cap. 33. Enfermedades inflamatorias relacionadas con la actividad Humoral Anormal: Síndrome de Stevens Johnson (SSJ) / Necrólisis epidérmica tóxica (NET)
Autores:
Ariel Baletto
Eleno Martínez Aquino
Caso clínico
Varón de 29 años con antecedentes de infección por VIH, en estadio C3 (CD4
126 cel/mm3; CV 79.110 copias) y enfermedades asociadas: TBC extrapulmonar
y candidiásis esofágica; discontinuando en los últimos 6 meses el tratamiento
HAART, antifímico y la profilaxis con Trimetoprima-Sulfametoxazol para Pneumocistis
Jiroveccii.
Ingresa a Terapia intensiva por convulsiones tónico-clónicas generalizadas, y
alteración aguda del sensorio (GCS: 11/15). Presenta neuroimágenes con múltiples
lesiones supratentoriales e infratentoriales redondeadas, menores a 3 cm. de
diámetro que refuerzan periféricamente con contraste rodeadas por edema, la serología
para toxoplasmosis IgG 1/128, por lo que inicia tratamiento empírico con
Pirimetamina /Sulfadiazina; sintomático con difenilhidantoína y dexametasona; y
reinicia terapéutica para tuberculosis con Isoniazida, Rifampicina; Pirazinamida y
Etambutol (H-R-Z-E).
Evolución favorable del estado neurológico; al 10mo. día de internación presenta
fiebre y eritema difuso en tronco; por lo que se suspende el tratamiento anticomicial
y cambia la Sulfadiazina por Clindamicina; a las 48 hs, evoluciona con
ampollamiento a predominio de tronco y compromiso de la mucosa oral.
Examen físico: CSV: TA 90/60 mm/Hg; FC 126 lpm; FR 28 rpm; Tº 37,6 ºC,
deshidratación moderada a severa con oliguria. Examen neurológico: alerta, orientado,
sin signos neurológicos deficitarios.
Laboratorio: Hcto: 27%; G.B: 3.200/mm3, plaquetas: 372.000/mm3, glucemia:
88 mg/dl; Urea: 58 mg/dl; Creatinina: 1,73 mg/dl; Na: 129 mEq/l; K: 3.8 mEq/l;
Ca2++: 9.1 mg/dl; Po4: 5.0 mg/dl; Mg++: 1.8 mg/dl; hepatograma: TGO: 74 UI/l;
TGP 82 UI/l; FAL 260 UI/l; BT 0.3 mg/dl; BD: 0.03 mg/dl; TP 78%. Estado ácido
base: pH 7.47; pCo2: 31; pO2: 105; hco3: 23.7; ABE 0.9; SaO2: 98%.
Importancia del problema
El síndrome de Stevens Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica son dos reacciones
idiosincráticas agudas, graves y frecuentemente asociadas a fármacos, caracterizadas
por fiebre y lesiones mucocutáneas con necrosis y desprendimientos extensos
de la epidermis.
Presentan similitudes en cuanto a mecanismos fisiopatológicos, manifestaciones
clínicas, signos histopatológicos y etiología medicamentosa, representando
variantes de mismo proceso, distinguidas por la gravedad y extensión de superficie
corporal afectada.
Sinónimos: necrosis epidérmica aguda diseminada (Ruiz-Maldonado) (1) necrólisis
exantemática (Lyell) (2) En este apartado incluimos bajo la denominación
SSJ/NET a síndrome de Stevens Johnson; Necrólisis epidérmica tóxica y síndrome
de superposición.
SSJ: pródromos (fiebre-deterioro general) seguido de máculas eritematosaspurpúricas
y placas de inicio agudo que avanzan hacia la necrosis epidérmica y
su despegamiento. Las ampollas están limitadas a menos del 10% de la superficie
corporal (3) y las mucosas afectadas en el 92-100% comprometen dos o más sitios
diferentes (ocular, genital, oral).
NET: o síndrome de Lyell, los pródromos son acentuados con fiebre > 39ºC y
las lesiones comienzan como eritema difuso con dolor desproporcionado, afectan
todo el espesor de la epidermis, remedando una lesión térmica. Las ampollas involucran
más del 30% de la superficie corporal.
Síndrome de superposición: las ampollas y despegamiento de la piel se extienden
al 10-30% de la superficie corporal.
SSJ/NET son entidades poco frecuentes, con una incidencia global de 2 a 7
casos por millón de habitantes por año (4,5). Predominan en primavera, afectan a pacientes de cualquier edad, y aumentan su prevalencia en la cuarta década. Los
pacientes con NET son relativamente mas viejos (46-63 años) y las mujeres representan
el 60% de los casos.
Un subgrupo de mayor riesgo está dado por los pacientes infectados por VIH,
con neoplasias o enfermedades reumatológicas (4-6). La mortalidad global va del
5-12% (SSJ) a más del 30% en NET.
Etiopatogenia: Los fármacos son el desencadenante más importante tanto en
adultos como niños; en el 30 – 50% de SSJ y hasta el 80% de NET (3,7-10). La
causa infecciosa más frecuente en niños, es la segunda en orden de importancia
(15%), y en contraste con el eritema multiforme, una inusual etiología de NET en
adultos (11-13).
Causas infrecuentes incluye vacunación, enfermedades sistémicas, Lupus, exposición
estímulos físicos (Luz ultravioleta o radioterapia), a hierbas medicinales
y alimentos (8,14,15).
Farmacos de Alto Riesgo
Se identificaron más de 100 agentes distintos como potenciales causas (16,17),
de los cuales una docena son considerados de alto riesgo (sulfonamidas antibacterianas,
anticonvulsivantes aromáticos, Allopurinol, aines, Lamotrigina y Nevirapina).
El riesgo disminuye después de las primeras ocho semanas de incorporación
del medicamento o cuando la dosis se incrementa lentamente en el caso de los
anticonvulsivantes.
Un estudio multinacional caso-control realizado a mediado de la década de
los 90’, correlacionó el riesgo de SSJ/NET con fármacos de uso habitual y factores
epidemiológicos (12); el exceso de riesgo con la exposición farmacológica es de 5
casos por millón de usuarios por semana.
Otro estudio internacional realizado en Europa e Israel en 2007 evidenció que
el Allopurinol era la droga más frecuentemente involucrada (18); y dentro de los
Agentes antigotosos Allopurinol
Antibióticos Sulfonamidas >> Penicilina > Cefalosporinas
Antipsicóticos y anticonvulsivantes Carbamazepina
Difenilhidantoina
Lamotrigina
Fenobarbital
Analgésicos Aines “oxicanes”
Nevirapina
nuevos medicamentos; Nevirapina, Lamotrigina, Sertralina, Pantoprazol y Tramadol
eran relevantes (19).
Otros agentes fueron referidos en series pequeñas; como agentes quimioterápicos
y Rituximab utilizado como tratamiento en la artritis reumatoidea.
En los niños las drogas también son la causa más frecuente; agregando a las
observadas en adultos ácido valproico, paracetamol, acetaminofeno (20) y la asociación
de Azitromicina e Ibuprofeno; desplazando a la neumonía por Mycoplasma y
las infecciones por VHS al segundo lugar (21,22).
Infección por VIH: incrementa por tres el riesgo de SSJ/NET; la mayor susceptibilidad
estaría dada por la exposición a múltiples tratamientos (sulfonamidas;
en acetiladores lentos adquiridos), infecciones concomitantes y desregulación del
estado inmunológico (23,24). El riesgo en pacientes tratados con Trimetoprima-
Sulfametoxazol e infectados por VIH aumenta 40 veces respecto de la población
general que realiza el mismo tratamiento (25). Metabolitos tóxicos de hidroxilamina
y reservas de glutatión agotadas explican la toxicidad (26).
Factores genéticos: Se estableció vinculación entre distintos fármacos y tipo
de HLA. El HLA B*1502 se relaciona con riesgo incrementado de SSJ/NET por
carbamazepina y otros anticonvulsivantes aromáticos (fenitoína y fenobarbital). La
Food and Drug Administration (F.D.A) en Estados Unidos sugiere su screening
en pacientes descendientes o provenientes del sudeste de Asia por su mayor prevalencia,
en los que se prescribe Carbamazepina (27). Otros factores genéticos; la
baja capacidad de N - acetilación congénita que genera exposición prolongada a los
metabolitos tóxicos de las drogas; y el polimorfismo del receptor IL-4 vinculado a
citokinas inflamatorias relacionadas con Th2 (28).
Adaptación Up To Date 2011 ©
Deoga relacionada con SSJ/NET Tipo de HLA
Sulfonamidas HLA-A29, HLA-B12, HLA-DR7
Aines “oxicanes” HLA-A2, HLA-B12
Carbamazepina HLA-B*1502
Allopurinol HLA-B*5801
Metazolamida HLA-B59
Patogenia: el conocimiento de la fisiopatología es parcial, pero el hecho que
ante la exposición recurrente a un fármaco el intervalo de inicio de los síntomas
este acortado, sugiere una base inmunológica (29).
En las lesiones tempranas, se produce una reacción citotóxica celular contra los
queratinocitos, que induce apoptosis masiva (linfocitos T CD8+); los monocitos
predominan en las lesiones tardías. Granulosyn: es una proteína citolítica producida por los linfocitos T NK (34), y representa una línea de investigación prometedora.
En células de 5 pacientes con SSJ/NET fue analizada su expresión genética,
identificando a granulosyn como la molécula citotóxica mas altamente expresada.
Cuando se incubó queratinocitos normales con células y fluido de ampolla de
pacientes con SSJ/NET, se demostró que la citotoxicidad, y por ende, la gravedad
de la enfermedad se correlacionaba con los niveles
de granulosyn. Además La inyección de granulosyn a la piel intacta de ratón
causa ampollas y necrosis dosis dependiente.
El mecanismo por el que los linfocitos T citotóxicos y las células NK están estimuladas
para producir granulosyn es desconocido; la interacción entre el receptor
CD 94/ NK 62C en esas células y del CMH clase 1b expresada en queratinocitos
pudiendo promover su degranulación (30).
Otros mecanismos involucrados están relacionados con la expresión por los
queratinocitos del receptor CD 95 (fas) de “muerte celular”. Cuando es activado
por su ligando (fas-L), la célula entra en apoptosis, un proceso de muerte controlada
que elimina las células no deseadas sin causar respuesta inflamatoria.
La apoptosis masiva en el SSJ/NET pudo explicarse en 5 de 7 pacientes con
NET por niveles elevados de fas-L (31). En contraste, los niveles de fas - L fueron
normales en 32 pacientes con lesiones menos graves.
Mecanismos de muerte celular no apoptótica están dados por perforina, TNFα
y granzima B cuyas concentraciones estaban elevadas en células mononucleares periféricas
y fluido de ampollas en pacientes con SSJ/NET (32).
Inmunopatología
El SSJ presenta inicialmente un infiltrado mononuclear de densidad moderada
a nivel de la dermis papilar dado por linfocitos T CD 8+ y macrófagos (33,34) y
escaso infiltrado linfocitario en la unión demoepidérmica con linfocitos agrupados
en torno a queratinocitos dañados. Con la progresión de las lesiones y el cuadro
clínico completamente desarrollado la necrosis de los queratinocitos iniciada en las
capas suprabasales se extienden al espesor completo de la epidermis con destechamiento
por encima de la membrana basal.
La NET tiene similares características; extendiendo las lesiones a los conductos
sudoríparos.
Los resultados de los estudios de inmunofluorescencia directa son negativos.
Manifestaciones clínicas: La administración de un fármaco sospechoso, preceden
el inicio de los síntomas en 1 a 8 semanas (promedio 14 días). Con la reexposición
inadvertida, dicho lapso se acorta a 48 hs (35).
Las lesiones mucocutáneas están precedidas en 1 a 3 días por fiebre y síntomas
inespecíficos similares a un síndrome gripal (36), la fotofobia, picor conjuntival y el
dolor punzante ocular presagian habitualmente el compromiso mucoso.
En el curso de la aparición de lesiones en piel relacionadas con la incorporación
de un nuevo fármaco, hay síntomas y signos que alertan sobre la posibilidad
de evolucionar a SSJ/NET.
Eritema confluente
Edema facial o participación facial principal.
Dolor desproporcionado en la piel.
Púrpura palpable.
Necrosis de la piel.
Ampollas o destechamiento de la epidermis.
Erosiones en membranas mucosas.
Edema/tumefacción de la lengua.
Adaptación Up To Date 2011 ©
Lesiones en piel: presentan máculas rojo oscuro mal definidas con centro purpúrico
que coalescen en forma progresiva. La NET en el 50% de los casos comienza
como eritema difuso; y el SSJ como lesiones en escarapela atípica con centro
oscuro, sin el halo periférico y con los bordes poco demarcados.
La distribución es simétrica en cara, tronco y región proximal de miembros,
preservando cuero cabelludo, palmas y plantas (37,38).
En las lesiones eritematosas el signo de Nicolsky es positivo, y el dolor es desproporcionado
para la magnitud de las mismas. Estas evolucionan a vesículas y ampollas
fláccidas que se extienden lateralmente y rompen a la presión progresando al
despegamiento epidérmico durante dos a tres días, estabilizándose posteriormente
(39). Las formas fulminantes de NET producen compromiso del 100% de la epidermis
en cuestión de horas (37,38).
Lesiones en mucosas: en el 90% de los pacientes con SSJ/NET están involucrados
dos o más sitios mucosos (35,36,40) pudiendo preceder a la erupción
cutánea. La cavidad oral y el borde de los labios casi siempre están afectados con
erosiones hemorrágicas recubiertas por pseudomembranas blanco grisáceas y costras
labiales.
El 85% tienen lesiones oftalmológicas (hiperemia, erosiones, quemosis, úlcera
corneal y conjuntivitis purulenta) potencialmente graves que evolucionan con cicatrización
y sinequias entre los párpados y conjuntivas (29,41).
El compromiso urogenital habitualmente esta dado por uretritis con disuria y
retención aguda de orina pero también puede lesionarse los glomérulos y el sistema
tubular con proteinuria, hematuria y alteración de la función renal (42,43).
La afección pulmonar en el 25%, por traqueo bronquitis, bronquiolitis obliterante,
neumonía bacteriana y edema pulmonar que lleva a la insuficiencia respiratoria
hipoxémica.
Menos frecuentemente el tubo digestivo con necrosis epitelial del esófago,
intestino delgado o colon, generando mala absorción, hemorragia digestiva y eventualmente
abdomen agudo perforativo (44,45).
Evolución: el SSJ/NET posterior al desprendimiento epidérmico que se completa
en 5-7 días, entra en una etapa de meseta seguida de reepitelización progresiva
que se completa en el lapso de 2 a 3 semanas. La mortalidad del 5-10%
en el SSJ y mayor al 30% de la NET está dada por las complicaciones infecciosas
(pseudomonas y SAMR) y la morbilidad fundamentalmente por las complicaciones oftálmicas.
Diagnosticos Diferenciales
Eritema multiforme mayor
Eritrodermia inducida por drogas
Erupción pustulosa generalizada
Síndrome de shock tóxico
Síndrome de piel escaldada (SSSS)
Pénfigo paraneoplásico
Exámenes complementarios: La anemia y leucopenia es común en la NET
mientras que los eosinófilos son normales a pesar de la asociación con fármacos.
Un tercio de los pacientes cursan con neutropenia, siendo considerada como factor
de mal pronóstico (46).
Las aminotransferasas están habitualmente elevadas dos a tres veces sobre el
valor normal, mientras que la hepatitis manifiesta solo en el 10% (35).
La evaluación de parámetros del medio interno forma parte de los cuidados
en pacientes con pérdida insensible de agua transdérmica elevada y contribuye a la
evaluación pronóstico.
La escala de SCORTEN validada en NET que se realiza al 1er y 3er día de
hospitalización incluye variables independientes clínicas y de laboratorio (glucemia,
urea y bicarbonato).
SCORTEN
Escala de gravedad para pacientes con necrólisis epidérmica tóxica
Factores pronósticos Puntos
Edad > 40 años 1
Frecuencia cardíaca > 120 lpm. 1
Superficie corporal comprometida > 10% 1
Presencia de neoplasia 1
Urea sérica > 28 mg/dl (>10 mM) 1
Bicarbonato sérico < 20 mEq/l 1
Glucemia > 250 mg/dl (> 14 nM) 1
SCORTEN Mortalidad (%)
0-1 3.2%
2 12.1%
3 35.8%
4 58.3%
>5 90%
Muestras bacteriológicas (hemocultivo, cultivo de heridas y lesiones mucosas).
Serología para Mycoplasma niños con sospecha de origen infeccioso.
La determinación de granulozyn en suero contribuiría al diagnóstico temprano.
En una serie de casos que incluyó 5 pacientes con diagnóstico final de SSJ/NET
(47), en 4 de ellos se había elevado 2 a 4 días previo al inicio de las lesiones en piel,
sin embargo, los niveles disminuyeron rápidamente a la normalidad. Más estudios
son necesarios para valorar su utilidad clínica.
Tratamiento
El SSJ/NET son enfermedades potencialmente fatales que requieren la remoción
inmediata de los fármacos posiblemente involucrados y el sostén en un contexto
hospitalario adecuado a la gravedad de la extensión del compromiso cutáneo.
La identificación y retirada temprana del agente desencadenante ante la presencia
de síntomas o signos que alerten que una farmacodermia pueda evolucionar
a SSJ/NET mejora el pronóstico (48,49).
El beneficio es mayor cuando el medicamento involucrado tiene vida media
de eliminación corta (50).
En caso de duda, se deben suspender todos los fármacos no imprescindibles
administrados dentro de las 8 semanas previas.
El impacto sobre el retiro temporario de la droga sobre la mortalidad fue evaluado
en un estudio observacional durante 10 años que incluyó 113 pacientes (48);
por análisis de regresión logística se demostró que la retirada temprana se asociaba
a mejor pronóstico ([OR] = 0.69 por cada día).
Tras ajustar variables confundidoras (extensión del despegamiento epidérmico, edad, infección por VIH) el incremento del riesgo de muerte fue de (OR = 4.9).
Tratamiento de soporte: implica el manejo multidisciplinario entre especialistas
en cuidados críticos, cirugía plástica, dermatólogos, infectólogos, oftalmólogos y nutricionistas.
El sitio de asistencia depende de la experiencia del grupo tratante, de la extensión
del compromiso cutáneo y la puntuación de SCORTEN, cuando es > 1 la
transferencia a una unidad de quemados mejora el pronóstico.
En un estudio multicéntrico retrospectivo (51) que incluyó 199 pacientes con
NET, la mortalidad global fue del 32%, mientras que en el subgrupo de pacientes
asistidos en otros centros y derivados después de una semana ascendió al 51%.
Manejo de fluidos y electrolitos: considerando las pérdidas transdérmicas elevadas
la reposición es similar a la de un gran quemado (fórmula de Lund y Browder)
(52), la temperatura ambiental se debe mantener entre 30 y 32º C, mediante calentadores
ambientales y corporales y el soporte nutricional iniciar precozmente
dentro de las 48 hs. de admisión mediante sonda nasogástrica, con precaución con
las mucosas erosionadas.
Cuidados de la herida: no tienen una metodología estandarizada para la curación
local o indicación de remoción de la epidermis necrótica.
Tanto el desbridamiento quirúrgico extenso y agresivo (53) como el manejo conservador
(54) resultaron equivalentes en resultados cuando se comparó el tiempo de
reepitelización y la supervivencia de los pacientes. Además la epidermis necrótica podría
acelerar la proliferación de células madres debido a las citokinas inflamatorias.
La curación local con gasas no adherentes impregnadas en mononitrato de plata
son las más utilizadas por el efecto antimicrobiano al inhibir la cadena respiratoria
además de poder permanecer durante 7 días evitando recambios dolorosos (55).
Cuidado ocular: la evaluación oftalmológica al ingreso y ante sospecha de
complicaciones disminuye el riesgo de daño permanente. Se debe mantener lubricación
diaria con colirios libres de preservantes (56,57).
Infecciones: la mortalidad está dada por el riesgo de sepsis severa con disfunción
multiorgánica por SAMR y Pseudomonas (51). No está indicado la profilaxis
antibiótica y ante la sospecha de infección se debe realizar hemocultivos, urocultivo
y cultivo de las lesiones cutáneomucosas.
Tratamiento específico: dado la baja frecuencia de esta entidad no hay estudios
clínicos aleatorizados sobre los tratamientos antiinflamatorios e inmunosupresores.
Glucocorticoides: su administración es controvertida y debiera considerarse
por separado los resultados obtenidos en niños y adultos.
Un estudio realizado en 32 niños entre 8 meses y 14 años, los tratados con
corticoides tuvieron mayor frecuencia de complicaciones (53 vs. 0%), infecciones
(24%), hemorragia gastrointestinal (18%) y duración de la hospitalización (21 vs.
13 días) (58).
Otro estudio que incluyó 51 niños mostró similares resultados con una frecuencia
global de complicaciones del 74 vs. 28% (59).
Por lo tanto los corticosteroides no están indicados en menores de 16 años.
En adultos están disponibles estudios mas grandes; a 54 pacientes con diagnóstico
de SSJ admitidos consecutivamente en un mismo centro se les administró
metilprednisolona I.V al momento del diagnóstico (promedio 160-240 mg/día)
con reducción de la dosis ante la primer señal de mejoría. No mostró aumento de
la mortalidad o efectos adversos importantes (60).
Un estudio retrospectivo multinacional de 379 pacientes con SSJ/NET (61)
no demostró reducción significativa de la mortalidad con la administración de glucocorticoides
(se administró prednisona, metilprednisolona o dexametasona oral o
parenteral en dosis variables equivalentes a 60 y 240 mg. de prednisona).
Otros estudios concluyeron que los corticosteroides además se asociaban con
aumento de la mortalidad, riesgo de sepsis y retrazo en la reepitelización de las
lesiones (62,63).
Por lo tanto no se los puede indicar como pilar del tratamiento del SSJ/NET,
quedando limitados a pacientes adultos con diagnóstico de SSJ precoz (dentro de
las 24-48 hs.) manteniéndolos por no mas de 4-7 días, en dosis de 2 mg/kg/d de
prednisona o equivalente e interrumpiéndolo ante el menor signo de infección.
En contraste, en los pacientes con NET por presentar beneficios menos claro
y mayor riego de sepsis su uso no está indicado.
Gammaglobulina (IGIV): fundamentado en disminuir la apoptosis de los
queratinocitos por su efecto anti-fas, la mayoría de las comunicaciones aportaron
datos limitados y resultados contradictorios.
En un estudio retrospectivo de 48 pacientes con NET (64), se administró
IGIV con una dosis media de 2.7 g/kg (0.65 a 5.8 g/kg) por 1 a 5 días, comenzando
dentro de los 7 días del inicio de los síntomas.
El 90% de las lesiones cutáneomucosas mejoraron al 2º-3º día, con una sobrevida
global del 88%. Resultados menos favorables se asociaron con mayor extensión
de piel afectada, lapso prolongado hasta el inicio del tratamiento y dosis bajas
de gammaglobulina (64,65).
En dicho estudio cuando se analizó el subgrupo que utilizó dosis mas bajas de
IGIV (1.9 g/kg; cuartil 1.3 - 2.1 g/kg) no se demostró beneficio evidente (61).
En resumen, aunque la eficacia de la IGIV no se demostró fehacientemente,
si se la indica, el beneficio probable estaría dado con el inicio precoz, antes de los 7
días del comienzo de los síntomas y con altas dosis (> 2 g/kg) (65).
Plasmaféresis: algunas pequeñas series pequeñas demostraron beneficio en
pacientes con NET (66,67), estos resultados no fueron homologados a SSJ; por
el contrario otra serie (68) no demostró beneficios en reducción de mortalidad,
tiempo de hospitalización ni en reepitelización de las heridas.
El fundamento para su uso estaría dado por la remoción de toxinas, drogas,
metabolitos de una droga o mediadores inflamatorios citotóxicos.
Ciclosporina A: actuaría inhibiendo linfocitos citotóxicos CD8+ y por efecto
antiapoptósico inhibiendo fas-L. La eficacia de su uso esta mencionada en series
de casos pequeñas (75,76).
Talidomida: en un estudio controlado contra placebo doble ciego se demostró
aumento de la mortalidad, por lo que su uso no esta indicado (71).
Antifactor de necrosis tumoral: los anticuerpos monoclonales anti-TNF se
utilizaron con éxito en un número limitado de pacientes con NET. A partir de los
resultados negativos con Talidomida (inhibidor de TNFα) se sugiere precaución
para su indicación.
Tratamientos indicados en SSJ/NET
Adaptado Up to date 2011 ©
Conclusiones
Dado la progresión de las lesiones en piel, a las 48 hs. de iniciado el exantema se suspendieron
todos los fármacos utilizados; e implementaron los cuidados de soporte.
La difenilhidantoína y la sulfadiazina están dentro de la docena de fármacos
de alto riesgo para SSJ/NET; y la infección por HIV sumada al tratamiento con
sulfamidas antimicrobianas aumentó el riesgo 40 veces.
Evolucionó con ampollas y desprendimiento epidérmico generando extensas
erosiones confluentes, simulando escaldaduras que fue máximo a la semana
de inicio comprometiendo el 64% de la superficie corporal; y de las mucosas oral,
conjuntival y genital.
SCORTEN
Factores pronósticos Puntos
Edad > 40 años 1
Frecuencia cardíaca > 120 lpm. 1
Superficie corporal comprometida > 10% 1
Presencia de neoplasia 1
Urea sérica > 28 mg/dl (>10 mM) 1
Bicarbonato sérico < 20 mEq/l 1
Glucemia > 250 mg/dl (> 14 nM) 1
El puntaje de la escala de Scorten realizado a las 72 hs. fue de 3; estimándose una mortalidad del 35.8%.
ENFERMEDADES INFLAMATORIAS RELACIONADOS CON REACTIVIDAD HUMORAL
ANORMAL
Dado que no hay criterios universalmente aceptados para el diagnóstico histopatológico;
ni específicos, las múltiples biopsias realizadas (punch 4mm.) permitieron
excluir diagnósticos diferenciales y dar soporte a la presunción clínica: no
mostraron la capa de epidermis, asumiendo su despegamiento completo por necrosis
que afectó la totalidad de su espesor a nivel subepidérmico; además evidenció apoptosis
de la epidermis folicular y leve infiltrado inflamatorio en la dermis papilar.
Requirió manejo multidisciplinario con especialistas en cuidados críticos, dermatología,
cuidado de heridas, cirugía plástica, infectología, nutrición y oftalmología.
Por presentar puntaje de Scorten > 1 correspondía transferir precozmente al
paciente a una unidad de quemados para realizar el tratamiento de soporte, dado
que si bien la mortalidad global en dichos centros es menor a las restantes unidades
de cuidados críticos, cuando los pacientes son trasladados después de la primera
semana tales beneficios se pierden manteniéndose en mas del 50%.
El manejo hemodinámico y del medio interno fue similar al de un gran quemado
por las pérdidas insensibles elevadas; (alteración de la barrera cutáneo mucosa,
FC > 100 lpm; FR > 20 rpm y febrícula); con hidratación mediante accesos
venosos periféricos, control hidroelectrolítico, nutrición mediante sonda nasoenteral
precoz dado el impedimento de la ingesta por el compromiso de la orofaringe;
control de la temperatura ambiental en > 30º C; y cultivos de vigilancia por persistir
la febrícula.
El tratamiento local fue conservador con curaciones con apósitos no adherentes;
precediendo su recambio con analgesia con opiáceos y control oftalmológico cada 48 hs.
La terapéutica específica, por su accesibilidad, se basó en plasmaféresis a través
de catéter venoso central que se inició al 3º día del comienzo del exantema y se
mantuvo por 5 días; la cual demostró seguridad en estudios pequeños de pacientes
con NET en disminuir la mortalidad al acelerar la eliminación de mediadores
inflamatorios y citokinas; pero no influye en la velocidad de reepitelización de las
heridas ni en el tiempo de hospitalización. Los riesgos de sepsis asociada a catéteres
intravasculares limitan los beneficios potenciales.
La I.G.I.V. es la opción con la cual habría resultados más consistentes; iniciada
dentro de los 7 días del comienzo de la enfermedad a dosis mayores a 2 g/kg/d y
mantenimiento por 5 días. Dado su actividad anti-Fas; podría suprimir la apoptosis
de los queratinocitos a través de su receptor de “muerte celular” CD 95 Fas.
La progresión de las lesiones cutáneas se estabilizó al 7º día; evolucionando
con fiebre persistente en los estudios bacteriológicos (hemocultivo y cultivo del
catéter). Se aisló un estafilococo coagulasa negativo; realizando tratamiento antibiótico
con vancomicina I.V. durante 15 días.
A la tercera semana las lesiones en piel y mucosas evolucionaron con reepitelización,
sin signos de infección; y el paciente se estabilizó hemodinamicamente
resolviendo las complicaciones infecciosas.
La presunción diagnóstica asociada a la rápida suspensión de los fármacos
sospechosos o iniciados en las últimas 8 semanas, sumado al tratamiento multidisciplinario
en unidades adecuadas al puntaje de gravedad de Scorten (variables
clínicas y paraclínicas) permite disminuir la mortalidad de estos cuadros graves.
Las recomendaciones para el tratamiento local adecuado de las lesiones en
piel y mucosas; y la terapia específica son menos unánimes; variando para las primeras entre el manejo conservador respecto a la remoción agresiva de la epidermis
desvitalizada. En el tratamiento sistémico el resultado de la utilización de IGIV,
plasmaféresis o corticosteroides; no siempre es superponible entre los pacientes
con SSJ/NET, ni entre los distintos grupos etarios. Los beneficios y el margen de
seguridad estrecho implican en muchas oportunidades optar por la terapia más
accesible o sobre la que se tiene mayor experiencia. La indicación de corticosteroides
queda limitada al SSJ diagnosticado precozmente, con estricta vigilancia de su
evolución y de potenciales complicaciones infecciosas.
A partir de los resultados negativos con Talidomida que aumentó la mortalidad
en un estudio controlado, los fármacos anti-TNF mas nuevos deben utilizarse
con precaución requiriendo de estudios mejor diseñados para recomendar su uso.
REFERENCIAS
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*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5
Ariel Baletto
Eleno Martínez Aquino
Caso clínico
Varón de 29 años con antecedentes de infección por VIH, en estadio C3 (CD4
126 cel/mm3; CV 79.110 copias) y enfermedades asociadas: TBC extrapulmonar
y candidiásis esofágica; discontinuando en los últimos 6 meses el tratamiento
HAART, antifímico y la profilaxis con Trimetoprima-Sulfametoxazol para Pneumocistis
Jiroveccii.
Ingresa a Terapia intensiva por convulsiones tónico-clónicas generalizadas, y
alteración aguda del sensorio (GCS: 11/15). Presenta neuroimágenes con múltiples
lesiones supratentoriales e infratentoriales redondeadas, menores a 3 cm. de
diámetro que refuerzan periféricamente con contraste rodeadas por edema, la serología
para toxoplasmosis IgG 1/128, por lo que inicia tratamiento empírico con
Pirimetamina /Sulfadiazina; sintomático con difenilhidantoína y dexametasona; y
reinicia terapéutica para tuberculosis con Isoniazida, Rifampicina; Pirazinamida y
Etambutol (H-R-Z-E).
Evolución favorable del estado neurológico; al 10mo. día de internación presenta
fiebre y eritema difuso en tronco; por lo que se suspende el tratamiento anticomicial
y cambia la Sulfadiazina por Clindamicina; a las 48 hs, evoluciona con
ampollamiento a predominio de tronco y compromiso de la mucosa oral.
Examen físico: CSV: TA 90/60 mm/Hg; FC 126 lpm; FR 28 rpm; Tº 37,6 ºC,
deshidratación moderada a severa con oliguria. Examen neurológico: alerta, orientado,
sin signos neurológicos deficitarios.
Laboratorio: Hcto: 27%; G.B: 3.200/mm3, plaquetas: 372.000/mm3, glucemia:
88 mg/dl; Urea: 58 mg/dl; Creatinina: 1,73 mg/dl; Na: 129 mEq/l; K: 3.8 mEq/l;
Ca2++: 9.1 mg/dl; Po4: 5.0 mg/dl; Mg++: 1.8 mg/dl; hepatograma: TGO: 74 UI/l;
TGP 82 UI/l; FAL 260 UI/l; BT 0.3 mg/dl; BD: 0.03 mg/dl; TP 78%. Estado ácido
base: pH 7.47; pCo2: 31; pO2: 105; hco3: 23.7; ABE 0.9; SaO2: 98%.
Importancia del problema
El síndrome de Stevens Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica son dos reacciones
idiosincráticas agudas, graves y frecuentemente asociadas a fármacos, caracterizadas
por fiebre y lesiones mucocutáneas con necrosis y desprendimientos extensos
de la epidermis.
Presentan similitudes en cuanto a mecanismos fisiopatológicos, manifestaciones
clínicas, signos histopatológicos y etiología medicamentosa, representando
variantes de mismo proceso, distinguidas por la gravedad y extensión de superficie
corporal afectada.
Sinónimos: necrosis epidérmica aguda diseminada (Ruiz-Maldonado) (1) necrólisis
exantemática (Lyell) (2) En este apartado incluimos bajo la denominación
SSJ/NET a síndrome de Stevens Johnson; Necrólisis epidérmica tóxica y síndrome
de superposición.
SSJ: pródromos (fiebre-deterioro general) seguido de máculas eritematosaspurpúricas
y placas de inicio agudo que avanzan hacia la necrosis epidérmica y
su despegamiento. Las ampollas están limitadas a menos del 10% de la superficie
corporal (3) y las mucosas afectadas en el 92-100% comprometen dos o más sitios
diferentes (ocular, genital, oral).
NET: o síndrome de Lyell, los pródromos son acentuados con fiebre > 39ºC y
las lesiones comienzan como eritema difuso con dolor desproporcionado, afectan
todo el espesor de la epidermis, remedando una lesión térmica. Las ampollas involucran
más del 30% de la superficie corporal.
Síndrome de superposición: las ampollas y despegamiento de la piel se extienden
al 10-30% de la superficie corporal.
SSJ/NET son entidades poco frecuentes, con una incidencia global de 2 a 7
casos por millón de habitantes por año (4,5). Predominan en primavera, afectan a pacientes de cualquier edad, y aumentan su prevalencia en la cuarta década. Los
pacientes con NET son relativamente mas viejos (46-63 años) y las mujeres representan
el 60% de los casos.
Un subgrupo de mayor riesgo está dado por los pacientes infectados por VIH,
con neoplasias o enfermedades reumatológicas (4-6). La mortalidad global va del
5-12% (SSJ) a más del 30% en NET.
Etiopatogenia: Los fármacos son el desencadenante más importante tanto en
adultos como niños; en el 30 – 50% de SSJ y hasta el 80% de NET (3,7-10). La
causa infecciosa más frecuente en niños, es la segunda en orden de importancia
(15%), y en contraste con el eritema multiforme, una inusual etiología de NET en
adultos (11-13).
Causas infrecuentes incluye vacunación, enfermedades sistémicas, Lupus, exposición
estímulos físicos (Luz ultravioleta o radioterapia), a hierbas medicinales
y alimentos (8,14,15).
Farmacos de Alto Riesgo
Se identificaron más de 100 agentes distintos como potenciales causas (16,17),
de los cuales una docena son considerados de alto riesgo (sulfonamidas antibacterianas,
anticonvulsivantes aromáticos, Allopurinol, aines, Lamotrigina y Nevirapina).
El riesgo disminuye después de las primeras ocho semanas de incorporación
del medicamento o cuando la dosis se incrementa lentamente en el caso de los
anticonvulsivantes.
Un estudio multinacional caso-control realizado a mediado de la década de
los 90’, correlacionó el riesgo de SSJ/NET con fármacos de uso habitual y factores
epidemiológicos (12); el exceso de riesgo con la exposición farmacológica es de 5
casos por millón de usuarios por semana.
Otro estudio internacional realizado en Europa e Israel en 2007 evidenció que
el Allopurinol era la droga más frecuentemente involucrada (18); y dentro de los
Agentes antigotosos Allopurinol
Antibióticos Sulfonamidas >> Penicilina > Cefalosporinas
Antipsicóticos y anticonvulsivantes Carbamazepina
Difenilhidantoina
Lamotrigina
Fenobarbital
Analgésicos Aines “oxicanes”
Nevirapina
nuevos medicamentos; Nevirapina, Lamotrigina, Sertralina, Pantoprazol y Tramadol
eran relevantes (19).
Otros agentes fueron referidos en series pequeñas; como agentes quimioterápicos
y Rituximab utilizado como tratamiento en la artritis reumatoidea.
En los niños las drogas también son la causa más frecuente; agregando a las
observadas en adultos ácido valproico, paracetamol, acetaminofeno (20) y la asociación
de Azitromicina e Ibuprofeno; desplazando a la neumonía por Mycoplasma y
las infecciones por VHS al segundo lugar (21,22).
Infección por VIH: incrementa por tres el riesgo de SSJ/NET; la mayor susceptibilidad
estaría dada por la exposición a múltiples tratamientos (sulfonamidas;
en acetiladores lentos adquiridos), infecciones concomitantes y desregulación del
estado inmunológico (23,24). El riesgo en pacientes tratados con Trimetoprima-
Sulfametoxazol e infectados por VIH aumenta 40 veces respecto de la población
general que realiza el mismo tratamiento (25). Metabolitos tóxicos de hidroxilamina
y reservas de glutatión agotadas explican la toxicidad (26).
Factores genéticos: Se estableció vinculación entre distintos fármacos y tipo
de HLA. El HLA B*1502 se relaciona con riesgo incrementado de SSJ/NET por
carbamazepina y otros anticonvulsivantes aromáticos (fenitoína y fenobarbital). La
Food and Drug Administration (F.D.A) en Estados Unidos sugiere su screening
en pacientes descendientes o provenientes del sudeste de Asia por su mayor prevalencia,
en los que se prescribe Carbamazepina (27). Otros factores genéticos; la
baja capacidad de N - acetilación congénita que genera exposición prolongada a los
metabolitos tóxicos de las drogas; y el polimorfismo del receptor IL-4 vinculado a
citokinas inflamatorias relacionadas con Th2 (28).
Adaptación Up To Date 2011 ©
Deoga relacionada con SSJ/NET Tipo de HLA
Sulfonamidas HLA-A29, HLA-B12, HLA-DR7
Aines “oxicanes” HLA-A2, HLA-B12
Carbamazepina HLA-B*1502
Allopurinol HLA-B*5801
Metazolamida HLA-B59
Patogenia: el conocimiento de la fisiopatología es parcial, pero el hecho que
ante la exposición recurrente a un fármaco el intervalo de inicio de los síntomas
este acortado, sugiere una base inmunológica (29).
En las lesiones tempranas, se produce una reacción citotóxica celular contra los
queratinocitos, que induce apoptosis masiva (linfocitos T CD8+); los monocitos
predominan en las lesiones tardías. Granulosyn: es una proteína citolítica producida por los linfocitos T NK (34), y representa una línea de investigación prometedora.
En células de 5 pacientes con SSJ/NET fue analizada su expresión genética,
identificando a granulosyn como la molécula citotóxica mas altamente expresada.
Cuando se incubó queratinocitos normales con células y fluido de ampolla de
pacientes con SSJ/NET, se demostró que la citotoxicidad, y por ende, la gravedad
de la enfermedad se correlacionaba con los niveles
de granulosyn. Además La inyección de granulosyn a la piel intacta de ratón
causa ampollas y necrosis dosis dependiente.
El mecanismo por el que los linfocitos T citotóxicos y las células NK están estimuladas
para producir granulosyn es desconocido; la interacción entre el receptor
CD 94/ NK 62C en esas células y del CMH clase 1b expresada en queratinocitos
pudiendo promover su degranulación (30).
Otros mecanismos involucrados están relacionados con la expresión por los
queratinocitos del receptor CD 95 (fas) de “muerte celular”. Cuando es activado
por su ligando (fas-L), la célula entra en apoptosis, un proceso de muerte controlada
que elimina las células no deseadas sin causar respuesta inflamatoria.
La apoptosis masiva en el SSJ/NET pudo explicarse en 5 de 7 pacientes con
NET por niveles elevados de fas-L (31). En contraste, los niveles de fas - L fueron
normales en 32 pacientes con lesiones menos graves.
Mecanismos de muerte celular no apoptótica están dados por perforina, TNFα
y granzima B cuyas concentraciones estaban elevadas en células mononucleares periféricas
y fluido de ampollas en pacientes con SSJ/NET (32).
Inmunopatología
El SSJ presenta inicialmente un infiltrado mononuclear de densidad moderada
a nivel de la dermis papilar dado por linfocitos T CD 8+ y macrófagos (33,34) y
escaso infiltrado linfocitario en la unión demoepidérmica con linfocitos agrupados
en torno a queratinocitos dañados. Con la progresión de las lesiones y el cuadro
clínico completamente desarrollado la necrosis de los queratinocitos iniciada en las
capas suprabasales se extienden al espesor completo de la epidermis con destechamiento
por encima de la membrana basal.
La NET tiene similares características; extendiendo las lesiones a los conductos
sudoríparos.
Los resultados de los estudios de inmunofluorescencia directa son negativos.
Manifestaciones clínicas: La administración de un fármaco sospechoso, preceden
el inicio de los síntomas en 1 a 8 semanas (promedio 14 días). Con la reexposición
inadvertida, dicho lapso se acorta a 48 hs (35).
Las lesiones mucocutáneas están precedidas en 1 a 3 días por fiebre y síntomas
inespecíficos similares a un síndrome gripal (36), la fotofobia, picor conjuntival y el
dolor punzante ocular presagian habitualmente el compromiso mucoso.
En el curso de la aparición de lesiones en piel relacionadas con la incorporación
de un nuevo fármaco, hay síntomas y signos que alertan sobre la posibilidad
de evolucionar a SSJ/NET.
Eritema confluente
Edema facial o participación facial principal.
Dolor desproporcionado en la piel.
Púrpura palpable.
Necrosis de la piel.
Ampollas o destechamiento de la epidermis.
Erosiones en membranas mucosas.
Edema/tumefacción de la lengua.
Adaptación Up To Date 2011 ©
Lesiones en piel: presentan máculas rojo oscuro mal definidas con centro purpúrico
que coalescen en forma progresiva. La NET en el 50% de los casos comienza
como eritema difuso; y el SSJ como lesiones en escarapela atípica con centro
oscuro, sin el halo periférico y con los bordes poco demarcados.
La distribución es simétrica en cara, tronco y región proximal de miembros,
preservando cuero cabelludo, palmas y plantas (37,38).
En las lesiones eritematosas el signo de Nicolsky es positivo, y el dolor es desproporcionado
para la magnitud de las mismas. Estas evolucionan a vesículas y ampollas
fláccidas que se extienden lateralmente y rompen a la presión progresando al
despegamiento epidérmico durante dos a tres días, estabilizándose posteriormente
(39). Las formas fulminantes de NET producen compromiso del 100% de la epidermis
en cuestión de horas (37,38).
Lesiones en mucosas: en el 90% de los pacientes con SSJ/NET están involucrados
dos o más sitios mucosos (35,36,40) pudiendo preceder a la erupción
cutánea. La cavidad oral y el borde de los labios casi siempre están afectados con
erosiones hemorrágicas recubiertas por pseudomembranas blanco grisáceas y costras
labiales.
El 85% tienen lesiones oftalmológicas (hiperemia, erosiones, quemosis, úlcera
corneal y conjuntivitis purulenta) potencialmente graves que evolucionan con cicatrización
y sinequias entre los párpados y conjuntivas (29,41).
El compromiso urogenital habitualmente esta dado por uretritis con disuria y
retención aguda de orina pero también puede lesionarse los glomérulos y el sistema
tubular con proteinuria, hematuria y alteración de la función renal (42,43).
La afección pulmonar en el 25%, por traqueo bronquitis, bronquiolitis obliterante,
neumonía bacteriana y edema pulmonar que lleva a la insuficiencia respiratoria
hipoxémica.
Menos frecuentemente el tubo digestivo con necrosis epitelial del esófago,
intestino delgado o colon, generando mala absorción, hemorragia digestiva y eventualmente
abdomen agudo perforativo (44,45).
Evolución: el SSJ/NET posterior al desprendimiento epidérmico que se completa
en 5-7 días, entra en una etapa de meseta seguida de reepitelización progresiva
que se completa en el lapso de 2 a 3 semanas. La mortalidad del 5-10%
en el SSJ y mayor al 30% de la NET está dada por las complicaciones infecciosas
(pseudomonas y SAMR) y la morbilidad fundamentalmente por las complicaciones oftálmicas.
Diagnosticos Diferenciales
Eritema multiforme mayor
Eritrodermia inducida por drogas
Erupción pustulosa generalizada
Síndrome de shock tóxico
Síndrome de piel escaldada (SSSS)
Pénfigo paraneoplásico
Exámenes complementarios: La anemia y leucopenia es común en la NET
mientras que los eosinófilos son normales a pesar de la asociación con fármacos.
Un tercio de los pacientes cursan con neutropenia, siendo considerada como factor
de mal pronóstico (46).
Las aminotransferasas están habitualmente elevadas dos a tres veces sobre el
valor normal, mientras que la hepatitis manifiesta solo en el 10% (35).
La evaluación de parámetros del medio interno forma parte de los cuidados
en pacientes con pérdida insensible de agua transdérmica elevada y contribuye a la
evaluación pronóstico.
La escala de SCORTEN validada en NET que se realiza al 1er y 3er día de
hospitalización incluye variables independientes clínicas y de laboratorio (glucemia,
urea y bicarbonato).
SCORTEN
Escala de gravedad para pacientes con necrólisis epidérmica tóxica
Factores pronósticos Puntos
Edad > 40 años 1
Frecuencia cardíaca > 120 lpm. 1
Superficie corporal comprometida > 10% 1
Presencia de neoplasia 1
Urea sérica > 28 mg/dl (>10 mM) 1
Bicarbonato sérico < 20 mEq/l 1
Glucemia > 250 mg/dl (> 14 nM) 1
SCORTEN Mortalidad (%)
0-1 3.2%
2 12.1%
3 35.8%
4 58.3%
>5 90%
Muestras bacteriológicas (hemocultivo, cultivo de heridas y lesiones mucosas).
Serología para Mycoplasma niños con sospecha de origen infeccioso.
La determinación de granulozyn en suero contribuiría al diagnóstico temprano.
En una serie de casos que incluyó 5 pacientes con diagnóstico final de SSJ/NET
(47), en 4 de ellos se había elevado 2 a 4 días previo al inicio de las lesiones en piel,
sin embargo, los niveles disminuyeron rápidamente a la normalidad. Más estudios
son necesarios para valorar su utilidad clínica.
Tratamiento
El SSJ/NET son enfermedades potencialmente fatales que requieren la remoción
inmediata de los fármacos posiblemente involucrados y el sostén en un contexto
hospitalario adecuado a la gravedad de la extensión del compromiso cutáneo.
La identificación y retirada temprana del agente desencadenante ante la presencia
de síntomas o signos que alerten que una farmacodermia pueda evolucionar
a SSJ/NET mejora el pronóstico (48,49).
El beneficio es mayor cuando el medicamento involucrado tiene vida media
de eliminación corta (50).
En caso de duda, se deben suspender todos los fármacos no imprescindibles
administrados dentro de las 8 semanas previas.
El impacto sobre el retiro temporario de la droga sobre la mortalidad fue evaluado
en un estudio observacional durante 10 años que incluyó 113 pacientes (48);
por análisis de regresión logística se demostró que la retirada temprana se asociaba
a mejor pronóstico ([OR] = 0.69 por cada día).
Tras ajustar variables confundidoras (extensión del despegamiento epidérmico, edad, infección por VIH) el incremento del riesgo de muerte fue de (OR = 4.9).
Tratamiento de soporte: implica el manejo multidisciplinario entre especialistas
en cuidados críticos, cirugía plástica, dermatólogos, infectólogos, oftalmólogos y nutricionistas.
El sitio de asistencia depende de la experiencia del grupo tratante, de la extensión
del compromiso cutáneo y la puntuación de SCORTEN, cuando es > 1 la
transferencia a una unidad de quemados mejora el pronóstico.
En un estudio multicéntrico retrospectivo (51) que incluyó 199 pacientes con
NET, la mortalidad global fue del 32%, mientras que en el subgrupo de pacientes
asistidos en otros centros y derivados después de una semana ascendió al 51%.
Manejo de fluidos y electrolitos: considerando las pérdidas transdérmicas elevadas
la reposición es similar a la de un gran quemado (fórmula de Lund y Browder)
(52), la temperatura ambiental se debe mantener entre 30 y 32º C, mediante calentadores
ambientales y corporales y el soporte nutricional iniciar precozmente
dentro de las 48 hs. de admisión mediante sonda nasogástrica, con precaución con
las mucosas erosionadas.
Cuidados de la herida: no tienen una metodología estandarizada para la curación
local o indicación de remoción de la epidermis necrótica.
Tanto el desbridamiento quirúrgico extenso y agresivo (53) como el manejo conservador
(54) resultaron equivalentes en resultados cuando se comparó el tiempo de
reepitelización y la supervivencia de los pacientes. Además la epidermis necrótica podría
acelerar la proliferación de células madres debido a las citokinas inflamatorias.
La curación local con gasas no adherentes impregnadas en mononitrato de plata
son las más utilizadas por el efecto antimicrobiano al inhibir la cadena respiratoria
además de poder permanecer durante 7 días evitando recambios dolorosos (55).
Cuidado ocular: la evaluación oftalmológica al ingreso y ante sospecha de
complicaciones disminuye el riesgo de daño permanente. Se debe mantener lubricación
diaria con colirios libres de preservantes (56,57).
Infecciones: la mortalidad está dada por el riesgo de sepsis severa con disfunción
multiorgánica por SAMR y Pseudomonas (51). No está indicado la profilaxis
antibiótica y ante la sospecha de infección se debe realizar hemocultivos, urocultivo
y cultivo de las lesiones cutáneomucosas.
Tratamiento específico: dado la baja frecuencia de esta entidad no hay estudios
clínicos aleatorizados sobre los tratamientos antiinflamatorios e inmunosupresores.
Glucocorticoides: su administración es controvertida y debiera considerarse
por separado los resultados obtenidos en niños y adultos.
Un estudio realizado en 32 niños entre 8 meses y 14 años, los tratados con
corticoides tuvieron mayor frecuencia de complicaciones (53 vs. 0%), infecciones
(24%), hemorragia gastrointestinal (18%) y duración de la hospitalización (21 vs.
13 días) (58).
Otro estudio que incluyó 51 niños mostró similares resultados con una frecuencia
global de complicaciones del 74 vs. 28% (59).
Por lo tanto los corticosteroides no están indicados en menores de 16 años.
En adultos están disponibles estudios mas grandes; a 54 pacientes con diagnóstico
de SSJ admitidos consecutivamente en un mismo centro se les administró
metilprednisolona I.V al momento del diagnóstico (promedio 160-240 mg/día)
con reducción de la dosis ante la primer señal de mejoría. No mostró aumento de
la mortalidad o efectos adversos importantes (60).
Un estudio retrospectivo multinacional de 379 pacientes con SSJ/NET (61)
no demostró reducción significativa de la mortalidad con la administración de glucocorticoides
(se administró prednisona, metilprednisolona o dexametasona oral o
parenteral en dosis variables equivalentes a 60 y 240 mg. de prednisona).
Otros estudios concluyeron que los corticosteroides además se asociaban con
aumento de la mortalidad, riesgo de sepsis y retrazo en la reepitelización de las
lesiones (62,63).
Por lo tanto no se los puede indicar como pilar del tratamiento del SSJ/NET,
quedando limitados a pacientes adultos con diagnóstico de SSJ precoz (dentro de
las 24-48 hs.) manteniéndolos por no mas de 4-7 días, en dosis de 2 mg/kg/d de
prednisona o equivalente e interrumpiéndolo ante el menor signo de infección.
En contraste, en los pacientes con NET por presentar beneficios menos claro
y mayor riego de sepsis su uso no está indicado.
Gammaglobulina (IGIV): fundamentado en disminuir la apoptosis de los
queratinocitos por su efecto anti-fas, la mayoría de las comunicaciones aportaron
datos limitados y resultados contradictorios.
En un estudio retrospectivo de 48 pacientes con NET (64), se administró
IGIV con una dosis media de 2.7 g/kg (0.65 a 5.8 g/kg) por 1 a 5 días, comenzando
dentro de los 7 días del inicio de los síntomas.
El 90% de las lesiones cutáneomucosas mejoraron al 2º-3º día, con una sobrevida
global del 88%. Resultados menos favorables se asociaron con mayor extensión
de piel afectada, lapso prolongado hasta el inicio del tratamiento y dosis bajas
de gammaglobulina (64,65).
En dicho estudio cuando se analizó el subgrupo que utilizó dosis mas bajas de
IGIV (1.9 g/kg; cuartil 1.3 - 2.1 g/kg) no se demostró beneficio evidente (61).
En resumen, aunque la eficacia de la IGIV no se demostró fehacientemente,
si se la indica, el beneficio probable estaría dado con el inicio precoz, antes de los 7
días del comienzo de los síntomas y con altas dosis (> 2 g/kg) (65).
Plasmaféresis: algunas pequeñas series pequeñas demostraron beneficio en
pacientes con NET (66,67), estos resultados no fueron homologados a SSJ; por
el contrario otra serie (68) no demostró beneficios en reducción de mortalidad,
tiempo de hospitalización ni en reepitelización de las heridas.
El fundamento para su uso estaría dado por la remoción de toxinas, drogas,
metabolitos de una droga o mediadores inflamatorios citotóxicos.
Ciclosporina A: actuaría inhibiendo linfocitos citotóxicos CD8+ y por efecto
antiapoptósico inhibiendo fas-L. La eficacia de su uso esta mencionada en series
de casos pequeñas (75,76).
Talidomida: en un estudio controlado contra placebo doble ciego se demostró
aumento de la mortalidad, por lo que su uso no esta indicado (71).
Antifactor de necrosis tumoral: los anticuerpos monoclonales anti-TNF se
utilizaron con éxito en un número limitado de pacientes con NET. A partir de los
resultados negativos con Talidomida (inhibidor de TNFα) se sugiere precaución
para su indicación.
Tratamientos indicados en SSJ/NET
Adaptado Up to date 2011 ©
Conclusiones
Dado la progresión de las lesiones en piel, a las 48 hs. de iniciado el exantema se suspendieron
todos los fármacos utilizados; e implementaron los cuidados de soporte.
La difenilhidantoína y la sulfadiazina están dentro de la docena de fármacos
de alto riesgo para SSJ/NET; y la infección por HIV sumada al tratamiento con
sulfamidas antimicrobianas aumentó el riesgo 40 veces.
Evolucionó con ampollas y desprendimiento epidérmico generando extensas
erosiones confluentes, simulando escaldaduras que fue máximo a la semana
de inicio comprometiendo el 64% de la superficie corporal; y de las mucosas oral,
conjuntival y genital.
SCORTEN
Factores pronósticos Puntos
Edad > 40 años 1
Frecuencia cardíaca > 120 lpm. 1
Superficie corporal comprometida > 10% 1
Presencia de neoplasia 1
Urea sérica > 28 mg/dl (>10 mM) 1
Bicarbonato sérico < 20 mEq/l 1
Glucemia > 250 mg/dl (> 14 nM) 1
El puntaje de la escala de Scorten realizado a las 72 hs. fue de 3; estimándose una mortalidad del 35.8%.
ENFERMEDADES INFLAMATORIAS RELACIONADOS CON REACTIVIDAD HUMORAL
ANORMAL
Dado que no hay criterios universalmente aceptados para el diagnóstico histopatológico;
ni específicos, las múltiples biopsias realizadas (punch 4mm.) permitieron
excluir diagnósticos diferenciales y dar soporte a la presunción clínica: no
mostraron la capa de epidermis, asumiendo su despegamiento completo por necrosis
que afectó la totalidad de su espesor a nivel subepidérmico; además evidenció apoptosis
de la epidermis folicular y leve infiltrado inflamatorio en la dermis papilar.
Requirió manejo multidisciplinario con especialistas en cuidados críticos, dermatología,
cuidado de heridas, cirugía plástica, infectología, nutrición y oftalmología.
Por presentar puntaje de Scorten > 1 correspondía transferir precozmente al
paciente a una unidad de quemados para realizar el tratamiento de soporte, dado
que si bien la mortalidad global en dichos centros es menor a las restantes unidades
de cuidados críticos, cuando los pacientes son trasladados después de la primera
semana tales beneficios se pierden manteniéndose en mas del 50%.
El manejo hemodinámico y del medio interno fue similar al de un gran quemado
por las pérdidas insensibles elevadas; (alteración de la barrera cutáneo mucosa,
FC > 100 lpm; FR > 20 rpm y febrícula); con hidratación mediante accesos
venosos periféricos, control hidroelectrolítico, nutrición mediante sonda nasoenteral
precoz dado el impedimento de la ingesta por el compromiso de la orofaringe;
control de la temperatura ambiental en > 30º C; y cultivos de vigilancia por persistir
la febrícula.
El tratamiento local fue conservador con curaciones con apósitos no adherentes;
precediendo su recambio con analgesia con opiáceos y control oftalmológico cada 48 hs.
La terapéutica específica, por su accesibilidad, se basó en plasmaféresis a través
de catéter venoso central que se inició al 3º día del comienzo del exantema y se
mantuvo por 5 días; la cual demostró seguridad en estudios pequeños de pacientes
con NET en disminuir la mortalidad al acelerar la eliminación de mediadores
inflamatorios y citokinas; pero no influye en la velocidad de reepitelización de las
heridas ni en el tiempo de hospitalización. Los riesgos de sepsis asociada a catéteres
intravasculares limitan los beneficios potenciales.
La I.G.I.V. es la opción con la cual habría resultados más consistentes; iniciada
dentro de los 7 días del comienzo de la enfermedad a dosis mayores a 2 g/kg/d y
mantenimiento por 5 días. Dado su actividad anti-Fas; podría suprimir la apoptosis
de los queratinocitos a través de su receptor de “muerte celular” CD 95 Fas.
La progresión de las lesiones cutáneas se estabilizó al 7º día; evolucionando
con fiebre persistente en los estudios bacteriológicos (hemocultivo y cultivo del
catéter). Se aisló un estafilococo coagulasa negativo; realizando tratamiento antibiótico
con vancomicina I.V. durante 15 días.
A la tercera semana las lesiones en piel y mucosas evolucionaron con reepitelización,
sin signos de infección; y el paciente se estabilizó hemodinamicamente
resolviendo las complicaciones infecciosas.
La presunción diagnóstica asociada a la rápida suspensión de los fármacos
sospechosos o iniciados en las últimas 8 semanas, sumado al tratamiento multidisciplinario
en unidades adecuadas al puntaje de gravedad de Scorten (variables
clínicas y paraclínicas) permite disminuir la mortalidad de estos cuadros graves.
Las recomendaciones para el tratamiento local adecuado de las lesiones en
piel y mucosas; y la terapia específica son menos unánimes; variando para las primeras entre el manejo conservador respecto a la remoción agresiva de la epidermis
desvitalizada. En el tratamiento sistémico el resultado de la utilización de IGIV,
plasmaféresis o corticosteroides; no siempre es superponible entre los pacientes
con SSJ/NET, ni entre los distintos grupos etarios. Los beneficios y el margen de
seguridad estrecho implican en muchas oportunidades optar por la terapia más
accesible o sobre la que se tiene mayor experiencia. La indicación de corticosteroides
queda limitada al SSJ diagnosticado precozmente, con estricta vigilancia de su
evolución y de potenciales complicaciones infecciosas.
A partir de los resultados negativos con Talidomida que aumentó la mortalidad
en un estudio controlado, los fármacos anti-TNF mas nuevos deben utilizarse
con precaución requiriendo de estudios mejor diseñados para recomendar su uso.
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*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5
