cap. 27. Rituximab
Autor:
Dr. Ricardo Antonio Giuliani
Antígeno CD20
El antígeno CD20 es una fosfoproteína no glucosilada, de cuatro segmentos transmembrana y 33-37 kDa de peso.
Cuando oligomeriza forma un canal de calcio e interviene como regulador, en proliferación y activación de células B humanas (1).
La expresión de CD20 está restringida a Células B y se inicia durante la etapa pre-B de desarrollo. No se expresa en progenitores hematopoyéticos, células plasmáticas ni otro tipo de células corporales.
La frecuencia y densidad de expresión de CD20 alcanza su máximo nivel en etapa IgMhi y decrece moderadamente en el compartimiento B maduro recirculante.
En animales CD20-/- la expresión de células B inmaduras y maduras IgM es 20% a 30% menos que en animales normales (2).
En animales CD20-/-, la liberación de calcio mediada por estímulo de CD19, se encuentra fuertemente reducida.
Todo tiende a indicar que CD20 desempeña un rol importante en la movilización transmembrana de Ca++.
A pesar de esto, las células B de animales CD20-/- son normales en lo referido a desarrollo, localización tisular, traducción de señales, proliferación, formación T dependiente de anticuerpos y maduración de la afinidad (3).
Anticuerpo Anti-CD20 (Rituximab)
Hace más de una década Rituximab fue propuesto para el tratamiento de Linfomas No Hodgkin CD20+, pero en los últimos años comenzó a utilizarse en sindromes de familia lúpica, artritis reumatoidea, citopenias autoinmunes, inhibidor de Factor VIII y Púrpura Trombocitopénica Trombótica.
Sin embargo su mecanismo de acción todavía permanece oscuro.
Rituximab induce liberación de calcio en células B y este fenómeno guarda estrecha relación con la expresión del receptor B (BCR).
Las interacciones BCR-Antígeno y Rituximab-CD20 activan cascadas de señalización que involucran enzimas Syk, Src y PI3K.
De hecho el bloqueo de esas enzimas interrumpe completamente la liberación de calcio inducida por excitación de BCR o CD20.
Rituximab promueve la asociación directa entre CD20 y BCR e induce fosforilación de los adaptadores BLNK y SLP-76. La expresión de BCR es condición sine qua non para que Rituximab provoque liberación de calcio vía CD20.
En suma: la excitación de CD20 induce liberación de calcio al citosol a través del aparato de señalización conectado al BCR (4).
Cuando reacciona con su anticuerpo (Rituximab) el antígeno CD20 no se internaliza ni desaparece de la superficie celular. Además, esta proteína no se encuentra libre en plasma.
Además, CD20 nunca es liberado al plasma, por consiguiente no se registra neutralización de Rituximab por versiones solubles de esta fosfoproteína.
El dominio Fab de Rituximab reacciona con el antígeno CD20 en la superficie de los linfocitos B y su región Fc lo hace con receptores Fc de Macrófagos o componentes del complemento. De esta manera las células B pueden ser destruidas por fagocitosis o toxicidad mediada por complejo de ataque de membrana.
Por otra parte, la reacción Rituximab-CD20 puede inducir muerte de linfocitos B por mecanismos de apoptosis.
Luego de la primer dosis de 375 mg/m2 de Rituximab se registra fuerte decremento en la concentración de Células B periféricas. Después del tratamiento con Rituximab la población B madura puede tardar más de 9 meses en normalizarse.
En sindromes autoinmunes de familia lúpica, sindromes antisintetasa o artritis reumatotidea, el uso de Rituximab está logrando altos niveles de popularidad (5-7).
Lo mismo ocurre con su uso en Trombocitopenias, Neutropenias o Anemias Autoinmunes primarias o relacionadas con algunos de los fenómenos arriba mencionados.
Sobre esto dominan las comunicaciones sobre casos clínicos aislados, estudios retrospectivos, pero en el los últimos años comenzaron los primeros estudios prospectivos, randomizados de buen diseño.
Rituximab fue utilizado también con éxito en otros sindromes autoinmunes como Miastenia Gravis (8-10) y Granulomatosis de Wegener (11-13).
Si bien Rituximab puede provocar algunos efectos adversos, por lo general son fácilmente controlables con corticoides, antihistamínicos o anti-inflamatorios. Entre otros efectos secundarios es posible registrar prurito intenso, en piel y fauces, dolor abdominal, escalofríos, malestar general, diarrea, hormigueos y mareos.
REFERENCIAS
1. Kanzaki M, Shibata H, Mogami H, Kojima I. (1995) Expression of calcium-permeable cation channel CD20 accelerates progression through the G1 phase in Balb/c 3T3 cells. J Biol Chem 270 (22) 13099-13104
2. Tedder TF, Engel P. (1994) CD20: a regulator of cell-cycle progression of B lymphocytes. Immunol Today. 15:450–454.
3. Uchida J, Lee Y, Hasegawa M et al (2004) Mouse CD20 expression and function. Int Imunol 16(1) 119-129.
4. Walshe CA, Beers SA, French RR et al (2008) Induction of Cytosolic Calcium Flux by CD20 Is Dependent upon B Cell Antigen Receptor Signaling. Biol. Chem. 283 (25) 16971-16984.
5. Edwards JCW, Szczepanski L, Szechinski J et al(2002) Efficacy and safety of rituximab, a B-cell targeted chimeric monoclonal antibody: a randomized, placebo-controlled trial in patients with rheumatoid arthritis [abstract]. Arthritis Rheum. 46:S197.
6. Anolik JH, Campbell D, Felgar R et al. ( 2002) B lymphocyte depletion in the treatment of systemic lupus (SLE): phase I/II trial of rituximab (Rituxan®) in SLE [abstract]. Arthritis Rheum. 46:S289.
7. Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G et al (2002) An open study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 46:2673–2677.
8. Wylam ME, Anderson PM, Kuntz NL, Rodriguez V. 2003 Successful treatment of refractory myasthenia gravis using rituximab: a pediatric case report: J Pediatr. 143(5):674-7
9. Zaja F, Russo D, Fuga G, Perella G, Baccarani M. 2000 Rituximab for myasthenia gravis developing after bone marrow transplant. Neurology. 55:1062–1063.
10. Hain B, Jordan K, Deschauer M, Zierz S.(2006) Successful treatment of MuSK antibody-positive myasthenia gravis with rituximab. Muscle Nerves 33 (4) 575-580.
11. Specks U, Fervenza FC, McDonald TJ, Hogan MC. (2001) Response of Wegener’s granulomatosis to anti-CD20 chimeric monoclonal antibody therapy. Arthritis Rheum. 44:2836–2840.
12. Keogh KA, Ytterberg SR, Fervenza FC et al (2006) Rituximab for refractory Wegener’s granulomatosis: report of a prospective, open-label pilot trial. Am J Respir Crit Care Med. 173(7):815-816
13. Tamura N, Matsudaira R, Hirashima M et al (2007)Two cases of refractory Wegener’s granulomatosis successfully treated with rituximab.Intern Med. 46(7):409-414.
*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5
Dr. Ricardo Antonio Giuliani
Antígeno CD20
El antígeno CD20 es una fosfoproteína no glucosilada, de cuatro segmentos transmembrana y 33-37 kDa de peso.
Cuando oligomeriza forma un canal de calcio e interviene como regulador, en proliferación y activación de células B humanas (1).
La expresión de CD20 está restringida a Células B y se inicia durante la etapa pre-B de desarrollo. No se expresa en progenitores hematopoyéticos, células plasmáticas ni otro tipo de células corporales.
La frecuencia y densidad de expresión de CD20 alcanza su máximo nivel en etapa IgMhi y decrece moderadamente en el compartimiento B maduro recirculante.
En animales CD20-/- la expresión de células B inmaduras y maduras IgM es 20% a 30% menos que en animales normales (2).
En animales CD20-/-, la liberación de calcio mediada por estímulo de CD19, se encuentra fuertemente reducida.
Todo tiende a indicar que CD20 desempeña un rol importante en la movilización transmembrana de Ca++.
A pesar de esto, las células B de animales CD20-/- son normales en lo referido a desarrollo, localización tisular, traducción de señales, proliferación, formación T dependiente de anticuerpos y maduración de la afinidad (3).
Anticuerpo Anti-CD20 (Rituximab)
Hace más de una década Rituximab fue propuesto para el tratamiento de Linfomas No Hodgkin CD20+, pero en los últimos años comenzó a utilizarse en sindromes de familia lúpica, artritis reumatoidea, citopenias autoinmunes, inhibidor de Factor VIII y Púrpura Trombocitopénica Trombótica.
Sin embargo su mecanismo de acción todavía permanece oscuro.
Rituximab induce liberación de calcio en células B y este fenómeno guarda estrecha relación con la expresión del receptor B (BCR).
Las interacciones BCR-Antígeno y Rituximab-CD20 activan cascadas de señalización que involucran enzimas Syk, Src y PI3K.
De hecho el bloqueo de esas enzimas interrumpe completamente la liberación de calcio inducida por excitación de BCR o CD20.
Rituximab promueve la asociación directa entre CD20 y BCR e induce fosforilación de los adaptadores BLNK y SLP-76. La expresión de BCR es condición sine qua non para que Rituximab provoque liberación de calcio vía CD20.
En suma: la excitación de CD20 induce liberación de calcio al citosol a través del aparato de señalización conectado al BCR (4).
Cuando reacciona con su anticuerpo (Rituximab) el antígeno CD20 no se internaliza ni desaparece de la superficie celular. Además, esta proteína no se encuentra libre en plasma.
Además, CD20 nunca es liberado al plasma, por consiguiente no se registra neutralización de Rituximab por versiones solubles de esta fosfoproteína.
El dominio Fab de Rituximab reacciona con el antígeno CD20 en la superficie de los linfocitos B y su región Fc lo hace con receptores Fc de Macrófagos o componentes del complemento. De esta manera las células B pueden ser destruidas por fagocitosis o toxicidad mediada por complejo de ataque de membrana.
Por otra parte, la reacción Rituximab-CD20 puede inducir muerte de linfocitos B por mecanismos de apoptosis.
Luego de la primer dosis de 375 mg/m2 de Rituximab se registra fuerte decremento en la concentración de Células B periféricas. Después del tratamiento con Rituximab la población B madura puede tardar más de 9 meses en normalizarse.
En sindromes autoinmunes de familia lúpica, sindromes antisintetasa o artritis reumatotidea, el uso de Rituximab está logrando altos niveles de popularidad (5-7).
Lo mismo ocurre con su uso en Trombocitopenias, Neutropenias o Anemias Autoinmunes primarias o relacionadas con algunos de los fenómenos arriba mencionados.
Sobre esto dominan las comunicaciones sobre casos clínicos aislados, estudios retrospectivos, pero en el los últimos años comenzaron los primeros estudios prospectivos, randomizados de buen diseño.
Rituximab fue utilizado también con éxito en otros sindromes autoinmunes como Miastenia Gravis (8-10) y Granulomatosis de Wegener (11-13).
Si bien Rituximab puede provocar algunos efectos adversos, por lo general son fácilmente controlables con corticoides, antihistamínicos o anti-inflamatorios. Entre otros efectos secundarios es posible registrar prurito intenso, en piel y fauces, dolor abdominal, escalofríos, malestar general, diarrea, hormigueos y mareos.
REFERENCIAS
1. Kanzaki M, Shibata H, Mogami H, Kojima I. (1995) Expression of calcium-permeable cation channel CD20 accelerates progression through the G1 phase in Balb/c 3T3 cells. J Biol Chem 270 (22) 13099-13104
2. Tedder TF, Engel P. (1994) CD20: a regulator of cell-cycle progression of B lymphocytes. Immunol Today. 15:450–454.
3. Uchida J, Lee Y, Hasegawa M et al (2004) Mouse CD20 expression and function. Int Imunol 16(1) 119-129.
4. Walshe CA, Beers SA, French RR et al (2008) Induction of Cytosolic Calcium Flux by CD20 Is Dependent upon B Cell Antigen Receptor Signaling. Biol. Chem. 283 (25) 16971-16984.
5. Edwards JCW, Szczepanski L, Szechinski J et al(2002) Efficacy and safety of rituximab, a B-cell targeted chimeric monoclonal antibody: a randomized, placebo-controlled trial in patients with rheumatoid arthritis [abstract]. Arthritis Rheum. 46:S197.
6. Anolik JH, Campbell D, Felgar R et al. ( 2002) B lymphocyte depletion in the treatment of systemic lupus (SLE): phase I/II trial of rituximab (Rituxan®) in SLE [abstract]. Arthritis Rheum. 46:S289.
7. Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G et al (2002) An open study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 46:2673–2677.
8. Wylam ME, Anderson PM, Kuntz NL, Rodriguez V. 2003 Successful treatment of refractory myasthenia gravis using rituximab: a pediatric case report: J Pediatr. 143(5):674-7
9. Zaja F, Russo D, Fuga G, Perella G, Baccarani M. 2000 Rituximab for myasthenia gravis developing after bone marrow transplant. Neurology. 55:1062–1063.
10. Hain B, Jordan K, Deschauer M, Zierz S.(2006) Successful treatment of MuSK antibody-positive myasthenia gravis with rituximab. Muscle Nerves 33 (4) 575-580.
11. Specks U, Fervenza FC, McDonald TJ, Hogan MC. (2001) Response of Wegener’s granulomatosis to anti-CD20 chimeric monoclonal antibody therapy. Arthritis Rheum. 44:2836–2840.
12. Keogh KA, Ytterberg SR, Fervenza FC et al (2006) Rituximab for refractory Wegener’s granulomatosis: report of a prospective, open-label pilot trial. Am J Respir Crit Care Med. 173(7):815-816
13. Tamura N, Matsudaira R, Hirashima M et al (2007)Two cases of refractory Wegener’s granulomatosis successfully treated with rituximab.Intern Med. 46(7):409-414.
*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5
