cap. 8. Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC)

Autor:
Ricardo Antonio Giuliani

Sistema de Antígenos Leucocitarios Humanos (HLA)
Los Antígenos Leucocitarios Humanos (HLA) constituyen la versión humana del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC).
El sistema HLA está controlado por genes localizados en el Brazo Corto del Cromosoma 6. Dichos genes codifican moléculas de superficie celular, especializadas en presentación de péptidos antigénicos a receptores de células T (TCRs).
Los vertebrados exhiben dos grandes grupos de moléculas de MHC: tipo I (MHC-I) y tipo II (MHC-II).
Las MHC-I se encuentran en la superficie de todas las células nucleadas y también en plaquetas.
Estas moléculas se presentan asociadas a una proteína que no tiene inserción en membrana, llamada Beta 2 Microglobulina, que está codificada en un gen localizado en cromosoma 15.
La MHC-I está conformada por tres dominios extracelulares símil inmunoglobulina (Ig-like), conocidos como α1, α2, α3, un dominio transmembrana (TM) y una pequeña cola citoplasmática.
Estas moléculas instalan fragmentos peptídicos de 9 aminoácidos (AA) en un surco “presentador” ubicado entre los dominios α2 y α3.
La función de presentación antigénica a células T resulta de la interacción entre el péptido, sus “barandas” α2 y α3 y el TCR.
Las moléculas MHC-I funcionan también como moduladores de la actividad citotóxica Natural Killer (NK). La reacción entre MHC-I y los receptores Killer Immunoglobulin Receptors (KIR) libera señales supresoras NK.
El péptido y las “barandas” α2 /α3 reaccionan con TCRs y los dominios α1 y α3
lo hacen con KIRs. Como vemos, el péptido antigénico no reacciona con KIRs.
La misma molécula sirve para presentar antígenos al sistema adaptativo y para
modular la citotoxicidad dependiente del sistema innato, vía KIRs de NKs.
Tres genes codifican moléculas MHC-I: HLA-A, HLA-B y HLA-C. Pero cada uno de ellos exhibe decenas de versiones alélicas. Por eso es tan difícil encontrar dos individuos histológicamente compatibles.
Bajo condiciones de stress las células pueden expresar moléculas MHC-I “like”,
que no sirven para presentar antígenos pero tienen estructura muy parecida a las MHC-I
clásicas. Por lo general las moléculas MHC-I like inducen activación citotóxica.
Las moléculas tipo II (MHC-II) son esencialmente presentadoras profesionales
y se expresan en células capacitadas para dicha función: dendríticas,
células B y en menor grado macrófagos. Se componen de dos polipéptidos, cada
uno codificado por un gen independiente y dotado de un dominio de unión a
péptidos, dos dominios símil inmunoglobulinas, una región transmembrana y
corta protección citosólica.
Están codificadas en los genes HLA-DP, DQ y DR que comparten con los
genes HLA-a. HLA-B y HLA-C el locus en el brazo corto del Cr 6.
Para reaccionar con este tipo de moléculas se requieren complejos TCR equipados con Co-Receptores CD4+ y estos se encuentran exclusivamente en células T Helpers (CD4+).
Entonces, los genes HLA-DP, DQ, DR codifican tres versiones diferentes
de moléculas “A” y “B” de MHC-II y cada uno de ellos exhibe múltiples alelos. El
sistema HLA-D es menos polimórfico que el sistema HLA-A/B/C pero igual
exhibe fuerte diversidad.
En definitiva, el Sistema HLA está compuesto de 10 genes y cada uno de ellos
exhibe múltiples alelos o versiones.
En el locus de Cr 6 se encuentra también un grupo de genes que codifican
moléculas de gran importancia en inflamación, como es el caso de los componentes
C4, C2 y factor B del complemento, el Factor de Necrosis Tumoral (TNF-α), las
Linfotoxinas α y β y tres versiones de Heat Shock Proteins,
Las proteínas codificadas por los genes del MHC tipos I y II despliegan alto grado
de especificidad antigénica y se expresan en todo vertebrado provisto de mandíbula.
Dichas proteínas conforman patrones antigénicos específicos para cada individuo
y especie. Por eso generan anticuerpos cuando son transferidas de una especie a
otra o dentro de una misma especie, de un individuo a otro.
Esto se puso en evidencia en los años 60 con los primeros transplantes de
tejido: el rechazo del tejido transplantado solía coincidir con la generación de altos
títulos de anticuerpos contra diversas moléculas del donante (1).
A fines de la década del 60 comenzó a desarrollarse una seroteca con sueros
reactivos contra antígenos de donantes (“alloreactivos”).
Remarquemos que “allo” significa “diferente” y “allograft” injerto proveniente
de otro individuo.
Con estos paneles de antisueros alloreactivos pudieron identificarse y expandirse los
primeros antígenos humanos de histocompatibildad y en 1968 se vio que los riñones injertados
en receptores de similar reactividad antigénica tenían sobrevida más larga (1,2).
Con el tiempo la lista de antígenos de histocompatibilidad se extendió a grupos
A, B, C, DP, DQ y DR con sus diversos alelos o versiones identificados con números.
Además se vio que los grupos A, B y C se expresan en todas las células del organismo
y DP, DQ y DR aparecen solamente en monocitos, dendríticas y linfocitos B (3).
La tipificación HLA se hizo inicialmente con antisueros reactivos contra
epitopes de moléculas del MHC y posteriormente con técnicas más sofisticadas.
Desde hace unos años se utiliza un método de alta resolución basado en técnicas
de PCR, conocido como “Reference Strand Conformation Análisis” (RSCA) (4).
Los genes que codifican proteínas HLA recibieron el nombre de Complejo Mayor
de Histocompatibilidad (MHC), por abarcar la “mayor” parte de los antígenos involucrados
en rechazo de injertos y Enfermedad Injerto Contra Huésped (GVHD) (5).
En humanos el locus MHC ocupa una región de 4000000 de pares de bases y
se aloja en el brazo corto del Cromosoma (Cr) 6 (6p 21.31).
Dicha región incluye genes que participan de manera directa o indirecta en presentación
antigénica, inflamación, reproducción sexual y metabolismo del hierro (6-10).
Fuera del locus de MHC existen genes que codifican antígenos de histocompatibilidad
“menor”, vinculados a reacciones de injerto contra leucemia/linfoma o
injerto contra huésped (11-14).
El significado biológico de las proteínas del MHC fue conocido muchos años
después de las observaciones sobre rechazo de transplantes.
En 1974 Kinkernagel y Dougherty demostraron que las Células T sólo podían
identificar péptidos antigénicos cuando eran presentados en moléculas del MHC
(Premio Nobel en 1996) (15-17).
Estos investigadores infectaron ratas con virus de coriomeningitis y posteriormente
aislaron linfocitos T y células infectadas. Luego co-cultivaron linfocitos T de una
misma rata con células infectadas propias y provenientes de otras ratas y demostraron
que los linfocitos T eran citotóxicos solamente contra células propias (infectadas) (17).
En definitiva los linfocitos T de cada rata eran reactivos contra los mismos
antígenos virales, siempre que estos fueran exhibidos en la superficie de células
autólogas. Ergo, para su reconocimiento por células T dichos antígenos debían
asociarse a moléculas propias (17).
Y estas “moléculas propias” coincidían con las proteínas que habían sido previamente registradas como antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC/HLA) (17).

En el locus MHC del brazo corto (p) del Cr6 se reconocen tres grupos de genes:
Centroméricos: HLA-DP, DQ, DR, (1000 kb) MHC-II
Teloméricos: HLA-A, B, C (2000 kb) MHC-I
Centrales: No HLA (1000 kb) MHC-III

La región central MHC-III (No HLA) incluye genes de Complemento (C2,
C4A, C4B, Bf), Colágeno (COLI 1 y 2), Hidoxilasa-21 (CYP21, CYP21P),
Heat Shock Protein 70 (HSP), Factor de Necrosis Tumoral (TNFα, TNFβ),
Linfotoxinas B (LTB) y A (LTA) (10,18).
La mayoría de ellos participa de una u otra manera en tareas defensivas contra
agentes patógenos, pero no intervienen en presentación antigénica (7,18).
La región centromérica MHCII incluye genes que codifican proteínas de
presentación antigénica tipo II (DPB2, DPB1, DPA1, DQB1, DQA1, DRB1,
DRB2, DRB3, DRA) y proteínas que intervienen en el procesamiento, transporte
y/o carga de péptidos para moléculas MHC-I y MHC-II (TAPBP, DOA,
DMA, DMB, LMP2, TAP1, LMP1, TAP2, DOB) (7,18).
La región telomérica MHC-I incluye genes A y B clásicos de cadenas α de tipo I
y genes de proteínas HLA-C No clásicas afines a receptores de células NK. De estos
fueron descritos múltiples alelos: al menos 57 HLA-A, 111 HLA-B y 34 HLA-C.
También se encuentran aquí otros genes No clásicos de tipo I (HLA-E, F y G) cuyos
productos participan en interacciones con células Natural Killers (NKs) (7).
En el extremo telomérico de la región MHC se ubica el gen HFE que codifica
una molécula (α) MHC-I, que también se asocia a Beta 2 Microglobulina (B2M)
pero No interviene en presentación antigénica.
La proteína HFE regula al complejo transferrina-receptor de transferrina del
epitelio duodenal y modula el ingreso de hierro a nivel intestinal. La Hemocromatosis
Primaria resulta de la substitución de Cisteína por Tirosina en AA 282.
El Hierro constituye un elemento vital para muchos microorganismos y precisamente
los mamíferos suelen responder a las infecciones crónicas restringiendo la
absorción intestinal y liberación del hierro de depósito. No es casual entonces que
el gen HFE se encuentre en el mismo locus del MHC (19-21).
En la población se han registrado cientos de versiones (alelos) en genes de
MHC-I y MHC-II y a esto se le llama polimorfismo. El mayor grado de variación
se registra en los dominios α1/α2 de MHC-I y α1β1 de MHC-II, particularmente
en la secuencia de AA de los “bolsillos” de la hendidura de anclaje peptídico. Es
importante señalar que estos genes son co-dominantes: su activación implica la
expresión simultánea de todos sus alelos y contribuye significativamente al polimorfismo
del sistema antigénico HLA (MHC) (22,23).

Aspectos Estructurales y Funcionales
Las MHC-II resultan de la unión no covalente entre una cadena α de 33 kd y una cadena β de 29 kd. Ambas están codificadas por genes MHC, poseen dos dominios extracelulares α1α2 y β1/β2, una región α hidrofóbica para su anclaje a la membrana (TM) y una breve proyección citoplasmática. La hendidura para captura de péptidos resulta de la interacción entre los dominios α1β1 de ambas cadenas (22,23).
Las MHC-I resultan de la unión covalente entre una cadena α de 45 kd y una pequeña
cadena β de 12 kd, llamada β2Microglobulina (β2M) que carece de región TM.
De estas dos cadenas, solo la cadena alfa es polimórfica y está codificada por
un gen de MHC-I (23).
La Beta 2 Microglobulina (B2M) no es polimórfica, carece de región TM y
está codificada por un gen (15q22) que no pertenece al locus MHC. Esta cadena
no contribuye de manera directa a la presentación antigénica, pero es necesaria
para la expresión en superficie de la MHC-I (cadena alfa) y para la estabilidad del
surco presentador. De hecho, los animales transgénicos que carecen del gen B2M
no expresan MHC-I en sus membranas celulares (23).
Estos animales no pueden desarrollar células CD8+ (CTLs), sin embargo los
animales normales irradiados (aplásicos), transplantados con médula ósea de animales
B2M -/-, desarrollan población CD8+ (CTL) normal.
Dichas observaciones sirven para remarcar la importancia de la expresión de
CD8+ en el epitelio tímico. El animal irradiado normal no tiene tejido hematopoyético,
pero sí tiene epitelio tímico con expresión normal de CD8+ y este es imprescindible
para que pueda tener lugar el fenómeno de selección positiva, que hace posible
el desarrollo de una población CD8+ (CTL) normal. (Ver Biología de Célula T)
La carencia de B2M impide el ensamble MHC-I y su expresión en membranas
celulares. Las células B2M -/- son destruidas de inmediato cuando toman contacto
con células NK provenientes de animales con expresión normal de B2M y MHC-I.
Esto remarca que la citotoxicidad NK responde básicamente a defectos en la expresión
de MHC-I o expresión de alelos MHC-I no reconocibles por la célula NK.
Valga la extensión de estos comentarios sobre animales transgénicos B2M -/-
carentes de MHC-I, para señalar que esta molécula no sólo es presentadora de
antígenos sino también modulador de primer orden sobre células NK (24-26).
El producto del gen MHC-I es en definitiva el componente alfa con sus tres
dominios extracelulares simil Ig: α1, α2 y α3. El surco presentador de péptidos antigénicos
está ubicado entre α1y α2. El co-receptor CD8 interactúa específicamente
con α3 y en este contexto B2M constituye un aporte estructural imprescindible. La
unión no covalente entre β2M y α3 depende de la integridad de un residuo Cisteína
en AA 282 y resulta crítica para el destino funcional de las moléculas de tipo I (27).
Las moléculas MHC-I, MHC-II y β2M pertencecen a la Superfamilia de las
Inmunogobulinas: todas ellas comparten un dominio de gran homología estructural
con las Ig(s).
Es importante remarcar una vez más que la molécula MHC-I clásica tiene la doble misión de presentar antígenos a células T e inhibir células NK vía receptores KIR.
La proteína MHC-I utiliza α1/α2 para interacción con TCR y α3 para interacción
con KIRs y coreceptor CD8+.
La reacción entre receptores KIR y moléculas MHC-I clásicas bloquea las señales
originadas en receptores NK de activación y previene el efecto citotóxico NK.
Las células transformadas por neoplasia, infección o stress reemplazan con
moléculas MHC-I “like” la expresión normal de MHC-I “clásicas”.
Es Importante distinguir entre MHC-I cásicas y MHC-I “like”
Las moléculas MHC-I “like” o “related” son parecidas a las proteínas MHC-I clásicas
(ya descritas) pero tienen diferencias estructurales y funcionales muy importantes.
Las MHC-I “like” están adornadas con dominios α1 y α2 pero carecen de motivos
α3, no se asocian a B2M, no son presentadoras de antígenos y no se expresan
de manera constitutiva en la membrana celular.
Las proteínas MHC-I “like” (MICA/MICB) o ULBP solo aparecen en membranas
de células dañadas por stress, infección o transformación oncológica. Dichas
células son destruidas por citotoxicidad NK liberada por interacción NKG2D/
MCH-I “like”. Ver Células NK (28,29).

Hendidura para Alojamiento de Péptidos en MHC-I clásicas
En el extremo de sus dominios extracelulares, las moléculas de MHC tipos I y II,
forman una hendidura que les permite alojar fragmentos peptídicos en un marco
apropiado para su presentación a Células T. Dicha hendidura está constituida por
un piso y dos barandas. Para armar las barandas adoptan conformación α helicoidal
y para el piso una estructura plana que se conoce como “β sheet” (23).
En moléculas de MHC-I las barandas tienden a cerrarse en los extremos y
sólo pueden alojar péptidos de 8-10 AA. En proteínas de MHC-II dichos extremos
quedan abiertos y permiten alojar péptidos de 15-20 AA. Los terminales
amino de los péptidos se ubican siempre en el mismo extremo de la hendidura. Las
cadenas laterales de los residuos AA de la mitad del péptido protuyen hacia afuera
y el resto queda atrapado en bolsillos del piso “β sheet” (23).
En moléculas de clase I (MHC-I) se distinguen seis bolsillos, identificables
con letras mayúsculas (A-F). Las moléculas de MHC no están capacitadas para
discriminar secuencias de AA, pero sí para seleccionar el tipo o grupo de péptidos
a presentar. Dicha selección está a cargo de dos o tres bolsillos de anclaje peptídico
y en moléculas de tipo I (MHC-I) recae en bolsillos B y F (23).
Los diferentes alelos para moléculas de tipos I y II se distinguen básicamente
por variaciones singulares en la secuencia de AA de estos bolsillos. El producto de
un alelo específico permite acomodar un rango bastante extenso de péptidos en
dichas hendiduras.
Los alelos de MHC resultaron de mutaciones acumuladas en el curso de decenas
y centenas de miles de años, pasando incluso de una a otra especie de vertebrados.
Las moléculas de este complejo antigénico comenzaron a expresarse a partir de
vertebrados dotados de mandíbula (30).
La disponibilidad de mandíbula amplificó y modificó el hábitat de estas especies,
facilitando su contacto con nuevos organismos parasitantes. Para poder
controlarlos debieron multiplicarse las moléculas de presentación de péptidos antigénicos
y a medida que esto fue ocurriendo el hombre y otros vertebrados pudieron
tolerar cientos de parásitos. De hecho los humanos convivimos en paz con
aproximadamente 1012 bacterias de piel, 1010 de boca y 1014 de intestino. Esta
co-habitación pacífica es posible porque contamos con moléculas de MHC aptas
para el ensamble y presentación de sus péptidos a Células T (23,30).
Los parásitos que tomaron contacto con el humano en los últimos 10.000 años
no suelen encontrar moléculas de MHC aptas para su anclaje y presentación. Por
eso, cuando se produce el primer contacto resultan particularmente agresivos, pero
luego los grupos afectados comienzan a desarrollar moléculas aptas para su presentación
antigénica. De hecho en ciertas regiones de Africa occidental los niños
resistentes a las expresiones cerebrales y hematológicas de malaria suelen expresar
HLA-B53, un alelo que es infrecuente en otras poblaciones (31,32).
Las regiones de reconocimiento antigénico de los receptores T (TCRs) se encuentran
en el extremo amino de sus cadenas αβ. Recordemos que sólo los TCRαβ
pueden reconocer péptidos. En dicha zona se identifican dominios hipervariables
llamados Regiones Determinantes de Complementaridad (CDR). Hay tres CDR
y de ellas la CDR3 es la única que puede tomar contacto directo con los residuos
peptídicos que protuyen de la hendidura presentadora en moléculas MHC I o II.
Las CDR1 y CDR2 sólo pueden reconocer AA de las barandas de la hendidura y
por eso carecen del nivel de variabilidad que se registra en CDR3 (23).
Resumiendo: el TCR utiliza las regiones CDR1 y CDR2 para reconocer sitos
ubicados en las barandas de la hendidura de MHC-I/II y la región CDR3 para
reconocimiento antigénico específico.
El TCR reconoce como propio al complejo péptido propio/MHC y discrimina
el desequilibrio introducido por la incorporación del péptido antigénico.
El Linfocito T discrimina diferencias estructurales pero no está capacitado
para percibir el carácter saprófito o patógénico de un micro-organismo.
Las Células Dendríticas o Macrófagos detectan patrones moleculares asociados
a patógenos (PAMPs) mediante Toll-Like Receptors (TLR) o receptores similares
(PAMP-R) (33).
La reacción TLR/PAMP es un indicador de peligro biológico que activa en
Dendríticas, Macrófagos y Células B la captura y degradación de patógenos a nivel
lisosomal (mayormente). Las proteínas de estos microorganismos son reducidas a
fragmentos de menos de 25AA afines a ciertos alelos de MHC-II. Una vez conformados
los ensambles péptido/MHC-II, estos son exhibidos en la superficie para
reaccionar con Células T CD4+ Helper. Las Células T Helper proliferan e inducen
a la vez proliferación y activación de células B y T, coordinando así respuestas
inmunes adaptativas humorales y celulares contra dichos patógenos (33,34).
Por eso a estas células se les llama presentadoras “profesionales” de antígenos (CPAs).
Las células transformadas por stress, infección o neoplasia también están adornadas
con TLRs u otro tipo de PAMP-Rs y presentan antígenos en MHC-I a células
T CD8+ o T Citotóxicas (CTLs). Pero las moléculas MHC-I cargan péptidos
de menor tamaño (8-10 AA) que las MHC-II, no provocan amplificación inmune
y funcionan solamente como activadores de Citotoxicidad adaptativa (33,34).
Nótese entonces que las moléculas clásicas MHC-I pueden provocar citotoxicidad
adaptativa mediada por CTLs (CD8+) y a la vez reprimir citotoxicidad
innata mediada por células NK. Obviamente, la carencia de moléculas MHC-I en
células transformadas habilita la actividad citotóxica de las células NK.

Procesamiento y Presentación Antigénica
Ensamble de complejos MHC-I/β2M
Las células están equipadas con un sofisticado y eficiente sistema de eliminación y
reciclado de desechos. Las proteínas que cumplen su ciclo vital o tienen defectos,
son marcadas mediante unas proteínas llamadas ubicuitinas. Las proteínas ubicuitinizadas
son detectadas por complejos proteolíticos multicatalíticos (proteosomas)
y allí degradadas a fragmentos peptídicos de pequeño peso molecular (35).

Proteosomas
Los proteosomas son estructuras de 26S que tienen un cilindro (“barril”) central de 20S
y un tapón de 19S en cada extremo. El conjunto de ambos tapones más el barril central
resulta en 26S (No es posible la suma aritmética de Unidades Svedberg (S) (36,37).
El “barril” multicatalítico está formado por cuatro anillos: dos anillos beta centrales
y un anillo alfa en cada extremo. Cada anillo se compone de 7 subunidades beta o alfa
diferentes, arregladas en orientación inversa: cada subunidad se repite dos veces, una por
cada anillo beta o alfa. La actividad hidrolítica del proteosoma se concentra en el interior
de los anillos beta a expensas de los sitios activos de las subunidades β1, β2, β5 (38,39).
En la mayoría de sus células los vertebrados desarrollan un pre-holoproteosoma
intermedio que evoluciona luego a “proteosoma constitutivo”. En este proceso
las subunidades βeta inactivas liberan unos pro-péptidos que bloquean sus sitios
catalíticos treonina. Este tipo de proteosoma se encarga de limpiar el citosol de
proteínas desgastadas o malformadas y desactiva proteínas de rol efímero, que intervienen
en señalizaciones o regulación del ciclo celular.
El IFN-γ induce la síntesis de subunidades activas, libres de péptidos de inactivación,
llamadas “inmunes” (i) β1 i (LMP2), β2 i (MECL1) y β5i (LMP7).
Estas son incorporadas d’amblé a los proteosomas nacientes en reemplazo de las
subunidades inactivas de los proteosomas constitutivos. A estos se les llama “proteosomas
inmunes” por surgir ya activados, como consecuencia de la exposición de
la célula al IFN-γ. Los proteosomas inmunes tienen una vida media más corta que
los constitutivos (40).
Cada terminal del barril tiene un tapón proteico conformado por diez péptidos,
algunos de los cuales hidrolizan ATP. Estos tapones seleccionan las proteínas
a ser degradadas ligándolas y entregándolas al sistema enzimático interior (41).
Una proteína que está asociada de manera directa con la generación de
complejos proteosómicos es la proteína POMP así llamada por ProteasOme
Maturation Protein. Esta proteína induce el ensamble y etapas madurativas
finales del proteosoma eucariótico.
El IFN-γ promueve la simultánea biosíntesis de las proteínas POMP y β5i
(LMP7) y la formación de novo de inmunoproteosomas (i20S). La dinámica de
este proceso está determinada por la rápida activación de β5i (LMP7) y la inmediata
degradación de POMP por β5i (LMP7). Por otra parte cuando se silencia
la expresión de POMP queda bloqueado el reclutamiento de β5i al proteosoma.
Esto decrementa la actividad de i20S, reduce la expresión de moléculas de tipo I
(MHC-I) en la superficie e induce apoptosis (40).

Ensamble de Complejos MHC-I
Las células no infectadas cuentan con proteasomas constitutivos llamados “camareros”
(housekeepers) por estar a cargo de la limpieza y el orden del citosol. Algunos
péptidos producidos por ellos son ligados a moléculas llamadas “transportadores
asociados al procesamiento antigénico” (TAP). De estas hay dos versiones, TAP 1
y TAP2, que interactúan para formar un canal para transporte de péptidos a través
de la membrana. Gracias a los canales TAP los péptidos pasan del citosol al sistema
retículoendoplásmico y allí se encuentran con moléculas de MHC-I (42,43).
Las MHC-I se ubican en hilera como si fueran camiones que esperan su
carga. Las cadenas MHC-I α y β2M son producidas por separado en ribosomas
pegados a la cara citosólica del retículo endoplásmico y alcanzan su
interior mediante canales especiales. Una vez allí las cadenas emergentes son
atendidas por moléculas “chaperones” calcio dependientes como calnexina,
calreticulina, ERp57 y proteína de unión a TAP (Tapasina) (44-46).
Las moleculas chaperon evitan que las proteínas MHC-I y β2M se plieguen
de manera prematura, garantizan una adecuada glucosilación y facilitan un correcto
complejamiento del ensamble MHC-I/β2M. Una vez logrado esto las moléculas
MHC-I/β2M son captadas por las Proteínas Ligantes de TAP (TAP-BP) y puestas
en contacto con el extremo endosomal del canal TAP. Allí esperan hasta que
un péptido apropiado emerja del canal TAP y ocupe la hendidura presentadora.
Luego se desprenden del complejo TAP/TAP-BP y migran a la superficie celular.
La unión entre β2M y MHC-I es muy inestable hasta la incorporación de un
péptido a su hendidura (47).

Ensamble de Complejos MHC-II
Las moléculas de clase II (MHC-II) también son fabricadas por separado en la
cara citosólica del retículo endoplásmico. Luego son transportadas al lumen para
plegado y ensamble asistido por chaperones. Sin embargo a diferencia de las moléculas
de tipo I las MHC-II no son cargadas con su péptido en el retículo endoplásmico.
Una vez completado su ensamble la hendidura de presentación es ocupada y
protegida por una proteína llamada cadena invariable (Ii) (48,49).
Esta molécula estabiliza el complejo MHC-II y bloquea el acceso de proteínas
citosólicas a la hendidura presentadora. Los complejos MHC-II/Ii son englobados
en vesículas endoplásmicas y estas migran hasta tomar contacto y fusionarse con
lisosomas. La proteína Ii tiene secuencias de AA que señalizan los desplazamientos
que conducen al compartimiento endolisosomal. En este compartimiento de moléculas
de MHC tipo II (MIIC) la cadena Ii es reducida enzimáticamente a un
péptido que solo ocupa la hendidura de presentación. A dicho péptido se le llama
Clip por Cadena Ii asociada a moléculas de Clase II. Las proteínas DM ayudan a
reemplazar al Clip por péptidos resultantes de la degradación de proteínas exógenas
captadas por endocitosis. Las proteínas DM se expresan característicamente en
el compartimiento MIIC y allí funcionan como chaperones de las MHC-II que
están vacías o cargadas con péptidos de baja estabilidad. Cuando estas reciben
un péptido de alta estabilidad, la proteína DM se disocia y permite la expresión
en membrana del complejo péptido/MHC-II. Por otra parte en este proceso la
proteína DO interviene para garantizar que el péptido a cargar sea exclusivamente
exógeno y no endógeno (50).
De todas maneras debe señalarse que a veces el sistema MHC-I carga péptidos exógenos y el sistema MHC-II péptidos endógenos.

Deficiencias en Moléculas de MHC (HLA)
El Síndrome de Linfocitos Desnudos se caracteriza por deficiente expresión de
moléculas de tipo I o II y se produce por alteraciones en los genes que regulan su
expresión a nivel de superficie celular.
La conformación del trímero MHC-I/β2M/Péptido es crítica para lograr la
estabilidad que requiere su transporte desde el aparato de Gogi hasta la membrana.
Cuando falta una de las subunidades de transporte de péptidos, TAP1 o TAP2, se
detiene su provisión al dímero MHC-I/β2M y su migración a la membrana. En
estas condiciones la concentración de MHC-I cae a 1-3% respecto de las 100000 a
300000 moléculas de MHC-I o II que adornan la superficie de una célula normal.
La falta de expresión de uno de los dos genes TAP provoca Síndrome de Linfocitos
Desnudos (BLS) de Tipo I. Sus consecuencias se sienten en etapas tardías de la niñez
con Bronquitis Crónicas, Degradación Progresiva de Tejidos Pulmonares y Bronquiectasias.
Obviamente, esto conduce a la Insuficiencia Respiratoria Progresiva (51-53).
También existe una versión BLS Tipo II ocasionada por expresión defectuosa de
los genes DFXANK, RFX5, RFXAP y CIITA. Dichos genes son factores transcripcionales
y reguladores esenciales de la expresión de genes de MHC-II (54,55).
Alelos de MHC Asociados a Fenómenos Infectológicos
Ya hemos mencionado que las Células T no pueden reconocer péptidos patogénicos
a menos que estos le sean presentados en moléculas de MHC. En Gambia
la infección con Plasmodium Falciparum es muy común pero la mortalidad por
anemia o malaria cerebral es muy baja. Dichas complicaciones resultan de la incapacidad
del sistema inmune para eliminar estos parásitos y por eso es relevante
la presencia o no del alelo HLA-B*53 en los individuos infectados. Este alelo está
presente en un 25% de las personas sanas o niños que padecen de formas leves de
malaria y está ausente en poblaciones no africanas. La presencia de HLA-B*53
reduce en un 40% el riesgo de contraer formas severas de malaria. De hecho han
sido eluidos péptidos de esporozoitos a partir de moléculas HLA-B*53 provenientes
de pacientes de esta región (56,57).
La protección contra ciertas formas severas de anemia por malaria ha sido
relacionada también con el haplotipo de clase II HLA-DRB1*1302/DqB1*0501.
Estos ejemplos han sido acompañados por otras comunicaciones sobre prevalencia
de alelos HLA específicos en áreas endémicas para determinadas enfermedades
infecciosas (58-60).
Pero también se ha visto que algunos gérmenes utilizan moléculas HLA para
desensibilizar la respuesta T. Esto se logra mediante el reemplazo de los péptidos
estimulantes por moléculas que difieren de ellos en uno o más AA: así el TCR las
confunde con moléculas propias y la célula T no reacciona (61,62).

Sexo, Hormonas y Enfermedades Autoinmunes
Es interesante recordar que el 78.8 % de las personas que padecen enfermedades
autoinmunes son de sexo femenino y que un 30% a 35% tiene antecedentes hereditarios.
Es evidente entonces que herencia y hormonas condicionan de alguna
manera el desarrollo de una enfermedad autoinmune (63,64).
Los estrógenos aumentan significativamente la producción de TNFα e IL-1β y
el desarrollo de los folículos linfoides está dirigido precisamente por estas citokinas
pro-inflamatorias. Las hormonas sexuales influyen directamente en el tipo de respuesta
Th1 o Th2 mediante interacción con receptores hormonales ubicados en la
membrana de las células inmunes. Además se han descrito receptores de citokinas
(IL-1R, IL-18R) en tejidos productores de hormonas lo cual sugiere bidireccionalidad
en la regulación de la respuesta inmune (65).

Alelos de MHC y Enfermedades Autoinmunes
Numerosas observaciones epidmiológicas permiten inferir que existe una relación estrecha entre ciertos alelos HLA (MHC) y determinadas expresiones de enfermedad autoinmune.
Los mismos haplotipos que confieren mayor protección infectológica durante el
embarazo y el parto, suelen asociarse a eventos autoinmunes en etapas postreproductivas.
Estas asociaciones parecen expresar una cierta intencionalidad biológica que privilegia
la protección de la progenie al costo de enfermedades autoinmunes posteriores.
Las asociaciones entre enfermedades autoinmunes y alelos HLA abarcan
una lista bastante extensa que incluye Artritis Reumatoidea (DR4), Síndrome de
Behçet’s (B51), Lupus Eritematoso Sistemico (DR3), Enfermedad de Addison
Idiopática (DR3), Enfermedad de Graves (DR3), de Hashimoto (DR11), Tiroiditis
Postparto (DR4), Enfermedad Celiaca (DR3), Miastenia Gravis (DR3 y B8),
Glomerulonefritis Membranosa Idiopática (DR3), Síndrome de Goodpasture
(DR2), Esclerosos Múltiple (DR2) (66-69).
HLA-B27. Las espondiloartopatías infamatorias como Espondilitis Anquilosante
(EA), Síndrome de Reiter (SR), Espondilitis Psoriásica y Espondilitis de la
Enfermedad Intestinal Inflamatoria, son seronegativas para Factor Reumatoideo
y expresan el Alelo MHC-B27 en el 90 % de los casos. Además se distinguen del
resto de las enfermedades autoinmunes porque ocurren tres o cuatro veces más
frecuentemente en varones que en mujeres. En portadores de HLA-B27 se registra
un espectro clínico que va desde individuos asintomáticos hasta el cuadro florido
de espondilitis ankilosante y un nivel intermedio de pacientes con afectación aislada
de piel o iris (70).
Este fenómeno se reprodujo en ratas transgénicas portadoras de β2M humana
y HLA-B27. Estos animales desarrollan un síndrome inflamatorio muy parecido al
humano, caracterizado también por espondiloartropatías, que se correlaciona con
la cantidad de copias de HLA-B27 expresadas en células linfoides (71).
HLA-DQA1*0301 y HLA-DQB1*0302. Otra patología autoinmune que
estaría asociada a un Alelo HLA específico es la Diabetes Tipo 1 Insulino Dependiente
(IDDM) (72-76).
La expresión de la molécula HLA-DQ8 genera predisposición para contraer (IDD).
Las cadenas α y β de HLA-DQ8 están codificadas por los alelos HLA-DQA1*0301 y
HLA-DQB1*0302. Las ratas transgénicas que expresan B7 en sus células pancreáticas
y que reemplazaron sus genes de MHC clase II por HLA-DQA1*0301 Y HLADQB1*
0302 desarrollan IDDM. Recordemos que B7 es una molécula crítica para la
liberación de señales coestimulatorias, desde la célula presentadora a la célula T, una vez
conectados el complejo MHC-II/Péptido con el TCR (76).
Por otra parte más del 90% de los Judios Ashkenazi que desarrollan Pénfigo
Vulgar son portadores del alelo HLA-DRB1*0402 y algunas de estas moléculas
forman complejo con péptidos que surgen del procesamiento proteosomal de la
Desmogleina 3 (DG3). Esta es una proteína de adhesión celular que mantiene
unidos los Keratinocitos de la epidemis (77,78).
La especificidad de la interacción HLA-Péptido está determinada básicamente
por los residuos de carga negativa, Aspartico (71) y Glutámico (74), que cubren el
bolsillo P4 de las hendiduras presentadoras de moléculas tipo II (MHC-II). Los
residuos Arginina y Lisina de los Péptidos DG3 son de carga positiva y se unen
electrostáticamente a dicho bolsillo. Los TCRs reconocen estos péptidos en los
complejos HLA-DRB1*0402/DG3, liberan citokinas y estimulan la producción
de anticuerpos anti-DG3 (79-81).
Esto conduce al despegamiento de las uniones interkeratocitos y a la formación
de las características ampollas del Pénfigo. Es importante señalar que No
todos los portadores de HLA-DRB1*0402 desarrollan esta enfermedad. Seguramente
en esto influye el nivel de células T-reg (CD4+ CD25+) y su capacidad para
desactivar células CD8+ autoreactivas. Ver Biología de Célula T (79).
La Coroidoretinopatía en Perdigonada o Birdshot es una patología autoinmune
que se caracteriza por la aparición de manchas blanco-amarillentas en el polo posterior
del ojo. Esta patología autoinmune comenzó a describirse a partir de los años 80
y tiene fuerte correlación con la presencia del alelo HLA-A29 con riesgo relativo de
50-224 según las series. Es importante señalar que la mayoría de los portadores de
HLA-A29 no desarrollan la enfermedad, por consiguiente debe existir algún factor
condicionante, presumiblemente viral, asociado a su patogénesis (82).

Nomenclatura del Sistema HLA
La Nomenclatura del Sistema HLA (MHC) está sometida a revisión periódica por
la Organización Mundial de la Salud (OMS). De todos los genes comprendidos
en las tres regiones del locus MHC sólo las regiones I y II agrupan locus genéticos
estructural y funcionalmente relacionados. Los genes particulares son designados
mediante una letra capital (p. ej: HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DR) y los Alelos
y sus Productos denotados mediante la adición de un Número o una Letra y un
Número (p. ej: HLA-A2, HLA-A3 o HLA-B8, HLA-B27). Entonces HLA-A3
significa Alelo 3 del locus A y HLA-B27 significa Alelo 27 del locus B. El uso de
métodos moleculares de definición exigió el desarrollo de una nomenclatura más
precisa y ahora un número de cuatro dígitos sigue al nombre del locus.
Hay unos 20 genes de región I y tres de ellos, llamados “clásicos” (HLA-A,
HLA-B y HLA-C) o también genes de clase Ia (clásicos) (83).
Los genes de clase II codifican cadenas alfa y beta de moléculas de MHC-II.
La designación del locus en Cr6p consiste de tres letras: la primera indica la clase
(D), la segunda indica la familia (M, O, P, Q, R) y la tercera indica la cadena alfa
(A) o beta (B). Por ejemplo HLA-DRB describe al gen de cadena beta, familia R
y clase D. Los Alelos de cada gen son designados con un número de cuatro dígitos
precedido por un asterisco. Por ejemplo HLA-DRB1*0401 describe la variante
alélica 0401 de cadena beta del gen 1 de una molécula de tipo MHC-II que pertenece
a la familia R (84-86).

Haplotipo y Heterocigocidad
En conjunto los genes de MHC abarcan una extensa región que se extiende a
4000000 pb de largo. Sin embargo en el 99% de los casos estos genes son transmitidos
como unidad de una a otra generación. A este grupo o unidad de genes se
le denomina haplotipo. Dichos haplotipos se expresan íntegramente y sin ningún
tipo de “exclusión alélica”. De esta manera se garantiza a la progenie un altísimo
grado (80-90%) de Heterocigozidad y Polimorfismo en sus moléculas de presentación
antigénica. Es más, dicha heterozigocidad en genes de MHC puede ser
detectada por hembras y machos a nivel quimiosensorial. No es casual que ciertos
genes de receptores olfatorios se ubiquen precisamente en la región de MHC: los
animales pueden discriminar su apareamiento por rechazo olfatorio de las parejas
homozigotas para genes de MHC. Huelga recalcar el significado biológico del
Polimorfismo en moléculas del MHC: a mayor polimorfismo mayor repertorio de
presentación antigénica y mayores recursos de prevención infectológica.
Antígenos Humanos de Histocompatibilidad Menor (mHC)
Los mHC constituyen el blanco de la enfermedad injerto contra huésped (GVHD)
e injerto contra leucemia (GVL) luego de un Transplante Alogeneico de Stem
Cells HLA idéntico. Muy pocos antígenos mHC han sido caracterizados a nivel
molecular y en todos los casos su inmunogenicidad se debió a diferencias entre
donante y receptor en algunos AA de proteínas homólogas (11-14).
Una definición más precisa del polimorfismo genético responsable de la generación
de mHC y de los tejidos en los que se expresan, puede conducir al desarrollo
de estrategias para reducir la severidad de las reacciones de GVHD y aumentar el
efecto GVL. Si bien hasta ahora se han aislado sólo unos pocos antígenos mHC es
probable que exista un extenso catálogo de importancia en transplantes. Los Ag(s)
de mHC que han sido caracterizados hasta ahora incluyen aquellos codificados por
genes del Cromosoma Y: SMBY, UTY, DFRY y DBY, los cuales son polimórficos
con homólogos del Cr X. Estos se ponen en evidencia luego de transplantes haploidénticos
entre individuos de diferente sexo. Además han sido descritos genes
autosómicos, que codifican Ag(s) de mHC, designados HA-1, HA-2, HA-8 y
HB-1. La antigenicidad de estos Ag(s) se debe a un polimorfismo en las secuencias
codificantes entre genes homólogos del donante y el receptor, que da lugar al
surgimiento de péptidos únicos desplegados en el surco presentador de moléculas
de MHC tipo I (13,14).
Debe remarcarse que los péptidos agrupados en mHC no podrían detectarse si no fueran presentados por moléculas del MHC (11-14).



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*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5