cap. 32. Enfermedades inflamatorias relacionadas con la actividad Humoral Anormal: Eritema Multiforme
Autores:
Ariel Baletto
Eleno Martínez Aquino
Caso clínico
Varón de 26 años, sin antecedentes relevantes, presenta infección de piel y partes
blandas por estafilococo meticilina resistente, adquirido en la comunidad (SAMR AC),
por lo que realizó tratamiento con trimetoprima-sulfametoxazol asociado a rifampicina.
Al 10º día de iniciado, presentó lesiones planas eritematosas con centro edematoso-
violáceo, localizadas en tronco y extendidas a miembros, que coalescen
progresivamente, con afectación de mucosas oral, ocular y genital.
Lesiones con un centro edematoso violáceo y un halo periférico eritematoso.
La escarapela atípica no tiene los tres componentes, faltando el tercer anillo que la delimita de la piel
sana. Coalescen progresivamente.
Tampoco tiene la distribución periférica típica, con extensión centrípeta, afectando por igual regiones
acras y tronco.
Examen físico: CSV: TA 120 /70 mm/Hg; FC 108 lpm; FR 22 rpm; Tº 37,3ºC. Hemodinamicamente estable; deshidratación leve.
Piel: escarapelas atípicas y máculas eritematoso-purpúricas. Mucosa oral
con edema y costras en labio superior; y erosiones en el paladar. Signo de Nicolsky positivo.
Laboratorio: Hcto: 43%; G.B: 14.200/mm3, (NS 82%) plaquetas: 382.000/mm3, glucemia: 88 mg/dl; Urea: 46 mg/dl; Creatinina: 1,2 mg/dl; Na: 136 mEq/l; K: 3.9 mEq/l; hepatograma normal.
Eritema Multiforme (EM)
El eritema multiforme es un síndrome mucocutáneo agudo caracterizado por lesiones
en piel, con aspecto típico en diana o escarapela y compromiso mucoso.
Raramente se asocia a repercusión sobre el estado general. Tiene un curso evolutivo
autolimitado, que en semanas se resuelve sin secuelas. En ocasiones las lesiones
pueden evolucionar con recurrencia o persistencia, constituyendo un desafío en la
elección de la estrategia terapéutica.
Se lo vincula a etiología infecciosa (HSV, menos frecuentemente Mycoplasma)
y mas raramente a fármacos.
Se desconoce con exactitud su incidencia (1%), predomina en varones adolescentes
y adultos jóvenes (entre los 20 y 40 años), no se observan diferencias étnicas
ni geográficas.
Predominan las formas leves, con baja frecuencia de hospitalización (1 a 6
casos por millón de habitantes).
La semejanza clínica e histopatológica entre Eritema Multiforme Mayor
(EMM) y Síndrome de Stevens Johnson (SSJ), generó controversias nosológicas.
Por eso, durante mucho tiempo fueron consideradas enfermedades equivalentes,
que formarían parte de un espectro de entidades que va del Eritema
Menor a la Necrolisis Epidérmica Tóxica (NET). Dichas versiones se diferenciarían
por el grado de compromiso cutaneomucoso, la repercusión sistémica y
el mecanismo etiopatogénico.
Las formas intermedias entre ambas entidades serían entonces: el EMM, un
Síndrome Inclasificable, el SSJ y el Síndrome de Superposición.
Controversias Nosológicas
El EM fue descripto en 1866 (Hebra, eritema exudativo multiforme) como pápulas
con distribución distal, sin participación de mucosas.
En 1922 el SSJ se presenta como entidad diferente, que afecta a niños con
erupción generalizada, fiebre, conjuntivitis purulenta y estomatitis. Las diferencias
histopatológicas sutiles entre estas dos entidades y la NET y el desconocimiento de
algunos aspectos fisiopatológicos, hizo que durante décadas se aplicara un concepto
unificador. Acorde con este criterio, cada entidad representaría grados diferentes
de una misma enfermedad.
El sistema de clasificación de Bastuji-Garin et al, a mediados de los años 90,
agrega una interpretación etiológica de la enfermedad.
Las lesiones típicas en escarapela, con distribución distal y erosiones en una o
dos mucosas, exhiben con frecuencia fuerte correlato con infección por virus herpes
simple (VHS). Por otra parte, el mayor compromiso mucoso con lesiones dérmicas
atípicas, planas, coalescentes y extendidas a tronco, que tienden a ampollarse
y erosionarse, suelen coincidir con la reciente incorporación de algún fármaco.
Actualmente se considera que los fenómenos EMM y SSJ serían entidades
diferentes, mientras que SSJ y NET formarían parte de un mismo proceso.
Etiopatogenia
Diversos factores estarían involucrados en el desencadenamiento de estos síndromes
cutáneos: infecciones, medicamentos, enfermedades autoinmunes, inmunización,
físicos (radiación), y enfermedades granulomatosas (1).
El 90% de los casos exhibe el antecedente reciente de una infección viral, bacteriana
o fúngica. Diversos estudios clínico epidemiológicos destacan la firme relación
causal con infección por Virus Herpes Simple (VHS) (2).
Pero Mycoplasma Pneumoniae se presenta como causa principal en niños y
segunda opción en adultos (3,4). De todas maneras, estas sospechas están basadas
en el relevamiento de signos clínicos y radiológicos de neumonía atípica, que
muchas veces pueden ser leves. La confirmación resultará de estudios por PCR en
hisopado de fauces o pruebas serológicas en grandes series de pacientes.
En menos del 10% aparecen fármacos involucrados en el desencadenamiento
de estos síndromes: aines, antibióticos, sulfamidas y antiepilépticos (5).
Patogenia
La mayoría de los datos provienen de estudios sobre EM y HSV (6), en los que se
demostró alteración de la inmunidad celular contra antígenos virales rescatadores
de lesiones en piel y discriminación de haplotipos de Complejo Mayor de Histocompatibilidad
(MHC) (7).
La vinculación de EM con VHS surge de la detección de DNA-VHS mediante
PCR en biopsias de lesiones dérmicas de estos enfermos (7,8).
El VHS que circula durante la reactivación de la infección, es fagocitado en
sangre periférica por células mononucleares (Células Dendríticas (DCs) o de
Langherans). La migración de DCs a la piel, facilitada por sobre regulación VHSdependiente
de E-Cadherina, habilitaría la transferencia de fragmentos virales a
queratinocitos basales y estratos espinosos inferiores. Cabe destacar que en este
caso solo habría transferencia de Gen de Polimerasa (Pol) y no del DNA viral
completo. A partir de dicha transferencia las células epidérmicas comenzarían a
sintetizar proteína Pol y dicho antígeno reclutaría linfocitos Th1 reactivos contra
VHS. Recordemos que los Linfocitos Th1 son productores de IFNγ. Esta linfoquina
activa una cascada inflamatoria que provoca lisis de queratinocitos contaminados
con Gen Pol de VHS.
No ha sido posible establecer si las otras causas de EM pueden responder al
mismo mecanismo fisiopatológico.
En EM activado por fármacos, se observó que citokina TNFα puede provocar
lesiones en piel (9), sin embargo, los pacientes tratados con anti-TNF pueden también
ocasionar lesiones similares a las que se ven en EM (10).
Esta enfermedad no ocurriría en la mayoría de los infectados con HSV ni
se repetiría en pacientes con VHS que tuvieron EM, porque el síndrome parece
depender del grado de fragmentación que sufre el DNA viral en monocitos, macrófagos
y progenitores CD34+ de Células de Langerhans y de la respuesta inmunológica
a la proteína pol (10,11).
Causas de Eritema Multiforme
Adaptado de: Source: Bolognia, JL, Jorizzo, JL, Rapini, RP. Dermatology, 2nd Ed, Elsevier 2008.
569
Susceptibilidad Genética
El alelo HLA- DQB1*0301 fue registrado con mayor frecuencia en enfermos con
EM (66%) que en controles sanos (31%) (12). Además fueron reportados como
alelos susceptibles de EM los genes HLA Aw33, DRw53, B15, B35 y DQ3. Sin
embargo las asociaciones patogénicas de estos alelos con EM son bastante débiles,
por eso son raros los casos familiares de EM.
Inmunopatología
Las lesiones de EM exhiben acumulación de linfocitos en la unión dermoepidérmica,
con exocitosis hacia la epidermis, donde aparecen unidos a queratinocitos
necróticos dispersos (satelitosis). En dichas lesiones se observa degeneración vacuolar
de la capa de células basales y vesiculización subdérmica focal.
La dermis superficial presenta denso infiltrado linfohistiocitario y ectasia vascular,
con tumefacción de células endoteliales.
Acorde con el sitio de toma de la biopsia, a nivel central predomina la separación
de subepidermis con queratinocitos necróticos, mientras que a nivel periférico
se registran cambios en la dermis papilar, con edema, dilatación vascular e infiltrado mononuclear.
Las lesiones mucosas se caracterizan por mayor espongiosis y vesiculización.
La diferencia histopatológica con SSJ-NET no siempre es categórica, pero
en NET la necrosis epidérmica es mas acentuada y la inflamación dérmica menos
evidente. Los resultados de la inmunofluorescencia son inespecíficos y exhiben depósitos
granulares de C3 e IgM en la unión dermoepidérmica y perivascular (13).
Manifestaciones clínicas
Lesiones cutáneas: el término multiforme hace referencia a la variabilidad de lesiones
que pueden encontrarse durante el curso evolutivo. Las de instalación aguda
(3 días) son habitualmente asintomáticas, con poca cantidad de lesiones, afectan
menos de 10% de la superficie corporal (promedio 1%) y tienden a resolverse en
dos semanas. No dejan cicatriz, pero la hiperpigmentación puede persistir meses
después, particularmente en pacientes de piel oscura.
Apariencia de las lesiones: miden menos de 3 cm. Tienen aspecto de escarapela
o blanco de tiro, pero dicho aspecto distintivo no siempre se presenta. Exhiben
tres componentes: un centro edematoso purpúrico o con vesiculización, rodeado de
una zona intermedia edematosa pálida y finalmente un halo periférico eritematoso.
Hay también lesiones atípicas caracterizadas por pápulas palpables elevadas y edematosas
de bordes mal definidos, que las diferencia del SSJ-NET (máculas).
Distribución: simétrica, que comienza en áreas periféricas con propagación centrípeta
(superficie extensora en extremidades, cara, cuello, palmas, plantas y tronco). También
en sitios de lesión mecánica y actínica (fenómeno de isomorfismo de Koebner).
Lesiones mucosas: ocurren hasta en 70% de los pacientes, predominan a nivel
oral (labios, boca encías y lengua), con erosiones y ampollas dolorosas que dificultan
la alimentación. Menos frecuente es la extensión a faringe y vía aérea superior.
En el EM recurrente aumenta la incidencia de afección genitourinaria (25%) y
ocular (17%) con conjuntivitis bilateral.
Manifestaciones sistémicas: prodromos caracterizados por fiebre, astenia,
mialgias y síntomas respiratorios, que dependen del factor etiológico asociado. El
EM menor no se acompaña de fiebre ni otros síntomas generales y se presenta con
examen físico normal. El EM mayor (EMM) cursa con fiebre en el 32% de los
casos y síntomas vinculados al mayor compromiso mucoso.
Diagnosticos diferenciales del Eritema Multiforme
Urticaria
Síndrome de Stevens – Johnson (SSJ)
Erupción fija por drogas
Penfigoide
Pénfigo paraneoplásico
Síndrome de Sweet
Síndrome de Rowell (lupus)
• Con las enfermedades ampollares autoinmunes (Ac anti – desmoplaquina)
por presentar acantólisis, depósitos de IgG alrededor de células basales y anticuerpos
circulantes.
• Del SSJ debe diferenciarse con rapidez por la posibilidad de complicaciones
fatales, para suspender rápidamente el presunto fármaco involucrado por el riesgo
de progresión a NET.
• En las formas con compromiso de mucosa oral predominante y que no siguen
una evolución autolimitada con el pénfigo vulgar o paraneoplásico.
Exámenes complementarios: son inespecíficos, pero en casos graves se registra
aumento de VSG, leucocitosis y elevación de aminotransferasas.
EM recurrente: configura al grupo de pacientes que presenta 6 o más episodios
anuales de EM durante 6 a 10 años (14,15). La gravedad de los episodios de EM recurrente es muy variable e impredecible, con tendencia a disminuir en forma
espontánea después de los 2 años y muestra cierto paralelismo con la mejoría de la
infección recurrente por VHS.
La etiología es similar para episodios aislados o recurrentes, el VHS fue en
general identificado entre el 61% y 100% de los casos, pero en una serie de 48
pacientes solo se registró en 23% de los casos (15). Por lo general el EM ocurre
como evento posterior al herpes recurrente o luego de una infección primaria por
HSV, con intervalo promedio de 7 días (2-17). No todos los episodios de EM están
precedidos por infección por VHS evidente, ni todos los episodios de infección por
HSV se asocian con EM.
Otras condiciones asociadas con EM recurrente son Mycoplasma Pneumoniae
(15,16), HVC, candidiasis vulvovaginal y uso de ácido benzoico como preservante
de alimentos (17).
En las formas presuntamente idiopáticas, siempre cabe la posibilidad de infección
asintomática o subclínica por VHS. Por eso, es preciso descartar la presencia
del virus mediante serología y PCR en biopsia de lesiones cutáneas. Su negatividad
excluye el diagnóstico (7-18).
En un estudio con PCR sobre muestras tisulares de pacientes con EM recurrente,
se descubrió DNA de VHS en 6 de 12 muestras de pacientes catalogados como EM
recurrente idiopático (18). Otro estudio aportó datos similares en 3 de 5 pacientes (7).
EM continuo o persistente: es una variante clínica caracterizada por presencia
ininterrumpida de lesiones extensas, pápulo-necróticas o bullosas, que cursa con
hipocomplementemia (19). Suele presentarse asociada con VHS, VEB, HVC, enfermedad
inflamatoria intestinal y neoplasias (20) y la enfermedad puede persistir
durante más de un año.
Tratamiento
EM agudo: el tratamiento depende de la severidad clínica, porque lo habitual es
que las lesiones remitan de manera espontánea, aunque con posibles recurrencias.
Las formas leves son asintomáticas o manifiestan escaso dolor y prurito y en general
no requieren tratamiento. Si el compromiso mucoso oral es grave (EMM), los
corticosteroides sistémicos ayudan a aliviar la sintomatología.
Agente desencadenante: cuando es secundario a infección por VHS, las lesiones
aparecen en promedio 8 días después de la infección y el tratamiento antiviral
es inútil para el EM posherpético florido (21,22). Cuando se relaciona con
infección por Mycoplasma Pneumoniae los Macrólidos y Quinolonas tampoco
favorecen la resolución de las lesiones. Si se presume relacionado con alguna droga,
esta debe suspenderse de inmediato.
Enfermedad moderada: en formas cutáneas con leve compromiso oral, la terapéutica
se limita al alivio sintomático: corticoide tópico de baja o media potencia
y antihistamínicos orales.
Enfermedad grave: en formas graves, con intenso dolor y dificultad deglutoria,
el objetivo es reducir la duración de la fiebre, la erupción y hospitalización. Se utilizan
glucocorticoides sistémicos: Prednisona 40-60 mg./día durante 2 a 3 semanas.
No hay estudios de buena calidad metodológica que avalen su uso. Por lo general
se trata de series donde se mezcla EM idiopático, relacionado con virus y SS. En
una serie de 11 pacientes con EM oral recurrente tratados con corticoides, se incrementó
la cronicidad y prolongación de la duración de los ataques (23,24).
Evaluación oftalmológica precoz ante eventual queratitis, conjuntivitiso alteración
de la agudeza visual.
Prevención de EM recurrente: cuando se relaciona con drogas interrumpir el
fármaco sospechado.
Las formas de EM secundarias a infección por VHS o idiopáticas, requieren
profilaxis sistémica con antivirales, administrados en forma continua o intermitente.
Si con esto no hay mejoría, las opciones de segunda línea incluyen inmunomoduladores
e inmunosupresores.
Tratamiento antiviral continuo: Aciclovir 400 mg. dos veces por día durante
seis meses. En un estudio randomizado que incluyó 20 pacientes (24), el grupo
tratado con Aciclovir presentó menos episodios de recurrencia (36% vs. 100%) y
menor frecuencia promedio de ataques por paciente (0 a 3). En un estudio observacional
se registró respuesta completa o parcial en 90% de los que recibieron antivirales,
en estos casos la remisión fue duradera solo en 4 de 15 pacientes (25,26).
La respuesta al tratamiento antiviral en formas de EM idiopático, sugiere infección
por VHS subclínica no diagnosticada. Considerando la buena tolerancia a
los antivirales sistémicos, se sugiere una prueba terapéutica de 6 meses para todo
paciente con EM recurrente idiopática: Aciclovir 400 mg/12hs; Valaciclovir 500
mg/12 hs. o Famciclovir 250 mg/12 hs. Con Valaciclovir se describieron respuestas
mas completas (26) incluso en caso de fracaso con Aciclovir (27). Los pacientes
que no responden pueden duplicar la dosis.
No hay datos sobre cuanto tiempo indicar los antivirales: en promedio 1 a 2
años y si recidiva la enfermedad, reiniciarlos y mantenerlos por 6-12 meses mas.
Tratamiento antiviral intermitente: en una serie de 35 pacientes, fue posible
controlar la recurrencia, aunque no con la eficacia de los regímenes continuos (28).
Tratamiento tópico: hay pocos datos. En un estudio de 18 pacientes tratados
con Aciclovir 5% crema, no pudo evidenciarse disminución de las recurrencias.
Tratamientos de segunda línea: cuando fracasa el tratamiento antiviral continuo,
puede probarse Azatioprina a dosis de 100 a 150 mg/kg/d (2 mg/kg/d). En
una serie de pocos casos se comunicó la supresión completa de la enfermedad, en 11 pacientes con EM recurrente, pero hubo recidiva al suspender la terapia (28).
Otra serie demostró menor beneficio (2 de 5 pacientes) (26).
La mielosupresión constituye un efecto adverso que es mas frecuente en pacientes
con baja actividad de la tiopurina metiltranferasa (TPMT), una enzima
involucrada en el metabolismo de la droga. Por eso es conveniente determinar
estudiar la TPMT previo al inicio del tratamiento con Azatioprina.
El Mofetilmicofenolato (MMF) puede ser de gran utilidad. En una serie de
48 pacientes con EM recurrente, 8 de ellos fueron tratados con MMF logrando
supresión completa o parcial de la enfermedad en 6 de ellos. En dicha comunicación
se registró mayor eficacia que con Azatioprina (26). Serán necesarios estudios
clínicos adicionales.
Dapsona: resultado de series pequeñas; en una de 9 pacientes, 8 lograron la supresión
parcial o completa (25), de 10 pacientes tratados con 200 mg/día, se logró
la supresión total en 3 y parcial en 2 (26).
Otros tratamientos: incluyen IgG, Hidroxicloroquina, Ciclosporina, Talidomida e IFN-alfa.
Predictores de evolución desfavorable: la incapacidad para identificar el agente
etiológico, la participación oral grave, el uso de corticoides ininterrumpido durante
un año, la falta de mejoría con el tratamiento antiviral continuo y el uso de
dos o mas inmunosupresores (26).
Conclusiones
El paciente referido en el caso clínico, presentaba lesiones en diana atípicas, planas,
coalescentes y máculas eritemato-purpúricas, que se iniciaron en el tronco y evolucionaron
con ampollas y erosiones, que afectaban menos del 10% de la superficie
corporal. El compromiso mucoso extenso (oral, genital y ocular) y la repercusión
del estado general, además de la relación causal con la exposición a un fármaco de
alto riesgo orientaron al diagnóstico de SSJ.
Se indicó la terapéutica sintomática, suspensión del fármaco sospechado y administró
meprednisona 1 mgkg/día por vía oral con evolución favorable de las lesiones.
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28. Schofield JK, Tatnall FM, Leigh IM: Recurrent erythema multiforme: clinical features and treatment
in a large series of patients. Br J Dermatol. 1993; 128(5):542-5.
*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5
Ariel Baletto
Eleno Martínez Aquino
Caso clínico
Varón de 26 años, sin antecedentes relevantes, presenta infección de piel y partes
blandas por estafilococo meticilina resistente, adquirido en la comunidad (SAMR AC),
por lo que realizó tratamiento con trimetoprima-sulfametoxazol asociado a rifampicina.
Al 10º día de iniciado, presentó lesiones planas eritematosas con centro edematoso-
violáceo, localizadas en tronco y extendidas a miembros, que coalescen
progresivamente, con afectación de mucosas oral, ocular y genital.
Lesiones con un centro edematoso violáceo y un halo periférico eritematoso.
La escarapela atípica no tiene los tres componentes, faltando el tercer anillo que la delimita de la piel
sana. Coalescen progresivamente.
Tampoco tiene la distribución periférica típica, con extensión centrípeta, afectando por igual regiones
acras y tronco.
Examen físico: CSV: TA 120 /70 mm/Hg; FC 108 lpm; FR 22 rpm; Tº 37,3ºC. Hemodinamicamente estable; deshidratación leve.
Piel: escarapelas atípicas y máculas eritematoso-purpúricas. Mucosa oral
con edema y costras en labio superior; y erosiones en el paladar. Signo de Nicolsky positivo.
Laboratorio: Hcto: 43%; G.B: 14.200/mm3, (NS 82%) plaquetas: 382.000/mm3, glucemia: 88 mg/dl; Urea: 46 mg/dl; Creatinina: 1,2 mg/dl; Na: 136 mEq/l; K: 3.9 mEq/l; hepatograma normal.
Eritema Multiforme (EM)
El eritema multiforme es un síndrome mucocutáneo agudo caracterizado por lesiones
en piel, con aspecto típico en diana o escarapela y compromiso mucoso.
Raramente se asocia a repercusión sobre el estado general. Tiene un curso evolutivo
autolimitado, que en semanas se resuelve sin secuelas. En ocasiones las lesiones
pueden evolucionar con recurrencia o persistencia, constituyendo un desafío en la
elección de la estrategia terapéutica.
Se lo vincula a etiología infecciosa (HSV, menos frecuentemente Mycoplasma)
y mas raramente a fármacos.
Se desconoce con exactitud su incidencia (1%), predomina en varones adolescentes
y adultos jóvenes (entre los 20 y 40 años), no se observan diferencias étnicas
ni geográficas.
Predominan las formas leves, con baja frecuencia de hospitalización (1 a 6
casos por millón de habitantes).
La semejanza clínica e histopatológica entre Eritema Multiforme Mayor
(EMM) y Síndrome de Stevens Johnson (SSJ), generó controversias nosológicas.
Por eso, durante mucho tiempo fueron consideradas enfermedades equivalentes,
que formarían parte de un espectro de entidades que va del Eritema
Menor a la Necrolisis Epidérmica Tóxica (NET). Dichas versiones se diferenciarían
por el grado de compromiso cutaneomucoso, la repercusión sistémica y
el mecanismo etiopatogénico.
Las formas intermedias entre ambas entidades serían entonces: el EMM, un
Síndrome Inclasificable, el SSJ y el Síndrome de Superposición.
Controversias Nosológicas
El EM fue descripto en 1866 (Hebra, eritema exudativo multiforme) como pápulas
con distribución distal, sin participación de mucosas.
En 1922 el SSJ se presenta como entidad diferente, que afecta a niños con
erupción generalizada, fiebre, conjuntivitis purulenta y estomatitis. Las diferencias
histopatológicas sutiles entre estas dos entidades y la NET y el desconocimiento de
algunos aspectos fisiopatológicos, hizo que durante décadas se aplicara un concepto
unificador. Acorde con este criterio, cada entidad representaría grados diferentes
de una misma enfermedad.
El sistema de clasificación de Bastuji-Garin et al, a mediados de los años 90,
agrega una interpretación etiológica de la enfermedad.
Las lesiones típicas en escarapela, con distribución distal y erosiones en una o
dos mucosas, exhiben con frecuencia fuerte correlato con infección por virus herpes
simple (VHS). Por otra parte, el mayor compromiso mucoso con lesiones dérmicas
atípicas, planas, coalescentes y extendidas a tronco, que tienden a ampollarse
y erosionarse, suelen coincidir con la reciente incorporación de algún fármaco.
Actualmente se considera que los fenómenos EMM y SSJ serían entidades
diferentes, mientras que SSJ y NET formarían parte de un mismo proceso.
Etiopatogenia
Diversos factores estarían involucrados en el desencadenamiento de estos síndromes
cutáneos: infecciones, medicamentos, enfermedades autoinmunes, inmunización,
físicos (radiación), y enfermedades granulomatosas (1).
El 90% de los casos exhibe el antecedente reciente de una infección viral, bacteriana
o fúngica. Diversos estudios clínico epidemiológicos destacan la firme relación
causal con infección por Virus Herpes Simple (VHS) (2).
Pero Mycoplasma Pneumoniae se presenta como causa principal en niños y
segunda opción en adultos (3,4). De todas maneras, estas sospechas están basadas
en el relevamiento de signos clínicos y radiológicos de neumonía atípica, que
muchas veces pueden ser leves. La confirmación resultará de estudios por PCR en
hisopado de fauces o pruebas serológicas en grandes series de pacientes.
En menos del 10% aparecen fármacos involucrados en el desencadenamiento
de estos síndromes: aines, antibióticos, sulfamidas y antiepilépticos (5).
Patogenia
La mayoría de los datos provienen de estudios sobre EM y HSV (6), en los que se
demostró alteración de la inmunidad celular contra antígenos virales rescatadores
de lesiones en piel y discriminación de haplotipos de Complejo Mayor de Histocompatibilidad
(MHC) (7).
La vinculación de EM con VHS surge de la detección de DNA-VHS mediante
PCR en biopsias de lesiones dérmicas de estos enfermos (7,8).
El VHS que circula durante la reactivación de la infección, es fagocitado en
sangre periférica por células mononucleares (Células Dendríticas (DCs) o de
Langherans). La migración de DCs a la piel, facilitada por sobre regulación VHSdependiente
de E-Cadherina, habilitaría la transferencia de fragmentos virales a
queratinocitos basales y estratos espinosos inferiores. Cabe destacar que en este
caso solo habría transferencia de Gen de Polimerasa (Pol) y no del DNA viral
completo. A partir de dicha transferencia las células epidérmicas comenzarían a
sintetizar proteína Pol y dicho antígeno reclutaría linfocitos Th1 reactivos contra
VHS. Recordemos que los Linfocitos Th1 son productores de IFNγ. Esta linfoquina
activa una cascada inflamatoria que provoca lisis de queratinocitos contaminados
con Gen Pol de VHS.
No ha sido posible establecer si las otras causas de EM pueden responder al
mismo mecanismo fisiopatológico.
En EM activado por fármacos, se observó que citokina TNFα puede provocar
lesiones en piel (9), sin embargo, los pacientes tratados con anti-TNF pueden también
ocasionar lesiones similares a las que se ven en EM (10).
Esta enfermedad no ocurriría en la mayoría de los infectados con HSV ni
se repetiría en pacientes con VHS que tuvieron EM, porque el síndrome parece
depender del grado de fragmentación que sufre el DNA viral en monocitos, macrófagos
y progenitores CD34+ de Células de Langerhans y de la respuesta inmunológica
a la proteína pol (10,11).
Causas de Eritema Multiforme
Adaptado de: Source: Bolognia, JL, Jorizzo, JL, Rapini, RP. Dermatology, 2nd Ed, Elsevier 2008.
569
Susceptibilidad Genética
El alelo HLA- DQB1*0301 fue registrado con mayor frecuencia en enfermos con
EM (66%) que en controles sanos (31%) (12). Además fueron reportados como
alelos susceptibles de EM los genes HLA Aw33, DRw53, B15, B35 y DQ3. Sin
embargo las asociaciones patogénicas de estos alelos con EM son bastante débiles,
por eso son raros los casos familiares de EM.
Inmunopatología
Las lesiones de EM exhiben acumulación de linfocitos en la unión dermoepidérmica,
con exocitosis hacia la epidermis, donde aparecen unidos a queratinocitos
necróticos dispersos (satelitosis). En dichas lesiones se observa degeneración vacuolar
de la capa de células basales y vesiculización subdérmica focal.
La dermis superficial presenta denso infiltrado linfohistiocitario y ectasia vascular,
con tumefacción de células endoteliales.
Acorde con el sitio de toma de la biopsia, a nivel central predomina la separación
de subepidermis con queratinocitos necróticos, mientras que a nivel periférico
se registran cambios en la dermis papilar, con edema, dilatación vascular e infiltrado mononuclear.
Las lesiones mucosas se caracterizan por mayor espongiosis y vesiculización.
La diferencia histopatológica con SSJ-NET no siempre es categórica, pero
en NET la necrosis epidérmica es mas acentuada y la inflamación dérmica menos
evidente. Los resultados de la inmunofluorescencia son inespecíficos y exhiben depósitos
granulares de C3 e IgM en la unión dermoepidérmica y perivascular (13).
Manifestaciones clínicas
Lesiones cutáneas: el término multiforme hace referencia a la variabilidad de lesiones
que pueden encontrarse durante el curso evolutivo. Las de instalación aguda
(3 días) son habitualmente asintomáticas, con poca cantidad de lesiones, afectan
menos de 10% de la superficie corporal (promedio 1%) y tienden a resolverse en
dos semanas. No dejan cicatriz, pero la hiperpigmentación puede persistir meses
después, particularmente en pacientes de piel oscura.
Apariencia de las lesiones: miden menos de 3 cm. Tienen aspecto de escarapela
o blanco de tiro, pero dicho aspecto distintivo no siempre se presenta. Exhiben
tres componentes: un centro edematoso purpúrico o con vesiculización, rodeado de
una zona intermedia edematosa pálida y finalmente un halo periférico eritematoso.
Hay también lesiones atípicas caracterizadas por pápulas palpables elevadas y edematosas
de bordes mal definidos, que las diferencia del SSJ-NET (máculas).
Distribución: simétrica, que comienza en áreas periféricas con propagación centrípeta
(superficie extensora en extremidades, cara, cuello, palmas, plantas y tronco). También
en sitios de lesión mecánica y actínica (fenómeno de isomorfismo de Koebner).
Lesiones mucosas: ocurren hasta en 70% de los pacientes, predominan a nivel
oral (labios, boca encías y lengua), con erosiones y ampollas dolorosas que dificultan
la alimentación. Menos frecuente es la extensión a faringe y vía aérea superior.
En el EM recurrente aumenta la incidencia de afección genitourinaria (25%) y
ocular (17%) con conjuntivitis bilateral.
Manifestaciones sistémicas: prodromos caracterizados por fiebre, astenia,
mialgias y síntomas respiratorios, que dependen del factor etiológico asociado. El
EM menor no se acompaña de fiebre ni otros síntomas generales y se presenta con
examen físico normal. El EM mayor (EMM) cursa con fiebre en el 32% de los
casos y síntomas vinculados al mayor compromiso mucoso.
Diagnosticos diferenciales del Eritema Multiforme
Urticaria
Síndrome de Stevens – Johnson (SSJ)
Erupción fija por drogas
Penfigoide
Pénfigo paraneoplásico
Síndrome de Sweet
Síndrome de Rowell (lupus)
• Con las enfermedades ampollares autoinmunes (Ac anti – desmoplaquina)
por presentar acantólisis, depósitos de IgG alrededor de células basales y anticuerpos
circulantes.
• Del SSJ debe diferenciarse con rapidez por la posibilidad de complicaciones
fatales, para suspender rápidamente el presunto fármaco involucrado por el riesgo
de progresión a NET.
• En las formas con compromiso de mucosa oral predominante y que no siguen
una evolución autolimitada con el pénfigo vulgar o paraneoplásico.
Exámenes complementarios: son inespecíficos, pero en casos graves se registra
aumento de VSG, leucocitosis y elevación de aminotransferasas.
EM recurrente: configura al grupo de pacientes que presenta 6 o más episodios
anuales de EM durante 6 a 10 años (14,15). La gravedad de los episodios de EM recurrente es muy variable e impredecible, con tendencia a disminuir en forma
espontánea después de los 2 años y muestra cierto paralelismo con la mejoría de la
infección recurrente por VHS.
La etiología es similar para episodios aislados o recurrentes, el VHS fue en
general identificado entre el 61% y 100% de los casos, pero en una serie de 48
pacientes solo se registró en 23% de los casos (15). Por lo general el EM ocurre
como evento posterior al herpes recurrente o luego de una infección primaria por
HSV, con intervalo promedio de 7 días (2-17). No todos los episodios de EM están
precedidos por infección por VHS evidente, ni todos los episodios de infección por
HSV se asocian con EM.
Otras condiciones asociadas con EM recurrente son Mycoplasma Pneumoniae
(15,16), HVC, candidiasis vulvovaginal y uso de ácido benzoico como preservante
de alimentos (17).
En las formas presuntamente idiopáticas, siempre cabe la posibilidad de infección
asintomática o subclínica por VHS. Por eso, es preciso descartar la presencia
del virus mediante serología y PCR en biopsia de lesiones cutáneas. Su negatividad
excluye el diagnóstico (7-18).
En un estudio con PCR sobre muestras tisulares de pacientes con EM recurrente,
se descubrió DNA de VHS en 6 de 12 muestras de pacientes catalogados como EM
recurrente idiopático (18). Otro estudio aportó datos similares en 3 de 5 pacientes (7).
EM continuo o persistente: es una variante clínica caracterizada por presencia
ininterrumpida de lesiones extensas, pápulo-necróticas o bullosas, que cursa con
hipocomplementemia (19). Suele presentarse asociada con VHS, VEB, HVC, enfermedad
inflamatoria intestinal y neoplasias (20) y la enfermedad puede persistir
durante más de un año.
Tratamiento
EM agudo: el tratamiento depende de la severidad clínica, porque lo habitual es
que las lesiones remitan de manera espontánea, aunque con posibles recurrencias.
Las formas leves son asintomáticas o manifiestan escaso dolor y prurito y en general
no requieren tratamiento. Si el compromiso mucoso oral es grave (EMM), los
corticosteroides sistémicos ayudan a aliviar la sintomatología.
Agente desencadenante: cuando es secundario a infección por VHS, las lesiones
aparecen en promedio 8 días después de la infección y el tratamiento antiviral
es inútil para el EM posherpético florido (21,22). Cuando se relaciona con
infección por Mycoplasma Pneumoniae los Macrólidos y Quinolonas tampoco
favorecen la resolución de las lesiones. Si se presume relacionado con alguna droga,
esta debe suspenderse de inmediato.
Enfermedad moderada: en formas cutáneas con leve compromiso oral, la terapéutica
se limita al alivio sintomático: corticoide tópico de baja o media potencia
y antihistamínicos orales.
Enfermedad grave: en formas graves, con intenso dolor y dificultad deglutoria,
el objetivo es reducir la duración de la fiebre, la erupción y hospitalización. Se utilizan
glucocorticoides sistémicos: Prednisona 40-60 mg./día durante 2 a 3 semanas.
No hay estudios de buena calidad metodológica que avalen su uso. Por lo general
se trata de series donde se mezcla EM idiopático, relacionado con virus y SS. En
una serie de 11 pacientes con EM oral recurrente tratados con corticoides, se incrementó
la cronicidad y prolongación de la duración de los ataques (23,24).
Evaluación oftalmológica precoz ante eventual queratitis, conjuntivitiso alteración
de la agudeza visual.
Prevención de EM recurrente: cuando se relaciona con drogas interrumpir el
fármaco sospechado.
Las formas de EM secundarias a infección por VHS o idiopáticas, requieren
profilaxis sistémica con antivirales, administrados en forma continua o intermitente.
Si con esto no hay mejoría, las opciones de segunda línea incluyen inmunomoduladores
e inmunosupresores.
Tratamiento antiviral continuo: Aciclovir 400 mg. dos veces por día durante
seis meses. En un estudio randomizado que incluyó 20 pacientes (24), el grupo
tratado con Aciclovir presentó menos episodios de recurrencia (36% vs. 100%) y
menor frecuencia promedio de ataques por paciente (0 a 3). En un estudio observacional
se registró respuesta completa o parcial en 90% de los que recibieron antivirales,
en estos casos la remisión fue duradera solo en 4 de 15 pacientes (25,26).
La respuesta al tratamiento antiviral en formas de EM idiopático, sugiere infección
por VHS subclínica no diagnosticada. Considerando la buena tolerancia a
los antivirales sistémicos, se sugiere una prueba terapéutica de 6 meses para todo
paciente con EM recurrente idiopática: Aciclovir 400 mg/12hs; Valaciclovir 500
mg/12 hs. o Famciclovir 250 mg/12 hs. Con Valaciclovir se describieron respuestas
mas completas (26) incluso en caso de fracaso con Aciclovir (27). Los pacientes
que no responden pueden duplicar la dosis.
No hay datos sobre cuanto tiempo indicar los antivirales: en promedio 1 a 2
años y si recidiva la enfermedad, reiniciarlos y mantenerlos por 6-12 meses mas.
Tratamiento antiviral intermitente: en una serie de 35 pacientes, fue posible
controlar la recurrencia, aunque no con la eficacia de los regímenes continuos (28).
Tratamiento tópico: hay pocos datos. En un estudio de 18 pacientes tratados
con Aciclovir 5% crema, no pudo evidenciarse disminución de las recurrencias.
Tratamientos de segunda línea: cuando fracasa el tratamiento antiviral continuo,
puede probarse Azatioprina a dosis de 100 a 150 mg/kg/d (2 mg/kg/d). En
una serie de pocos casos se comunicó la supresión completa de la enfermedad, en 11 pacientes con EM recurrente, pero hubo recidiva al suspender la terapia (28).
Otra serie demostró menor beneficio (2 de 5 pacientes) (26).
La mielosupresión constituye un efecto adverso que es mas frecuente en pacientes
con baja actividad de la tiopurina metiltranferasa (TPMT), una enzima
involucrada en el metabolismo de la droga. Por eso es conveniente determinar
estudiar la TPMT previo al inicio del tratamiento con Azatioprina.
El Mofetilmicofenolato (MMF) puede ser de gran utilidad. En una serie de
48 pacientes con EM recurrente, 8 de ellos fueron tratados con MMF logrando
supresión completa o parcial de la enfermedad en 6 de ellos. En dicha comunicación
se registró mayor eficacia que con Azatioprina (26). Serán necesarios estudios
clínicos adicionales.
Dapsona: resultado de series pequeñas; en una de 9 pacientes, 8 lograron la supresión
parcial o completa (25), de 10 pacientes tratados con 200 mg/día, se logró
la supresión total en 3 y parcial en 2 (26).
Otros tratamientos: incluyen IgG, Hidroxicloroquina, Ciclosporina, Talidomida e IFN-alfa.
Predictores de evolución desfavorable: la incapacidad para identificar el agente
etiológico, la participación oral grave, el uso de corticoides ininterrumpido durante
un año, la falta de mejoría con el tratamiento antiviral continuo y el uso de
dos o mas inmunosupresores (26).
Conclusiones
El paciente referido en el caso clínico, presentaba lesiones en diana atípicas, planas,
coalescentes y máculas eritemato-purpúricas, que se iniciaron en el tronco y evolucionaron
con ampollas y erosiones, que afectaban menos del 10% de la superficie
corporal. El compromiso mucoso extenso (oral, genital y ocular) y la repercusión
del estado general, además de la relación causal con la exposición a un fármaco de
alto riesgo orientaron al diagnóstico de SSJ.
Se indicó la terapéutica sintomática, suspensión del fármaco sospechado y administró
meprednisona 1 mgkg/día por vía oral con evolución favorable de las lesiones.
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*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5
