cap. 18. Lupus Eritematoso Sistémico (LES)
Autores:
Ricardo Antonio Giuliani
Eleno Martínez Aquino
LES corporiza un síndrome inflamatorio crónico y autoreactivo del tejido conectivo, que puede dañar corazón, articulaciones, piel, pulmones, vasos sanguíneos, hígado, riñones y sistema nervioso central.
Su curso evolutivo es impredecible, cursa con reagudizaciones y remisiones espontáneas, es nueve veces más común en mujeres que en varones, aparece entre los 15 y 50 años de edad y es más frecuente en personas de origen no caucasiano (1).
LES es una condición clínica potencialmente fatal que puede controlarse muy bien con recursos modernos como Rituximab o Micofenolato (2-5).
LES es considerado “el gran imitador” de la clínica, porque puede simular diversas enfermedades, con síntomas que aparecen y desaparecen espontáneamente: fiebre inexplicable, dolores articulares, mialgias, astenia y trastornos cognitivos (1,6).
En piel y mucosas es común ver erupción cutánea en alas de mariposa (30%), lesiones eritematosas y escamosas en parches (“lupus discoide”), alopecia, úlceras vaginales, yugales o nasales.
Son frecuentes los dolores articulares, particularmente en manos y muñecas, aunque sin la severa discapacidad y destrucción articular que caracteriza a la artritis reumatoidea. No obstante en un 10% de pacientes con LES pueden presentarse deformidades en manos y pies.
Hay casos de fracturas espontáneas, tuberculosis articular, pericarditis, miocarditis o endocarditis (Libman-Sacks) de origen inflamatorio autoreactivo no infeccioso. Otros con pleuritis, derrame pleural, neumonitis intersticial aguda o crónica, hipertensión pulmonar o neumopatías restrictivas (7-11).
Pero sin dudas una de las complicaciones más temibles es la nefritis lúpica porque puede evolucionar a insuficiencia renal terminal. Por eso en LES es importante controlar la aparición de hematuria o proteinuria, signos potenciales de glomerulonefritis membranosa. Estas lesiones ocurren por depósito “granular” de complejos inmunes en la membrana basal de los glomérulos renales (12).
No es infrecuente documentar manifestaciones psiquiátricas y neurológicas, con cefaleas inespecíficas, trastornos cognitivos, cambios del humor, psicosis, enfermedad cerebrovascular, convulsiones y síntomas de hipertensión endocraneana (13-15).
Algunos pacientes con LES desarrollan severos episodios de gastroenteritis, pancreatitis, otitis medias y vasculitis sistémica. Hemos tenido enfermos que murieron por complicaciones digestivas incoercibles (16-18).
En familiares de pacientes con Artritis Reumatoidea (AR) es mayor la incidencia de espondilitis ankilosante, esclerodermia localizada o sistémica, Sjogren, LES, Hashimoto, Anemia Perniciosa, Sarcoidosis, Psoriasis, Wegener, Asma o Polimialgia Reumática. Esta información surge de un extenso estudio multigeneracional sobre registros acumulados en el curso del siglo XX y sugiere
que todos estos síndromes podrían responder a mecanismos subyacentes similares (19).
De hecho fueron detectadas mutaciones en genes STAT4, estrechamente relacionadas al desarrollo de LES (20).
Sin embargo, además de predisposición genética, en LES parecen influir factores relacionados con drogas, stress, luz solar, hormonas o infecciones.
El LES es casi diez veces más frecuente en mujeres que en varones y suele comenzar en los años de mayor fertilidad, por consiguiente los estrógenos parecen condicionar de una u otra manera el desarrollo de la enfermedad.
Ciertos fármacos pueden desencadenar síndromes LES “like” que desaparecen con la discontinuación del agente causal: procainamida, quinidina, fenitoína, hidralazina (1).
El mecanismo exacto responsable del desarrollo del LES todavía no ha sido dilucidado pero impresiona ser multifactorial.
Un fenómeno descrito con frecuencia en LES es la eliminación inapropiada de células en apoptosis, quizás por déficit en la actividad fagocítica. En monocitos se observa déficit en la expresión de CD44, proteína esta involucrada en fagocitosis de cuerpos apoptoicos. La mayoría de los monocitos y macrófagos con “cuerpos teñibles” que se encuentran en centros germinales son de menor tamaño, escasos y de corta vida. Por otra parte los componentes del complemento desempeñan un rol
importante en el proceso de fagocitosis y en LES suelen estar decrementados.
El material nuclear liberado por células necróticas es una fuente potencial de autoantígenos que además pueden activar señales internas de peligro y acelerar la maduración de Células Dendríticas. Por otra parte un incremento en la oferta de células en proceso de apoptosis puede deteriorar aún más su aclaramiento por saturación del sistema fagocítico. Esto puede conducir al incremento en la presentación de autoantígenos por moléculas del MHC. De esta manera el mecanismo autoinmune
podría resultar de una exposición desmesurada de antígenos intracelulares o nucleares provenientes de las mencionadas células apoptoicas. Todo esto puede conducir a la rotura de tolerancia por parte de células B y T y la producción de anticuerpos reactivos contra antígenos del núcleo celular. Esto particularmente fue observado en LES a nivel cutáneo (21).
En condiciones normales los linfocitos apoptoicos son removidos en los
centros germinales por fagocitos especializados conocidos como macrófagos con
“cuerpos teñibles”. En algunos pacientes con LES es posible demostrar acumulación
de material apoptoico en Centros Germinales, fenómeno presuntamente
relacionado con un aclaramiento inadecuado de ese material. Las Células Dendríticas
se encuentran estrechamente relacionadas con los mencionados macrófagos
y material apoptoico. Estos ofertan las señales de sobrevida que requieren
las células B autoreactivas que ingresan al Centro Germinal. Cuando migran a la
zona del manto y se encuentran con células T estas son activadas y preservan la
expansión y activación de células B autoreactivas.
El diagnóstico de LES puede ser un tanto difícil a raíz de la inespecificidad de
sus síntomas y signos, pero debería considerarse cuando se comprueba artralgias
con envaramiento matinal, manifestaciones mucocutáneas o fatiga. Estos síntomas
pueden aparecer simultáneamente o evolucionar con reagudizaciones y remisiones.
Un 20% de los enfermos, por lo general mujeres jóvenes y a veces varones, desarrolla
artralgia con deformidades tendinosas no-erosivas en sus dedos, llamadas
artopatías de Jaccoud. Dichas deformaciones pueden revertir con tratamiento o
espontáneamente, pero muchas veces requieren corrección quirúrgica. También es
frecuente la aparición de alopecias de reversión espontánea o terapéutica.
En la mitad de los casos con LES de reciente diagnóstico puede presentarse
un “Síndrome de Reynaud” de menor intensidad que el relacionado con Esclerodermia.
La mayoría de los pacientes con Reynaud no adquieren la constelación sindrómica
que caracteriza al LES. Sin embargo los que presentan FAN+ es probable
que evolucionen a algún tipo de enfermedad del tejido conectivo. Un incremento
rápido en el titulo de FAN con caída en los niveles de C3 y C4 anuncia la inminencia
de una Nefritis Lúpica.
En LES es frecuente observar anemia, leucopenia y a veces linfocitopenia. Un
dato empírico que debe tomarse con extrema precaución es que a veces el título de
Proteína C Reactiva puede ayudar a distinguir entre reagudización del LES (PCR
normal) y un proceso infeccioso (PCR alta).
El síndrome de antifosfolípidos (anticoagulante lúdico) puede presentarse sin
síntomas reumáticos asociados y en cualquier expresión de enfermedad autoinmune
de familia lúpica.
Los pacientes con enfermedades autoinmunes de familia lúpica pueden padecer
anemia hemolítica autoinmune (AHA) coincidente con la aparición de anticuerpos
anticardiolipina (síndrome de antifosfolípidos), TVP, trombocitopenia y
enfermedad renal.
La anemia puede también ocurrir por perturbación en la eritropoyesis generada
por autoanticuerpos, activación de linfocitos T y desregulación de citokinas (22,23).
En LES también es frecuente el desarrollo de Anemia por Deficiencia de
Hierro asociada menorragia o pérdidas intestinales de sangre ocasionada por corticoides,
drogas anti-inflamatorias o anticoagulantes.
La AHA provocada por anticuerpos, vinculada o no a la activación del complemento,
fue siempre considerada como mecanismo potencial en LES.
Sin embargo sólo 5-10% de los pacientes con LES padecen AHA. Además
en LES es frecuente la detección de Coombs Directa positiva sin evidencias
de Hemólisis.
Muchas veces los pacientes con LES desarrollan anticuerpos IgG (calientes)
anti-Banda 3, que es una proteína transportadora de aniones o contra un epitope
formado entre Banda 3 y Glicoforina A.
Un hecho interesante es que los pacientes con LES y AHA pueden desarrollar
eritrocitos con deficiencia adquirida en CD55, CD59 o ambos (24).
En LES también fue descrito un defecto funcional en el receptor de complemento
CR1. La pérdida de moléculas ancladas a Glucosilfosfatidilinositol podría
explicar algunos casos de AHA Coombs Negativas asociadas a pacientes con LES.
Por otra parte en varios estudios se comprobó la asociación de anticuerpos anticardiolipinas
con AHA Coombs positiva. Hay evidencias crecientes sobre la contribución
directa de los anticuerpos antifosfolípidos como causal de hemólisis en LES.
El desarrollo de Lupus Eritematoso Neonatal (LEN) evidencia que los anticuerpos
autoreactivos SON patogenéticos y no constituyen simples “marcadores”
de enfermedad.
El Lupus Eritematoso Neonaltal (LEN) es una enfermedad mediada por autoanticuerpos
maternos transferidos a través de la placenta (25).
Los recién nacidos que padecen LEN pueden presentar hepatitis, trombocitopenia,
anemia, manifestaciones cutáneas, bloqueos de rama (cardíacos) y otros
eventos clínicos. Estos problemas pueden evidenciarse tanto en el momento del
nacimiento como varios meses después (26,27).
En el niño pueden encontrarse los mismos anticuerpos autoreactivos que se
registran en la madre: antinúcleo, anti-Ro, La u otros.
En el capítulo sobre Síndromes Reumáticos Sistémicos hicimos referencia a numerosas
evidencias sobre la condición patogenética de los anticuerpos autoreactivos.
El fenómeno LEN indica claramente que los anticuerpos anti-núcleo, DNA,
Ro, La u otros, no constituyen simples “marcadores” de enfermedad: son efectores
directos de estos síndromes (28,29).
De hecho es posible que la madre se encuentre libre de expresiones clínicas
típicas de LES, pero sus anticuerpos pueden ocasionar daño fetal, como fuera denunciado
en diversas comunicaciones internacionales (30,31).
De hecho, a los pocos meses del nacimiento, una vez eliminados dichos anticuerpos,
el bebe no vuelve a expresar síntomas lúpicos: simplemente porque sus
células B no son autoreactivas.
El fenómeno LEN aparece en el 1% de los bebes nacidos de madre anti-Ro+,
lo cual indica que además del anti-Ro son necesarios factores coadyuvantes. En
realidad algo similar ocurre en adultos con LES: los síntomas no tienen correlación
directa con el título de los anticuerpos anti-núcleo, Ro, DNA u otros antígenos.
Sin embargo es claro que estos anticuerpos son patogenéticos y sobre esto hay
extensas evidencias experimentales.
Por eso, cuando un paciente presenta signos y síntomas de nefritis o hepatitis
lúpica y anticuerpos autoreactivos positivos, independientemente de su título, es de
buen juicio clínico hacer todo lo posible por desactivar dichos anticuerpos.
Y en este sentido son numerosas las comunicaciones sobre mejoría de los
pacientes con nefritis, hepatitis y otro tipo de manifestación clínica, cuando los
pacientes reciben tratamiento con Micofenolato, Rituximab u otro tipo de agente
antilinfocitario.
Volviendo a los casos de lupus neonatal (LEN), en el 95% de los casos el diagnóstico
se confirma con la detección de anti-Ro+. Obviamente también ayuda la presencia
de antinúcleo, La u otro tipo de anticuerpo positivo. En el 75% de LEN se registran
complicaciones cardíacas y particularmente en 15 a 30% bloqueos de rama (32).
Lupus, Embarazo y Abortos
El 90 % de los pacientes con LES son mujeres en edad ginecológica activa, por eso fertilidad y embarazo constituyen temas críticos relacionados con esta enfermedad.
Si bien es cierto que 50% de los embarazos de pacientes lúpicas llegan a término sin complicaciones, 25% de los niños nacen prematuros y 25% termina en aborto o muerte fetal (33).
En general la fertilidad de las mujeres no suele estar afectada por el LES, no sólo
en períodos de remisión sino también en etapas de fuerte actividad lúpica (34,35).
No obstante, factores como actividad lúpica, altas dosis de corticoides o tratamientos
inmunosupresores pueden provocar anovulación. Pero siempre un embarazo
en una paciente con diagnóstico de LES, aunque los mencionados factores no estén
presentes, implica riesgo de complicaciones durante el embarazo, muerte o daño fetal,
aborto espontáneo, retardo de crecimiento fetal, parto prematuro y preeclamsia.
De todas maneras, si la paciente no tiene enfermedad activa o nefritis lúpica,
no expresa síndrome de antifosfolípidos (anticardiolipinas), no expresa anticuerpos
anti-Ro ni anti-La y no recibe altas dosis de corticoides, es de esperar que el feto
evolucione dentro de parámetros normales.
Importa reiterar una vez más que los anticuerpos anti-Ro y anti-La suelen
atravesar la placenta y ocasionar grave daño fetal. Por otra parte, el riesgo de recurrencias
de LEN en embarazos ulteriores es del orden del 25%.
Una causa frecuente de preocupación es el recrudecimiento de los síntomas de
LES durante el embarazo, fenómeno que puede acaecer a cualquier altura e incluso
en el curso del postparto y ocurre en casi 60% de los casos (36-42).
Antes de programar un embarazo en una paciente con LES la paciente debe
ser debidamente advertida sobre las complicaciones que puede sufrir tanto la madre
como el feto.
Por cierto conviene que en caso de padecer nefritis lúpica esta se encuentre
en remisión por al menos seis meses. Se habla de remisión cuando existe estabilización
de la función renal, el sedimento es normal, la proteinuria <1gr/día y los
niveles de complemento también son normales (43).
No obstante esto, aún en estas condiciones dicho embarazo debe considerarse
de alto riesgo (44).
En definitiva, aunque la paciente se encuentre en remisión de su nefritis u otro
tipo de evento clínico asociado a LES, siempre estará expuesta al riesgo de recrudecimiento
de su enfermedad en el curso de un embarazo.
El LES es una enfermedad sistémica con eventual impacto en piel, riñón,
sistema nervioso central, hematopoyético, articular o cardíaco, que está sujeta a
reactivaciones periódicas.
En LES, Sjogren, Artritis Reumatoidea y muchas otras expresiones autoreactivas
los autoanticuerpos son patogenéticos y no simples marcadores de enfermedad.
Por eso, los pacientes con cualquiera de estas enfermedades deben recibir al menos
Micofenolato, anti-TNF, Rituximab o cualquier otro recurso antilinfocitario.
Rituximab constituye uno de los recursos de mayor eficacia y menor riesgo de
efectos indeseables. De hecho la incidencia de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva
se observó en 3 de 100000 pacientes tratados con anti-CD20 (Rituximab)
y es en verdad un fenómeno más bien asociado a terapéuticas o enfermedades que
afectan la función de la célula T y no de la célula B.
Por eso, aún en casos de nefritis lúpica presuntamente silentes, si los pacientes tienen anti-núcleo positivo, anti-Ro y/o anti-La positivos, más aún si el título es alto, es conveniente instrumentar tratamiento inmediato con fármacos antilinfocitarios.
Si se trata de una paciente en edad ginecológica activa, lo más prudente es administrar Rituximab, dado que esta droga no afectó la progenie de monas embarazadas, ni provocó daño fetal en los casos esporádicos de mujeres infundidas durante el embarazo.
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*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5
Ricardo Antonio Giuliani
Eleno Martínez Aquino
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LES es una condición clínica potencialmente fatal que puede controlarse muy bien con recursos modernos como Rituximab o Micofenolato (2-5).
LES es considerado “el gran imitador” de la clínica, porque puede simular diversas enfermedades, con síntomas que aparecen y desaparecen espontáneamente: fiebre inexplicable, dolores articulares, mialgias, astenia y trastornos cognitivos (1,6).
En piel y mucosas es común ver erupción cutánea en alas de mariposa (30%), lesiones eritematosas y escamosas en parches (“lupus discoide”), alopecia, úlceras vaginales, yugales o nasales.
Son frecuentes los dolores articulares, particularmente en manos y muñecas, aunque sin la severa discapacidad y destrucción articular que caracteriza a la artritis reumatoidea. No obstante en un 10% de pacientes con LES pueden presentarse deformidades en manos y pies.
Hay casos de fracturas espontáneas, tuberculosis articular, pericarditis, miocarditis o endocarditis (Libman-Sacks) de origen inflamatorio autoreactivo no infeccioso. Otros con pleuritis, derrame pleural, neumonitis intersticial aguda o crónica, hipertensión pulmonar o neumopatías restrictivas (7-11).
Pero sin dudas una de las complicaciones más temibles es la nefritis lúpica porque puede evolucionar a insuficiencia renal terminal. Por eso en LES es importante controlar la aparición de hematuria o proteinuria, signos potenciales de glomerulonefritis membranosa. Estas lesiones ocurren por depósito “granular” de complejos inmunes en la membrana basal de los glomérulos renales (12).
No es infrecuente documentar manifestaciones psiquiátricas y neurológicas, con cefaleas inespecíficas, trastornos cognitivos, cambios del humor, psicosis, enfermedad cerebrovascular, convulsiones y síntomas de hipertensión endocraneana (13-15).
Algunos pacientes con LES desarrollan severos episodios de gastroenteritis, pancreatitis, otitis medias y vasculitis sistémica. Hemos tenido enfermos que murieron por complicaciones digestivas incoercibles (16-18).
En familiares de pacientes con Artritis Reumatoidea (AR) es mayor la incidencia de espondilitis ankilosante, esclerodermia localizada o sistémica, Sjogren, LES, Hashimoto, Anemia Perniciosa, Sarcoidosis, Psoriasis, Wegener, Asma o Polimialgia Reumática. Esta información surge de un extenso estudio multigeneracional sobre registros acumulados en el curso del siglo XX y sugiere
que todos estos síndromes podrían responder a mecanismos subyacentes similares (19).
De hecho fueron detectadas mutaciones en genes STAT4, estrechamente relacionadas al desarrollo de LES (20).
Sin embargo, además de predisposición genética, en LES parecen influir factores relacionados con drogas, stress, luz solar, hormonas o infecciones.
El LES es casi diez veces más frecuente en mujeres que en varones y suele comenzar en los años de mayor fertilidad, por consiguiente los estrógenos parecen condicionar de una u otra manera el desarrollo de la enfermedad.
Ciertos fármacos pueden desencadenar síndromes LES “like” que desaparecen con la discontinuación del agente causal: procainamida, quinidina, fenitoína, hidralazina (1).
El mecanismo exacto responsable del desarrollo del LES todavía no ha sido dilucidado pero impresiona ser multifactorial.
Un fenómeno descrito con frecuencia en LES es la eliminación inapropiada de células en apoptosis, quizás por déficit en la actividad fagocítica. En monocitos se observa déficit en la expresión de CD44, proteína esta involucrada en fagocitosis de cuerpos apoptoicos. La mayoría de los monocitos y macrófagos con “cuerpos teñibles” que se encuentran en centros germinales son de menor tamaño, escasos y de corta vida. Por otra parte los componentes del complemento desempeñan un rol
importante en el proceso de fagocitosis y en LES suelen estar decrementados.
El material nuclear liberado por células necróticas es una fuente potencial de autoantígenos que además pueden activar señales internas de peligro y acelerar la maduración de Células Dendríticas. Por otra parte un incremento en la oferta de células en proceso de apoptosis puede deteriorar aún más su aclaramiento por saturación del sistema fagocítico. Esto puede conducir al incremento en la presentación de autoantígenos por moléculas del MHC. De esta manera el mecanismo autoinmune
podría resultar de una exposición desmesurada de antígenos intracelulares o nucleares provenientes de las mencionadas células apoptoicas. Todo esto puede conducir a la rotura de tolerancia por parte de células B y T y la producción de anticuerpos reactivos contra antígenos del núcleo celular. Esto particularmente fue observado en LES a nivel cutáneo (21).
En condiciones normales los linfocitos apoptoicos son removidos en los
centros germinales por fagocitos especializados conocidos como macrófagos con
“cuerpos teñibles”. En algunos pacientes con LES es posible demostrar acumulación
de material apoptoico en Centros Germinales, fenómeno presuntamente
relacionado con un aclaramiento inadecuado de ese material. Las Células Dendríticas
se encuentran estrechamente relacionadas con los mencionados macrófagos
y material apoptoico. Estos ofertan las señales de sobrevida que requieren
las células B autoreactivas que ingresan al Centro Germinal. Cuando migran a la
zona del manto y se encuentran con células T estas son activadas y preservan la
expansión y activación de células B autoreactivas.
El diagnóstico de LES puede ser un tanto difícil a raíz de la inespecificidad de
sus síntomas y signos, pero debería considerarse cuando se comprueba artralgias
con envaramiento matinal, manifestaciones mucocutáneas o fatiga. Estos síntomas
pueden aparecer simultáneamente o evolucionar con reagudizaciones y remisiones.
Un 20% de los enfermos, por lo general mujeres jóvenes y a veces varones, desarrolla
artralgia con deformidades tendinosas no-erosivas en sus dedos, llamadas
artopatías de Jaccoud. Dichas deformaciones pueden revertir con tratamiento o
espontáneamente, pero muchas veces requieren corrección quirúrgica. También es
frecuente la aparición de alopecias de reversión espontánea o terapéutica.
En la mitad de los casos con LES de reciente diagnóstico puede presentarse
un “Síndrome de Reynaud” de menor intensidad que el relacionado con Esclerodermia.
La mayoría de los pacientes con Reynaud no adquieren la constelación sindrómica
que caracteriza al LES. Sin embargo los que presentan FAN+ es probable
que evolucionen a algún tipo de enfermedad del tejido conectivo. Un incremento
rápido en el titulo de FAN con caída en los niveles de C3 y C4 anuncia la inminencia
de una Nefritis Lúpica.
En LES es frecuente observar anemia, leucopenia y a veces linfocitopenia. Un
dato empírico que debe tomarse con extrema precaución es que a veces el título de
Proteína C Reactiva puede ayudar a distinguir entre reagudización del LES (PCR
normal) y un proceso infeccioso (PCR alta).
El síndrome de antifosfolípidos (anticoagulante lúdico) puede presentarse sin
síntomas reumáticos asociados y en cualquier expresión de enfermedad autoinmune
de familia lúpica.
Los pacientes con enfermedades autoinmunes de familia lúpica pueden padecer
anemia hemolítica autoinmune (AHA) coincidente con la aparición de anticuerpos
anticardiolipina (síndrome de antifosfolípidos), TVP, trombocitopenia y
enfermedad renal.
La anemia puede también ocurrir por perturbación en la eritropoyesis generada
por autoanticuerpos, activación de linfocitos T y desregulación de citokinas (22,23).
En LES también es frecuente el desarrollo de Anemia por Deficiencia de
Hierro asociada menorragia o pérdidas intestinales de sangre ocasionada por corticoides,
drogas anti-inflamatorias o anticoagulantes.
La AHA provocada por anticuerpos, vinculada o no a la activación del complemento,
fue siempre considerada como mecanismo potencial en LES.
Sin embargo sólo 5-10% de los pacientes con LES padecen AHA. Además
en LES es frecuente la detección de Coombs Directa positiva sin evidencias
de Hemólisis.
Muchas veces los pacientes con LES desarrollan anticuerpos IgG (calientes)
anti-Banda 3, que es una proteína transportadora de aniones o contra un epitope
formado entre Banda 3 y Glicoforina A.
Un hecho interesante es que los pacientes con LES y AHA pueden desarrollar
eritrocitos con deficiencia adquirida en CD55, CD59 o ambos (24).
En LES también fue descrito un defecto funcional en el receptor de complemento
CR1. La pérdida de moléculas ancladas a Glucosilfosfatidilinositol podría
explicar algunos casos de AHA Coombs Negativas asociadas a pacientes con LES.
Por otra parte en varios estudios se comprobó la asociación de anticuerpos anticardiolipinas
con AHA Coombs positiva. Hay evidencias crecientes sobre la contribución
directa de los anticuerpos antifosfolípidos como causal de hemólisis en LES.
El desarrollo de Lupus Eritematoso Neonatal (LEN) evidencia que los anticuerpos
autoreactivos SON patogenéticos y no constituyen simples “marcadores”
de enfermedad.
El Lupus Eritematoso Neonaltal (LEN) es una enfermedad mediada por autoanticuerpos
maternos transferidos a través de la placenta (25).
Los recién nacidos que padecen LEN pueden presentar hepatitis, trombocitopenia,
anemia, manifestaciones cutáneas, bloqueos de rama (cardíacos) y otros
eventos clínicos. Estos problemas pueden evidenciarse tanto en el momento del
nacimiento como varios meses después (26,27).
En el niño pueden encontrarse los mismos anticuerpos autoreactivos que se
registran en la madre: antinúcleo, anti-Ro, La u otros.
En el capítulo sobre Síndromes Reumáticos Sistémicos hicimos referencia a numerosas
evidencias sobre la condición patogenética de los anticuerpos autoreactivos.
El fenómeno LEN indica claramente que los anticuerpos anti-núcleo, DNA,
Ro, La u otros, no constituyen simples “marcadores” de enfermedad: son efectores
directos de estos síndromes (28,29).
De hecho es posible que la madre se encuentre libre de expresiones clínicas
típicas de LES, pero sus anticuerpos pueden ocasionar daño fetal, como fuera denunciado
en diversas comunicaciones internacionales (30,31).
De hecho, a los pocos meses del nacimiento, una vez eliminados dichos anticuerpos,
el bebe no vuelve a expresar síntomas lúpicos: simplemente porque sus
células B no son autoreactivas.
El fenómeno LEN aparece en el 1% de los bebes nacidos de madre anti-Ro+,
lo cual indica que además del anti-Ro son necesarios factores coadyuvantes. En
realidad algo similar ocurre en adultos con LES: los síntomas no tienen correlación
directa con el título de los anticuerpos anti-núcleo, Ro, DNA u otros antígenos.
Sin embargo es claro que estos anticuerpos son patogenéticos y sobre esto hay
extensas evidencias experimentales.
Por eso, cuando un paciente presenta signos y síntomas de nefritis o hepatitis
lúpica y anticuerpos autoreactivos positivos, independientemente de su título, es de
buen juicio clínico hacer todo lo posible por desactivar dichos anticuerpos.
Y en este sentido son numerosas las comunicaciones sobre mejoría de los
pacientes con nefritis, hepatitis y otro tipo de manifestación clínica, cuando los
pacientes reciben tratamiento con Micofenolato, Rituximab u otro tipo de agente
antilinfocitario.
Volviendo a los casos de lupus neonatal (LEN), en el 95% de los casos el diagnóstico
se confirma con la detección de anti-Ro+. Obviamente también ayuda la presencia
de antinúcleo, La u otro tipo de anticuerpo positivo. En el 75% de LEN se registran
complicaciones cardíacas y particularmente en 15 a 30% bloqueos de rama (32).
Lupus, Embarazo y Abortos
El 90 % de los pacientes con LES son mujeres en edad ginecológica activa, por eso fertilidad y embarazo constituyen temas críticos relacionados con esta enfermedad.
Si bien es cierto que 50% de los embarazos de pacientes lúpicas llegan a término sin complicaciones, 25% de los niños nacen prematuros y 25% termina en aborto o muerte fetal (33).
En general la fertilidad de las mujeres no suele estar afectada por el LES, no sólo
en períodos de remisión sino también en etapas de fuerte actividad lúpica (34,35).
No obstante, factores como actividad lúpica, altas dosis de corticoides o tratamientos
inmunosupresores pueden provocar anovulación. Pero siempre un embarazo
en una paciente con diagnóstico de LES, aunque los mencionados factores no estén
presentes, implica riesgo de complicaciones durante el embarazo, muerte o daño fetal,
aborto espontáneo, retardo de crecimiento fetal, parto prematuro y preeclamsia.
De todas maneras, si la paciente no tiene enfermedad activa o nefritis lúpica,
no expresa síndrome de antifosfolípidos (anticardiolipinas), no expresa anticuerpos
anti-Ro ni anti-La y no recibe altas dosis de corticoides, es de esperar que el feto
evolucione dentro de parámetros normales.
Importa reiterar una vez más que los anticuerpos anti-Ro y anti-La suelen
atravesar la placenta y ocasionar grave daño fetal. Por otra parte, el riesgo de recurrencias
de LEN en embarazos ulteriores es del orden del 25%.
Una causa frecuente de preocupación es el recrudecimiento de los síntomas de
LES durante el embarazo, fenómeno que puede acaecer a cualquier altura e incluso
en el curso del postparto y ocurre en casi 60% de los casos (36-42).
Antes de programar un embarazo en una paciente con LES la paciente debe
ser debidamente advertida sobre las complicaciones que puede sufrir tanto la madre
como el feto.
Por cierto conviene que en caso de padecer nefritis lúpica esta se encuentre
en remisión por al menos seis meses. Se habla de remisión cuando existe estabilización
de la función renal, el sedimento es normal, la proteinuria <1gr/día y los
niveles de complemento también son normales (43).
No obstante esto, aún en estas condiciones dicho embarazo debe considerarse
de alto riesgo (44).
En definitiva, aunque la paciente se encuentre en remisión de su nefritis u otro
tipo de evento clínico asociado a LES, siempre estará expuesta al riesgo de recrudecimiento
de su enfermedad en el curso de un embarazo.
El LES es una enfermedad sistémica con eventual impacto en piel, riñón,
sistema nervioso central, hematopoyético, articular o cardíaco, que está sujeta a
reactivaciones periódicas.
En LES, Sjogren, Artritis Reumatoidea y muchas otras expresiones autoreactivas
los autoanticuerpos son patogenéticos y no simples marcadores de enfermedad.
Por eso, los pacientes con cualquiera de estas enfermedades deben recibir al menos
Micofenolato, anti-TNF, Rituximab o cualquier otro recurso antilinfocitario.
Rituximab constituye uno de los recursos de mayor eficacia y menor riesgo de
efectos indeseables. De hecho la incidencia de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva
se observó en 3 de 100000 pacientes tratados con anti-CD20 (Rituximab)
y es en verdad un fenómeno más bien asociado a terapéuticas o enfermedades que
afectan la función de la célula T y no de la célula B.
Por eso, aún en casos de nefritis lúpica presuntamente silentes, si los pacientes tienen anti-núcleo positivo, anti-Ro y/o anti-La positivos, más aún si el título es alto, es conveniente instrumentar tratamiento inmediato con fármacos antilinfocitarios.
Si se trata de una paciente en edad ginecológica activa, lo más prudente es administrar Rituximab, dado que esta droga no afectó la progenie de monas embarazadas, ni provocó daño fetal en los casos esporádicos de mujeres infundidas durante el embarazo.
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*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
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