inmunes previamente activadas. Los liposomas pueden
intercalarse entre fosfolípidos, liberar GC a GR anclados a ese nivel y así facilitar
la estabilidad de la membrana celular. Mediante liposomas es posible acumular
selectivamente GC en sitios de inflamación (32).
Si pudiéramos utilizar corticoides en altas dosis, por tiempo ilimitado y sin
provocar “daños colaterales”, el tratamiento de pacientes con Artritis Reumatoidea,
Lupus u otras expresiones sería mucho más simple.
Varias empresas líderes de la Industria Farmacéutica han logrado activadores
selectivos de GR y es probable que podamos incorporarlos en corto tiempo al
trabajo clínico cotidiano.
Linfocitolisis por Glucocorticoides
El efecto Linfocitolítico de los Corticoides (GCs) se conoce desde hace más de
cincuenta años (34).
Su aplicación a la terapéutica de los tumores de estirpe linfoide fue asimismo
incorporada hace varias décadas (35).
Hoy sabemos que los GCs no provocan lisis linfocitaria directa sino que inducen
apoptosis. De todas maneras no se entiende bien porqué los GCs inducen
apoptosis en células de estirpe linfoide y no lo hacen en otro tipo de células.
Recordemos que todas las células nucleadas del organismo expresan alguna de las
256 variantes de GRs y todas ellas son sensibles a GCs.
La activación y movilización al núcleo del GR es un paso crítico en la inducción linfocitaria de apoptosis por GCs. En el núcleo el GR reprime la expresión de genes necesarios para la sobrevida celular, atenuando la actividad del complejo transcripcional AP-1 (c-Fos/c-Jun) o induciendo genes involucrados directamente en los mecanismos de apoptosis (36,37).
Los GCs activan al menos dos genes relacionados con la inducción de apoptosis.
Uno de ellos codifica un receptor purinérgico llamado P2X1 que actúa como canal
de calcio regulable por ATP y el otro codifica un receptor de Inositol Tri Fosfato
(IP3) que funciona como canal de calcio dependiente de IP3. Esto demuestra que la
apoptosis es un fenómeno que requiere incremento de calcio en el citosol (38,39).
En conclusión el efecto linfocitolítico de los corticoides se ejecuta mediante
activación calcio dependiente de los mecanismos de apoptosis. Dicho efecto es
de gran importancia para el control de Linfomas y Leucemias de estirpe linfoide.
Sin embargo todavía no se explica bien porqué los GCs son tan selectivos sobre
linaje linfoide.
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*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5
Ricardo Antonio Giuliani
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En otras palabras, mediante splicing alternativo el gen GR produce mRNA
GRα y GRβ (2).
Pero además cada versión de mRNA GR admite traducciones desde al
menos ocho sitios de iniciación diferentes.
De este proceso postranscripcional resultan múltiples productos GRα y
posiblemente diversos GRβ, sumando en total 16 monómeros diferentes (2).
Pero además, dado que el GR funciona como dímero, dichos monómeros
deben asociarse en homo y heterodímeros y esto finalmente da lugar al ensamble
de 256 versiones de GR.
Dichas isoformas de GR aparecen de manera variable en cada tejido del
organismo y cada una expresa diferente especificidad funcional.
El organismo regula la producción de GCs y la expresión de cada versión
de GR, en función de las necesidades específicas de cada tejido (2).
La incorporación exógena de GCs desequilibra el sofisticado sistema de
señales dependientes de corticoides endógenos e introduce distorsiones funcionales
en diversos órganos.
Los GCs producen diabetes, estrías dérmicas irreversibles, daño psicológico
y psiquiátrico, grosera redistribución de la grasa, hirsutismo, dismenorrea, trastornos
del crecimiento, diabetes, osteopenia y otros efectos no deseados (1,3-7).
Los GCs tienen poderoso efecto anti-inflamatorio, linfocitolítico e inmunosupresor,
pero sus efectos no deseados impiden su uso en condiciones crónicas.
El GR está codificado en el gen NR3C1, que tiene 9 exones y localización
cromosomal 5q31. NR3C1 significa miembro 1 de subfamilia 3 de receptores
nucleares de grupo C (1).
El producto del gen NR3C1 (GR) se expresa en casi todas las células del
organismo y regula genes que controlan aspectos funcionales tan dispares como
desarrollo, metabolismo y respuesta inmune.
El gen NR3C1 es miembro clave de la familia de receptores nucleares y
su nivel de expresión está sometido a sofisticada regulación en cada célula y
tejido (7,8).
La expresión de GR varía considerablemente entre los diversos tejidos y
está controlada por diversos mecanismos tanto a nivel transcripcional como
traduccional. Entre dichos mecanismos se destacan: condensación de cromatina,
metilación del DNA, splicing alternativo y regulación de la estabilidad
del Mrna (9,2).
Decíamos más arriba que este gen da lugar a 256 formas de GRcon especificidad,
por eso sus efectos son extremadamente diversos (pleiotropicos) y abarcan
prácticamente todo tipo de órgano.
Como ocurre con otros receptores esteroideos, el GR tiene una estructura
modular y contiene seis dominios identificados con letras que van de la A a la F.
AB constituyen dominios regulatorios aminoterminales, C dominio de unión al
DNA, D región bisagra (hinge), E motivo de unión a ligantes (corticoides) y
F dominio Carboxiterminal (7,10).
La variable actividad intrínseca de cada transcripto extiende aún más la dispersión
de isoformas y ensambles de GRα y GRβ. Además, cada isoforma de
GR está sujeta a modificaciones post-traduccionales que modulan la estabilidad
y funcionalidad del GR. Dichas modificaciones incluyen fosforilación, ubiquitinación
y sumoilización. A todo esto hay que agregar la diversa expresión de los
genes que complementan la función del GR. Como resultado los GC aparecen
involucrados en múltiples y dispares funciones metabólicas.
En ausencia de Glucocorticoides (GC) el GR reside en el Citosol complejado
con una variedad de proteínas “cheperonas” que incluye Heat Shock Protein
(hsp)90, (hsp)70, (hsp)50, y FK506 Binding Protein (FKBP) (11,12).
La hsp90 regula la unión del GR a su ligante (GC) y enmascara sus sitios de
localización nuclear (2,12).
El GC endógeno (cortisol) difunde a través de la membrana, se une al GR y libera las proteínas hsp 90/70 y/o FKBP. Recordemos que Tacrolimus es FK506, ergo FKBP es la proteína que liga Tacrolimus (1).
Mecanismos de Acción
Los GC son ligantes hidrofóbicos, por eso pueden atravesar la membrana, ingresar
a la célula y reaccionar directamente con el GR.
La estructura del ligante (GC) determina la conformación que adoptará el
GR, la interacción con sus Elementos de Respuesta (RE), su dimerización y su
unión a corepresores o coactivadores.
Durante la transcripción el GR se une a TFIID, TFIIB y otros componentes
de la maquinaria transcripcional basal. También lo hace con una familia de coactivadores
(SRC/p160) que está relacionada con la familia CBP/p300 de Acetilasas de
Histonas. La acetilación de Histonas afloja la estructura nucleosomal, facilita la accesibilidad
de los FT a los promoters e incrementa la velocidad de la transcripción.
Los efectos terapéuticos de los GCs resultan de cuatro mecanismos diferentes:
1- Mecanismos genómicos instrumentados vía GR citosólico (c-GR)
2- Efectos secundarios no genómicos dependientes de c-GR
3- Efectos no genómicos vía GR ligado a membranas (m-GR)
4- Efectos inespecíficos por interacción con membranas celulares
El mecanismo genómico vía c-GR puede dividirse en dos procesos:
1- Transrepresión: responsable de una cantidad de efectos anti-inflamatorios e inmunomoduladores
2- Transactivación: asociada con frecuentes efectos indeseables y algunas actividades inmunosupresoras (13).
Transactivación
Se entiende por transactivación a la activación directa de la transcripción de
genes relacionados con GC. Para esto es preciso que alguna versión homodimérica
de GR ingrese al núcleo y active la transcripción de genes anti-inflamatorios,
por interacción directa con Elementos de Respuesta (RE) del DNA en
secuencias promotoras.
Dada la diversidad de asociaciones diméricas que tiene el GR, la respuesta
biológica dependerá del tipo celular y de su estadio funcional (14,15).
Transrepresión
En ausencia de GC los factores transcripcionales NFκB y AP-1 pueden transactivar
genes pro-inflamatorios.
NFκB pertenece a la categoría de factores transcripcionales (FT) de acción
rápida. Este tipo de FT permanece en el citoplasma en forma inactiva y no requiere
síntesis de novo para ser activado. Esto le permite responder de inmediato ante
estímulos potencialmente dañinos para la célula.
La estimulación de diversos receptores de membrana, TNFR entre otros, conduce
directamente a la activación de NFκB y esto se traduce en rápidos cambios
de expresión genética (16).
También los receptores símil Toll (TLR), cuando son activados por PAMPs,
activan NFκB (17).
En células no estimuladas los dímeros NFκB permanecen secuestrados en el
citoplasma por una familia de inhibidotes conocida como IκBs, que contienen múltiples
copias de repeticiones de ankirina. Dichas ankirinas enmascaran los sitios de
localización nuclear de NFκB y así bloquean su desplazamiento al núcleo (18).
La activación de NFκB se inicia con la degradación de las proteínas IκBs mediante
fosforilación por kinasas IκB, ulterior ubicuitinización y degradación final
en el proteosoma (19).
La degradación del inhibidor IκB deja libre a NFκB para su traslado al núcleo y
activación genes de inflamación, respuesta inmune, sobrevida y proliferación celular.
AP-1 es un factor transcripcional heterodimérico compuesto por proteínas
pertenecientes a las familias c-Fos, c-Jun, ATF y JDP, que regula la
expresión de genes en respuesta a citokinas, factores de crecimiento, stress e
infecciones bacterianas y virales. AP-1 controla procesos de diferenciación,
proliferación y apoptosis (20,21).
Pero la activación del GR por GCs habilita la formación de un complejo con
NFκB y AP-1 que oculta los sitios de localización nuclear de estas proteínas e
impide su desplazamiento al núcleo.
A este mecanismo de acción indirecto de los corticoides (GCs) se le llama “transrepresión” (22).
Corticoides y Monocitos
Los GCs no producen supresión global de las funciones de los monocitos. Por el
contrario, promueven su diferenciación a monocitos con fenotipo anti-inflamatorio,
involucrados activamente en la resolución de reacciones inflamatorias (23).
Agonistas y Antagonistas del GR
La Dexametasona es Agonista y Ciproterone o Progesterona son Antagonistas
del GR.
Resistencia Familiar a Glucocorticoides
Ciertas mutaciones afectan al gen NR3C1 que codifica al GR y estas pueden provocar
un síndrome de resistencia a corticosteroides, caracterizado por hipersecreción
de corticoides sin síntomas de hipercortisonismo (24-26).
Efectos Indeseables de los Corticoides
Si bien es cierto que en agudo los corticoides son de gran utilidad clínica, su administración
crónica provoca severos efectos indeseables. Por eso continúan buscándose caminos
alternativos para el control de enfermedades inflamatorias crónicas como el Lupus Eritematoso
Sistémico, la Artritis Reumatoidea y tantas otras enfermedades autoinmunes.
Todos sabemos que los efectos indeseables de los corticoides dependen de la
edad, el sexo y la dosis. Administrados en forma crónica provocan inhibición de su
producción endógena (supresión adrenal) y de otros esteroides como estrógenos y
testosterona. También ocasionan atrofia dérmica y muscular, osteopenia, hipertensión
arterial y trastornos de conducta.
Los riñones están protegidos de los corticoides por el efecto modulador que
ejerce la 11β hydroxiesteroide dehydrogenasa. Esta enzima específica del tejido
renal, convierte al cortisol en una versión funcionalmente más débil. Pero los corticoides
sintéticos, como Dexametasona, son resistentes a dicha enzima y pueden
activar receptores gluco y mineralocorticoides en el riñón (27).
Los corticoides inducen resistencia a la insulina por decremento en moléculas
de señalización asociadas al receptor de insulina y aumentan la liberación de
glucosa por incremento en la gluconeogénesis (28).
También provocan redistribución de la grasa corporal, aspecto de cara de luna
llena y demás componentes del síndrome de cushing.
Asimismo perturban la cicatrización de heridas, inhiben la síntesis de colágeno
e incrementan el riesgo de infecciones.
Corticoides como Budesonide, de corta duración y acción local, representan
una alternativa aceptable respecto de los corticoides convencionales, pero todavía
provocan efectos sistémicos no deseados como retardo del crecimiento en chicos
y reducción de marcadores óseos en adolescentes (29).
Alternativas Farmacológicas
Hay mutaciones del gen del GR que comprometen la interacción con los RE y/o Dimerización,
pero no afectan su capacidad para reprimir la transcripción de otros genes.
Esto permitió concebir la posibilidad de desarrollar ligantes de GR de
similar actividad anti-inflamatoria y menores efectos indeseables respecto de
los GC tradicionales.
Es sabido que aún cambios sutiles en la estructura del ligante pueden modificar
la conformación final del complejo ligante-receptor, afectando el reclutamiento de
corepresores y/o coactivadores y el balance funcional del receptor.
Nuevos Fármacos Activadores del GR
A diferencia de lo que ocurre con la activación de los GR Citoplasmáticos, que liberan
señales genómicas directas, la activación de GR ligados a membrana (mGR) induce
señales No Genómicas. Estos datos permitieron concebir la posibilidad de desarrollar
agentes farmacológicos de mayor especificidad funcional que los GC tradicionales.
Diversos experimentos sugieren que la regulación negativa de la expresión genética
por GRs es responsable de su efecto anti-inflamatorio. Esto puede ocurrir
por unión directa o indirecta del receptor a factores transcripcionales pro-inflamatorios
ya ligados a sitios reguladores.
El efecto regulatorio positivo resulta de la unión homodimérica del receptor
a discretas secuencias de nucleótidos y esto contribuye a provocar algunos de los
efectos indeseables de la hormona.
Los ligantes de GRs que promueven regulación negativa de la acción del receptor
y tienen poco efecto positivo, podrían mejorar el índice terapéutico de los GCs.
Hasta ahora no ha sido posible disociar las actividades regulatorias positivas de las
negativas, debido a la naturaleza interdependiente de ambos procesos regulatorios.
No obstante, recientemente pudieron identificarse agonistas selectivos que
podrían ingresar al campo de la experimentación clínica (30).
Los progresos en este campo pueden resumirse en los siguientes grupos de drogas:
1- SEGRAs: fármacos Agonistas Selectivos de GR o fármacos “disociadores”.
2- Nitroesteroides.
3- Glucocorticoides Lisosomales de Circulación Prolongada.
4- Ligantes de GR unidos a membrana.
Las tres primeras áreas de trabajo resultaron de la disociación entre los diferentes tipos
de acciones genómicas provocadas por los corticoides: transactivación y transrepresión.
La mayor parte de los efectos anti-inflamatorios e inmunomoduladores de los GC
resultan de mecanismos transrepresores, mientras que la mayoría de los efectos
adversos responden a mecanismos transactivadores.
Los SEGRAs inducen transrepresión selectiva y escasos o nulos efectos de
transactivación por eso se les llama “esteroides transrepresores” (31).
Estudiados en modelos animales, se comprobó que los SEGRAs retienen su
efecto anti-inflamatorio, sin provocar efectos indeseables significativos (30).
Los Nitroesteroides o NO-GCs agregan a los GC virtudes anti-inflamatorias
propias del Oxido Nítrico: decremento en adhesión leucocitaria al endotelio, extravasación
leucocitaria y supresión de mediadores inflamatorios (32).
Los NO-GCs son GCs que tienen acoplado Oxido Nítrico (NO) mediante
una molécula “ligante”. Los NO-GCs inducen prolongados efectos anti-inflamatorios
por lenta liberación de NO y sinergismo entre NO y GCs. Dicho fármaco
ha sido probado con éxito en modelos animales de peritonitis y colitis (33,32).
Otra aproximación farmacológica ha sido el desarrollo de Glucocorticoides
Liposomales, en la intención de lograr niveles sostenidos de corticoides para inhibir
la actividad de células inmunes previamente activadas. Los liposomas pueden
intercalarse entre fosfolípidos, liberar GC a GR anclados a ese nivel y así facilitar
la estabilidad de la membrana celular. Mediante liposomas es posible acumular
selectivamente GC en sitios de inflamación (32).
Si pudiéramos utilizar corticoides en altas dosis, por tiempo ilimitado y sin
provocar “daños colaterales”, el tratamiento de pacientes con Artritis Reumatoidea,
Lupus u otras expresiones sería mucho más simple.
Varias empresas líderes de la Industria Farmacéutica han logrado activadores
selectivos de GR y es probable que podamos incorporarlos en corto tiempo al
trabajo clínico cotidiano.
Linfocitolisis por Glucocorticoides
El efecto Linfocitolítico de los Corticoides (GCs) se conoce desde hace más de
cincuenta años (34).
Su aplicación a la terapéutica de los tumores de estirpe linfoide fue asimismo
incorporada hace varias décadas (35).
Hoy sabemos que los GCs no provocan lisis linfocitaria directa sino que inducen
apoptosis. De todas maneras no se entiende bien porqué los GCs inducen
apoptosis en células de estirpe linfoide y no lo hacen en otro tipo de células.
Recordemos que todas las células nucleadas del organismo expresan alguna de las
256 variantes de GRs y todas ellas son sensibles a GCs.
La activación y movilización al núcleo del GR es un paso crítico en la inducción linfocitaria de apoptosis por GCs. En el núcleo el GR reprime la expresión de genes necesarios para la sobrevida celular, atenuando la actividad del complejo transcripcional AP-1 (c-Fos/c-Jun) o induciendo genes involucrados directamente en los mecanismos de apoptosis (36,37).
Los GCs activan al menos dos genes relacionados con la inducción de apoptosis.
Uno de ellos codifica un receptor purinérgico llamado P2X1 que actúa como canal
de calcio regulable por ATP y el otro codifica un receptor de Inositol Tri Fosfato
(IP3) que funciona como canal de calcio dependiente de IP3. Esto demuestra que la
apoptosis es un fenómeno que requiere incremento de calcio en el citosol (38,39).
En conclusión el efecto linfocitolítico de los corticoides se ejecuta mediante
activación calcio dependiente de los mecanismos de apoptosis. Dicho efecto es
de gran importancia para el control de Linfomas y Leucemias de estirpe linfoide.
Sin embargo todavía no se explica bien porqué los GCs son tan selectivos sobre
linaje linfoide.
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