cap. 7. El Sistema del Complemento

Autor:
Ricardo Antonio Giuliani

A fines del siglo diecinueve Bordet descubrió que el calor a 56ºC provoca la pérdida
de un “complemento” crítico para la actividad antimicrobiana del suero.
Ahora sabemos que aquel complemento de Bordet constituye en realidad un
sistema de proteínas plasmáticas y de membrana, integrado por más de 30 moléculas.
En plasma la concentración de proteínas del complemento llega a 3 gramos por
litro y constituye un 15 % de la fracción globulínica (1,109).
Los orígenes filogenéticos del Complemento se remontan a los invertebrados.
Existen evidencias de la presencia de componentes de este sistema en erizos de
mar y orugas. Los fagocitos del erizo tienen receptores símil C3b-R y un sistema
lítico humoral muy parecido al complemento. Por otra parte los humores (sangre)
de la oruga reaccionan con el C3b del veneno de cobra y producen una actividad de
C3-convertasa que transforma el C3 bovino en C3b. Además los artrópodos tienen
una cascada enzimática, similar a la ruta alternativa de activación del complemento,
que culmina en la transformación de la Pro-Ph(F)enoloxidasa (ProPO) en Fenoloxidasa
(PO), un factor inductor de gelificación (2,3,9).
El sistema inmune adaptativo, que surge con la aparición de los vertebrados, dotado de memoria y basado en linfocitos B y T, es un desarrollo relativamente moderno respecto del complemento (4).

Nomenclatura
La nomenclatura de los factores del complemento sigue el orden histórico con que
fueron designados a medida que fueron descubiertos. Por eso resulta hoy un tanto
ilógica la secuencia de proteínas involucradas en las reacciones que conducen a la
formación del complejo de ataque de membrana: C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5,
C6, C7, C8 y C9. Muchas de estas proteínas son precursores enzimáticos (zimógenos)
y la forma activa se distingue de su zimógeno mediante una barra colocada
arriba de la notación (5,6).
Existe algo de confusión en la nomenclatura de los productos de degradación
de estas proteínas.
A los fragmentos pequeños se los señala con una “a” y a los grandes con una “b”, salvo
en el caso del C2, donde la notación se invierte en C2a (grande) y C2b (pequeño) (5,6).
A las proteínas de la ruta alternativa de activación del complemento se les
llama “Factores” y se expresan con letras mayúsculas: B, D, H, I. Por ejemplo, nos
referimos al Factor B escribiendo FB o simplemente B (5,6,7).
A los receptores del complemento se los identifica con las letras CR y los números
1 a 4 o bien por su número de Cluster of Differentiation (CD). Por ejemplo,
CR1 o CD35 y CR2 o CD21. Algunos ligantes pueden compartir afinidad con
diferentes receptores, como ocurre entre el fragmento C3 y los receptores CR1,
CR2, CR3, CR4 (5,6,7).
A las proteínas reguladoras se las nombra con siglas como MIRL (Membrane
Inhibitor of Reactive Lysis) y DAF (Decay Accelerating Factor) o CD55 y CD59
respectivamente.
Lo que llamamos vía o ruta alternativa de activación del complemento es en
realidad una ruta filogenéticamente más arcaica que la vía clásica. Desde el punto
de vista evolutivo los Ab(s) constituyen la vía más moderna de activación del complemento.
Pero durante muchos años fue el único modelo conocido de activación
de este sistema y por eso se le conoce como vía clásica (5,6).
Vemos entonces que las nomenclaturas describen momentos históricos en el
desarrollo del conocimiento. Las palabras “clásica” o “alternativa” no tienen correlato
con datos biológicos o evolutivos, ni caracterizan la función de una ruta
de activación del complemento. Además, como decíamos más arriba, los números
tampoco sirven para marcar el orden de las reacciones (5,6).
Los Ab(s) IgG e IgM integran el sistema inmune adaptativo pero ejercen parte de su
actividad antimicrobiana a través del sistema del complemento, que no es adaptativo.
Por otro lado los complejos Ag-C3b o Ag-Ab-C3b pueden activar de manera
simultánea, tanto receptores de célula B (BCR) como receptores de complemento
CR2 (CD21). Mediante este recurso el complemento contribuye a incrementar
hasta 1000 veces la actividad del Receptor de Célula B (BCR) (10-13).

Complejo C1
C1 es un complejo pentamolecular dependiente de Ca++ integrado por una molécula
de C1q, dos moléculas de C1r y dos de C1s (C1q, r2, s2).
C1q es una estructura formada por tres subunidades reunidas en haz, donde
se reconoce un tronco con 80 AA símil colágeno y seis cabezas globulares amino
terminales con función lectina.
Las proteínas que poseen dominios lectina y colágeno pertenecen a la familia
de las “colectinas” y C1q es una de ellas (5,6).
C1q despliega funciones independientes de anticuerpos, mediadas por receptores
(C1q-R) presentes en la superficie de células efectoras. Sin embargo, la fuerte
carga eléctrica de esta molécula hace difícil distinguir entre receptores reales e
interacciones inespecíficas.
Trabajando con animales transgénicos deficientes en C1q, se vio que esta proteína
modera la respuesta inmune mediada por anticuerpos y previene el desarrollo
de patologías autoreactivas.
Por otra parte la deleción del gen C1q puso en evidencia que esta proteína interviene
en la eliminación de detritos celulares por inducción de apoptosis y fagocitosis.
Las proteínas CD91 y CD 93 son receptores ligantes de C1q y promueven su
eliminación mediante inducción de apoptosis y fagocitosis (14).
El núcleo colágeno del C1q compite con fibras de colágeno en su afinidad por
receptores de membrana.
Los dímeros enzimáticos C1r y C1s permanecen ligados al tronco colágeno del C1q (15).

Surfactante Pulmonar y C1q
El componente C1q del Complemento y el Surfactante Humano son proteínas
estructuralmente muy parecidas. Las dos moléculas cuentan con un extenso dominio
símil colágeno contiguo a un dominio no colágeno. Mediante dichos dominios
ambas proteínas pueden adherirse a macrófagos e incrementar la fagocitosis de
partículas opsonizadas (16).
De hecho la adherencia de Surfactante a Monocitos/Macrófagos estimula la
fagocitosis de eritrocitos opsonizados con IgG, IgM y/o Complemento. Sin embargo
el C1q no reemplaza al Surfactante en su capacidad para estimular la fagocitosis
de lípidos por macrófagos alveolares (16).
El Sistema del Complemento puede activarse en cascada mediante anticuerpos,
superficies bacterianas o lectinas.

Vía Clásica
La interacción Complemento-Anticuerpo de vía clásica, corporiza la articulación
de recursos defensivos Innatos (arcaicos) y Adaptativos (modernos).
La vía clásica sigue la ruta de activación del complejo C1, constituido por
fragmentos C1q, C1r y C1s (6,7).
Se inicia con la adherencia de C1q a la superficie de un patógeno o a los complejos
IgM/Antígeno (Ag) o IgG/Ag.
La activación por ruta clásica requiere de una sola molécula de IgM, de varias
IgG o simplemente de un patógeno ávido de C1q. Las moléculas de IgG o IgM no
reaccionan con C1q a menos que previamente tomen contacto con antígenos específicos.
Cuando esto ocurre la IgG integra complejos inmunes y la IgM cambia su forma
de estrella al aspecto símil cangrejo. Solo en estas condiciones pueden ligarse a las
cabezas aminoterminales del C1q y activar la cascada enzimática del complemento.
La adherencia a IgG, IgM o Bacterias provoca en C1q un importante cambio
conformacional que se propaga a los fragmentos “C1r” y “C1s”.
La activación de C1q depende de una reacción de gran avidez entre al menos
dos de sus cabezas globulares y dominios CH2, de al menos dos moléculas de IgG
o dos dominios CH3 de IgM (6,7).
Desde su nueva configuración el C1q favorece la activación autocatalítica de
una molécula de C1r que es seguida por activación del otro C1r. Estas activan a su
vez a las serino esterasas C1s, que son las únicas enzimas habilitadas para la activación
proteolítica de C4 y C2.
Queda así integrado el ensamble enzimático C1q/C1r/C1s, que liga y escinde
C4 y luego C2, genera fragmentos C2a, C4b y complejos C2a/C4b con función
de “C3 Convertasa”.
El complejo C2a/C4b promueve la separación de C3 en fragmentos C3a y C3b.
Luego C3b se suma al complejo C2a/C4b para habilitar la función “C5 convertasa”.
Esta ruta de activación está modulada por el inhibidor C1. Todas las vías de
activación están reguladas, corriente abajo de C3, por los inhibidores Decay Accelerating
Factor (CD55) y Membrane Inhibitor of Reactive Lysis (CD55).
El complejo C1 también puede activarse mediante Proteína C Reactiva (PCR),
membranas bacterianas, partículas virales, micoplasmas, endotoxinas, ADN, cristales
de uratos y membranas mitocondriales. Pero a diferencia de IgG e IgM, las moléculas
PCR y ADN no ligan dominios globulares C1q. La interacción se ejerce sobre sitios
ligantes ubicados en las cadenas  del tronco C1q símil colágeno (5,6).

C3
El C3 es una las proteínas más importantes del sistema del Complemento y su concentración
en plasma es de 1-2 mg/dl, similar a los niveles de IgG3 o IgM. Las diferentes
rutas de activación difieren en el tipo de C3-convertasa que generan: C4bC2a (clásica
o lectinas) y C3bBb (alternativa). Pero las tres vías coinciden en la hidrólisis de C3.
Los anticuerpos no intervienen en la activación de las vías alternativa y de
manosas ligantes de lectinas (MBL).
Las tres rutas de activación del Complemento coinciden en la generación de
C3 Convertasa, hidrólisis de C3 y generación de fragmentos C3a y C3b.
El fragmento C3b se incorpora al complejo C2a/C4b y habilita la conformación
del complejo C2a/C4b/C3b con actividad C5 convertasa.
Por otra parte la adherencia de C3b a la superficie de los patógenos facilita
su reconocimiento por Células de Kupfer y Macrófagos. En otras palabras, C3b
“marca” las células que deben ser internalizadas y degradadas por el sistema
macrofágico (opsonización).
Los fragmentos C3a y C5a funcionan como anafilotoxinas, induciendo
degranulación de células cebadas, liberación de histamina e incremento en la
permeabilidad capilar. C5a es además un agente quimiotactico que promueve el
reclutamiento de neutrófilos y células citotóxicas al sitio de inflamación.
Finalmente el fragmento 5b da inicio a la cascada que conduce a la formación
del Complejo de Ataque de Membrana (MAC): C5b > C6 > C7 > C8 > Polímero
de C9. MAC instala en la membrana una formación tubular que destruye a la
célula atacada mediante lisis osmótica (17,18). Es importante recordar que C9 y
Perforina son proteínas de la misma familia y tienen funciones muy similares: ver
Biología de Célula T, NKT y NK.

Vía Alternativa
Como decíamos más arriba, la via alternativa de activación del complemento forma
parte del Sistema Inmune Innato y opera sin intervención de anticuerpos (19).
Por esta ruta la hidrólisis de C3 es amplificada a nivel de la superficie del patógeno,
gracias al efecto protector de polisacáridos o lipopolisacáridos bacterianos.
En plasma existe un proceso continuo y espontáneo de hidrólisis de bajo grado, a
nivel de un tioester interno de C3. La proteína C3, que es producida por el hígado,
genera moléculas activas e inestables (*) llamadas C3b*. Si no hay invasión por
patógenos C3b es neutralizado por el Factor H (inhibidor) (20,21,22).
Los lipopolisacáridos microbianos atrapan C3b*, eluden la degradación vía
Factores H e I y habilitan la formación del complejo C3bB. En ese contexto el
Factor B queda sensibilizado a la acción proteolítica del Factor D. En presencia de
Mg++ el Factor D degrada al Factor B y genera Ba de 30 kDa y Bb de 80 kDa. El
fragmento Bb queda integrado al ensamble C3bBb y Ba es liberado.
El complejo C3bBb permanece anclado a la superficie del microbio y desde
allí cataliza la conversión de C3 en C3b* y C3a. La función C3 Convertasa del
complejo C3bBb depende de un sitio catalítico en Bb.
El Factor D es una enzima producida en los adipocitos, que no requiere previa
activación proteolítica ni es blanco de serpinas. Su actividad enzimática está
regulada por cambios conformacionales surgidos de su interacción con el Factor B
en el complejo C3bB (23).
Curiosamente la concentración de Factor D es extremadamente baja en plasma
y muy elevada en adipocitos. La concentración de factor D es mayor en el tejido
adiposo de tórax y miembros superiores que en la mitad inferior del cuerpo.
Si bien es cierto que C3 puede activarse de manera espontánea, mientras la
reacción permanezca restringida a fase líquida las cantidades de C3bBb serán
muy pequeñas y la casi totalidad del C3b* naciente será inactivado por hidrólisis
en plasma. Pero de esta manera, el sistema se mantiene siempre cebado y listo
para ser amplificado en caso de tomar contacto con alguna superficie extraña, “no
propia”, carente de Reguladores o Inhibidores del Complemento (DAF u otras)
y pobre en ácido siálico.
Sobre superficies “no propias” la mayor parte del C3b* naciente reacciona con
grupos amino o hidroxilo y queda fijado a la membrana como C3b. El C3b de fase
sólida tiene mayor afinidad por Factor B (activador) que por Factor H (inhibidor).
El ensamble C3bBb que se genera en estas condiciones, por acción del factor
D, puede disociarse rápidamente a menos que integre Properdina al complejo
(C3bBbP). El rol estabilizador de la Properdina sobre C3bBb es crítico para
garantizar la función del complemento.
El complejo C3bBbP es la convertasa de fase sólida de la vía alternativa y la
mayor parte del C3b* que así se genere, quedará ligada a sus inmediaciones para
producir a la vez más convertasa y amplificar la reacción.
Este circuito amplificatorio responde de manera similar cuando el C3b
que se deposita en membranas “no propias” surge de las rutas activadas por
IgG/IgM o por lectinas.
La C3 Convertasa C3bBb inicia una cascada amplificatoria por aceleración de
la hidrólisis de C3, mayor adherencia de C3b a la membrana, mayor captación de
Factor B y mayor generación de complejo C3bBb.
Por otra parte el exceso en C3b promueve la formación del complejo
C3BbC3b que pasa entonces a tener función de C5 Convertasa. C3BbC3b
fragmenta C5 en C5a y C5b. El C5b comienza la activación de la cascada del
Complejo de Ataque de Membrana (MAC), este inicia la lisis celular y culmina
reacción con la destrucción del patógeno.
Para una adecuada presentación de C5 al complejo C5-convertasa es necesaria
la unión covalente de C3b a estructuras próximas a los complejos C3bBb o C4b2a.
Es decir que estos complejos C4b2a y C3bBb funcionan como C3-convertasa y
luego el C3b que es así generado y ligado a estructuras de membrana próximas a
C3bBb, pasa a funcionar como poderoso activador de fragmento C5.

Vía de Lectinas
La ruta de las lectinas es similar a la vía clásica, pero utiliza una opsonina diferente
llamada Lectina Ligante de Manosas (MBL). MBL se une a grupos manosa
terminales sobre la superficie de algunas bacterias y reacciona con Serino Proteasas
Asociadas a MBL (MASP). Las proteínas MASP1 y MASP2 tienen homología
estructural con los componentes C1r y C1s de vía clásica. MASP2 es una serino
proteasa muy parecida a C1s (24).
MASP 1 y MASP2 pueden fragmentar C4 en C4a y C4b y también C2 en
C2a y C2b. C4b y C2a forman luego complejo y adquieren así actividad C3
Convertasa. A partir de aquí siguen un camino similar a la ruta clásica.
En la vía de lectinas pueden también intervenir unas proteínas llamadas Ficolinas,
que son parecidas a MBL y C1q.
Tanto MBL como Ficolinas son afines a grupos N-Acetilo o Manosas sobre las
paredes de células microbianas. Los mecanismos de activación del Complemento por
Ficolinas y MBL son similares: ambas transitan el camino de MASP1 y MASP2.
En la estructura de las Ficolinas se distingue una secuencia lider, un corto
segmento aminoterminal, una región similar a colágeno y un dominio carboxiterminal
similar a fibrinógeno.
Los dominios similares a colágeno y fibrinógeno se encuentran también en
C1q, Lectinas tipo C, Colectinas y Tenascinas. Pero todas estas proteínas tienen
afinidad por diferentes ligantes.
La Ficolina 1 es codificada por el gen humano FCN 1, que se expresa preferentemente
en leucocitos de sangre periférica.
Los invertebrados, carecen de Sistema Inmune Adaptativo y reemplazan parte
de su diversidad, mediante un extenso repertorio de Ficolinas de diferente especificidad
de unión a manosas.

Eventos Corriente Debajo de C1s o MASP2
Sea que la activación haya sido iniciada por IgG o IgM vía C1q o por Mananos vía
MBP o Ficolinas, el resultado final será la activación de una serino esterasa (C1s o
MASP2) que fracturará en dos a la molécula C4.
Las proteínas C4 y C3 comparten una secuencia intramolecular de gran homología,
caracterizada por la unión tioester entre un cisteinil-sulfidrilo y un -glutamil carbonilo.
Cuando el C4 es activado por C1s o MASP2, se libera un pequeño fragmento
C4a que tiene débil actividad anafilotoxina y otro más grande que es un intermediario
inestable (*) llamado C4b*. Este último se caracteriza por tener un sitio de
unión “naciente” que en pocos segundos es inactivado por hidrólisis. Sin embargo
una pequeña parte del C4b* puede reaccionar de manera covalente con grupos donantes
de electrones, como radicales amonio en proteínas u hidroxilo en carbohidratos.
De esta manera el C4b queda ligado a la superficie de la célula. Existen dos variantes
de C4 (A y B) codificadas por genes tándem en el locus del MHC. El isotipo C4A
reacciona preferentemente con residuos amino (uniones amida) en proteínas y el
isotipo B lo hace con grupos hidroxilo (uniones ester) en carbohidratos.
El C4b amarra al zimógeno C2 en la membrana y promueve su lisis mediada
por la serino esterasa C1s. Esta enzima rompe la molécula C2 en fragmentos “a” y “b”.
El C2a se asocia a C4b generando el complejo C4bC2a que tiene actividad de C3-
convertasa y el C2b inactivo es liberado de la membrana.
La C3-convertasa C4bC2a puede generarse entonces tanto por vía de IgG o
IgM como por vía de Mananos.
La proteína C3 tiene una unión tioester intramolecular, en una secuencia similar
al tioester que describimos en C4. El clivaje proteolítico de C3 por efecto de
la C3-convertasa, provoca el desprendimiento del pequeño fragmento C3a desde
el terminal amino de su cadena  y un cambio conformacional que brinda gran
inestabilidad química a su tioester interno. Como resultado es habilitado C3b*,
que posee un sitio ligante “naciente” de alta reactividad contra radicales amino e
hidroxilo (similar a C4b*) (25).
La mayor parte de los fragmentos C3b* serán rápidamente inactivados por hidrólisis
y sólo algunos se unirán a proteínas (amino) o carbohidratos (hidroxilos).
Dado que la C3-convertasa se genera preferentemente a nivel de superficies
“no propias”, el C3b* termina reaccionando con estructuras aledañas. Finalmente
queda ligado como C3b y se transforma a partir de aquí, en el núcleo de activación
del complemento.
La modulación inhibitoria sobre C3b es un paso crítico en el control de la
activación del complemento. El receptor del complemento CR1 y la Membrane
Cofactor Protein (MCP) actúan como cofactores para la degradación del C3b por
parte del Factor I. El C3b se une a Factor H en fase líquida y en ese contexto es
fracturado por el Factor I generando iC3b. Luego el Factor I fragmenta el iC3b
en C3c y C3dg.

Formación del complejo de ataque de membrana
La última etapa en la cascada del complemento comienza con el clivaje de la molécula
C5, que es homóloga al C3 y C4 pero carece de uniones tioester. El C5 debe unirse al
C3b para poder ser atacado por la C5-convertasa C4b2a3b de ruta clásica/lectinas (26).
El C3b se encuentra unido de manera covalente al C4b. El C5 tiene mayor
afinidad por el C3b ligado al C4b que por el C3b ligado a otras estructuras.
En el ensamble C5-convertasa de la ruta alternativa el C3b está ligado covalentemente
a otro C3b unido a Bb (C3bBb3b). Ambas C5-convertasas producen
el clivaje de C5 liberando la potente anafilotoxina C5a.
El primer paso en la formación del ensamble C5b-9 es la formación de un complejo
entre C5b y C6 que ocurre mientras el C5b está ligado al C3b en la membrana. El
C6 reacciona con un sitio de interacción de muy corta vida en el C5b naciente. A
partir de aquí las reacciones que se suceden no son enzimáticas (27,28).
El C5b se une a C6 formando C5b6 y a este se agrega C7 generando C5b67
que le confiere al complejo propiedades hidrofóbicas facilitando su inserción en la
membrana. Entonces el complejo C5b67 expresa un sitio estable de unión con una
molécula de C8. La incorporación de C8 consolida el anclaje del complejo C5b678
al núcleo hidrofóbico de la membrana y origina un sitio ligante de C9. A partir de
aquí este ensamble lítico comienza a extenderse mediante la incorporación de muchos
monómeros C9 (hasta 14) y culmina en formación de poros. El complejo de
ataque de membrana se describe C5b6789 y se resume con la notación C5b-9. Los
poros incrementan la permeabilidad de la membrana a electrolitos y otras pequeñas
moléculas, provocando el colapso del gradiente electroquímico transmembrana y
la citolisis (29,30,31).

Las Estructuras en Mosaico del Complemento
Las proteínas del complemento resultan del ensamble de exones que codifican
estructuras diseñadas para atender funciones muy específicas. Dichos exones evolucionaron
en paralelo sufriendo duplicaciones y combinaciones, acorde con las
tareas asignadas a cada proteína, culminando en el mosaicismo que se registra en
el sistema del complemento.
Veremos más adelante que este mismo tipo de mosaico genético está presente en
proteínas de señales, factores de crecimiento, integrinas y tantas otras proteínas.

SCR
En la estructura de muchas proteínas del sistema del complemento, se registran
secuencias de 60 amino ácidos (AA) ricas en cisteína, que pueden repetirse varias
veces en una misma molécula. Dichas secuencias reciben el nombre de Short
Consensus Repeats (SCR). Se trata de dominios globulares fuertemente conservados,
responsables del andamiaje estructural y de la especificidad de unión de estas proteínas.
Las SCR confieren gran afinidad por C3b y C4b y predominan en aquellas proteínas
y/o receptores diseñados para ligar fragmentos del complemento.
Los genes codificantes de proteínas adornadas con este tipo de dominios
tienen exones SCR homólogos, arreglados en tandems. Estos motivos han sido
descritos en C1r, C1s, C2, Factores B, D e I, C6 y C7, proteínas reguladoras del
complemento (PRC) como Factor H, C4b-binding protein (C4b-bp), Membrane
Cofactor Protein (MCP) y Decay Accelerating Factor (DAF). También se los encuentra
en proteínas no relacionadas con el complemento, que no interactúan con
C3b o C4b, como ocurre en IL-2R, β2 glicoproteína I y Factor XIII.
Cada una de estas proteínas se diferencia de las otras por estar armadas con
dominios estructurales adicionales, aptos para diversas especificidades funcionales.

Serino Proteasas
Muchas proteínas del complemento resultan del ensamble entre dominios serino
proteasa y motivos SCR. Esto permite dirigir la función hacia substratos afines
a SRC. Dicho ensamble de dominios se presenta en C1r, C1s, C2 , MASPs 1-3,
Factores B, D, e I (32,33).
Una vez activadas, las proenzimas C1r, C1s y MASP son reguladas por C1-Inhibidor
(una serpina), como ocurre con otras serinoproteasas del plasma.
Las proteínas C2 y Factor B activadas son moduladas por un complejo múltiple,
constituido por Proteínas Reguladoras de la Activación del Complemento.
Finalmente, los Factores I y D carecen de inhibidores naturales conocidos (34).

Secuencias Formadoras de Poros
Otras proteínas están armadas con motivos formadores de poros (C8 y C9), a veces
asociados con motivos SCR (C6 y C7). La estructura formadora de poros resulta
de la combinación de un péptido rico en regiones hidrofóbicas, apto para inserción
en la membrana, con un dominio rico en cisteína, típico del precursor del receptor
del epidermal growth factor. Este motivo formador de poros es similar a las proteínas
catiónicas de los eosinófilos y las perforinas de células T citotóxicas (CD8)
y Natural Killers (35,36,37,38).

Lectinas con dominios símil colágeno
A las proteínas ligantes de oligosacáridos se les llama lectinas y a aquellas lectinas
que en su molécula tienen secuencias tipo hélices de colágeno se les llama
Colectinas. El C1q es una colectina que exhibe seis cabezas globulares, seguidas
por un segmento tri-helicoidal armado con hebras de 200 AA y un tronco de tipo
colágeno integrado por hebras de 80 AA. Todas las proteínas iniciadoras de la activación
del complemento como C1q, proteína C reactiva (CRP) y Manose Binding
Protein (MBP) comparten este modelo estructural.
Las Ficolinas, que se encuentran en diversos tejidos, constituyen un grupo de
proteínas portadoras de dominios colágeno y fibrinógeno símiles. Las Ficolinas que
se encuentran en plasma son lectinas que comparten una especificidad de unión a
N-Acetil-Glucosamina (GlcNAc). El motivo fibrinógeno símil es el responsable
de su afinidad por carbohidratos.
La Lectina Ligante de Manosas (MBL) es una colectina sérica de específica
afinidad por Manosas y GlcNAc, que carece de dominio símil fibrinógeno.
MBL desempeña un rol de importancia en Inmunidad Innata, actúa como
opsonina y activa al complemento por interacción con Serino Proteasas Asociadas
a MBL (MASPs).
Ergo, Ficolinas y MBL son proteínas similares tanto desde el punto de vista
estructural como funcional: ambas activan al complemento vía lectinas y tienen un
rol destacado en Inmunidad Innata (39).

Otras Homologias
Los mecanismos de reacción en la activación de las rutas clásica y alternativa comparten
homologías estructurales y funcionales. Esto resulta particularmente evidente
cuando se comparan las convertasas C3 y C5 de ambas vías.
Los complejos enzimáticos C4b2a de la ruta clásica y C3bBb de la ruta alternativa
son heterodímeros estabilizados por Mg++, conformados por una serino
proteasa (C2a o Bb) ligada a una proteína adherida a la membrana (C4b y C3b).
Vemos reflejada aquí la importancia del mosaicismo arriba mencionado, dado que
C2 y B son moléculas que resultan de la combinación de un dominio serino proteasa
con un dominio SCR ligante de C4b o C3b. Ambas (C2 y B) son proenzimas que una
vez activadas comparten especificidad por los mismos substratos (C3 y C5).

Proteínas Reguladoras del Complemento
El Sistema del Complemento cuenta con moduladores de fase líquida (plasma) y de
fase sólida (membrana). Las proteínas reguladoras fueron diseñadas por la vida para
prevenir eventuales desbordes enzimáticos que pudieren afectar a las células autólogas
(propias). Los microbios son fuertemente sensibles a las proteínas del Complemento,
precisamente por carecer de proteínas moduladoras de su actividad (40).
Casi todas las células autólogas pueden eliminar incipientes Complejos de
Ataque de Membrana, mediante el recurso adicional de la Fago o Endocitosis.
Pero los Eritrocitos carecen de estos instrumentos y no pueden eliminar ensambles
C5b-7 o C5b-8, a menos que dispongan de DAF (CD55) o MIRL (CD59).

Inhibidor de C1
Las Serino Proteasas de la coagulación, el complemento y otros sistemas se
encuentran moduladas por inhibidores específicos llamados Serpinas. Las Serpinas
reaccionan con Serino Proteasas generando complejos irreversibles, por
eso han sido también llamadas inhibidores suicidas. Uno de los moduladores
plasmáticos más importantes del complemento es el C1-Inh, una glicoproteína
de 96 kDa inhibidora de C1r/s, Plasmina, Kalikreina, XIa y XIIa (41).
Los pacientes deficitarios en C1-Inh padecen Angioedema y este síndrome se
presenta como enfermedad congénita (hereditaria) o adquirida (autoinmune). En
ciertos Linfomas se ha descrito Angiodema por anticuerpos anti-C1-Inh (42).

Carboxipeptidasa N
La Pro-Carboxipeptidasa N es conocida también como Inhibidor de Fibrinolisis
Activable por Trombina (TAFI). Esta enzima es activable por Trombina/Trombomodulina
y Plasmina y su función es remover rápidamente un residuo arginina
carboxiterminal de los fragmentos C3a, C4a y C5a. De esta manera neutraliza la
actividad de anafilotoxina de los mencionados fragmentos del complemento. En
el caso de la potente anafilotoxina C5a la inhibición es parcial, porque queda una
actividad residual del 5-15% (43).

Proteínas ligantes de C3b y C4b
Estas proteínas actúan como reguladores de los complejos con actividad de C3 y
C5 convertasa. Algunas funcionan como receptores de membrana. Los genes codificantes
de estas proteínas son conocidos como Reguladores de la Activación del
Complemento y ocupan un apretado locus en el brazo largo del Cromosoma 1. Todas
comparten las características secuencias SCR ricas en cisteína mencionadas más
arriba: Factor H, C4b-BP, DAF, MCP, CR1 y CR2. Los otros receptores del complemento
CR3 y CR4, son receptores de iC3b, no tienen estructuras SCR y pertenecen
a la familia de las β2-Integrinas, que son receptores de adhesión celular.
El Factor H es una proteína plasmática de configuración elongada, ligante de
C3b, que inhibe la asociación de C3b* con el Factor B, bloquea la formación del
ensamble C3bB, promueve la disociación del complejo C3bBb y funciona como
cofactor I en la degradación proteolítica del C3b (44).
El Factor H es uno de los reguladores séricos más importantes del Sistema
del Complemento. Sin Factor H la modulación de la activación del Complemento
decae casi por completo.
El Fator H es un co-factor del Factor I que media en el clivaje del fragmento
C3b del complemento. En su molécula de 150 kDa hay 20 dominios SCR y sitios
de unión al Acido Siálico ubicados entre los SCR 6-10 y 13 (45).
El Acido Siálico promueve la adherencia de factor H a la superficie de las
células eucarióticas y previene su destrucción por activación de complemento. La
afinidad de C3b por factor B permanece constante tanto a nivel de superficies activadoras
como no activadoras. Las superficies activadoras se caracterizan por baja
afinidad del C3b al factor H, pero el Acido Siálico incrementa dicha interacción
favoreciendo así la degradación por factor I de C3b a iC3b. La superficie de los
glóbulos rojos es resistente a la activación del complemento mientras tenga concentración
normal de Acido Siálico.
Los Factores B y H compiten entre sí por su unión al C3b en la membrana.
Sus afinidades relativas dependen de la naturaleza y cantidad de carbohidratos
existentes en el microambiente reactante.
A mayor concentración de Acido Siálico mayor actividad de Factor H y menor
actividad de Factor B (46).
El Factor I produce la degradación progresiva del C3b comenzando por una
proteolísis intracadena alfa que lo convierte a la forma iC3b, de menor actividad,
apta para ligar Factor B y formar iC3bB en presencia de Mg++.
El fragmento iC3b puede sufrir ulterior degradación de su cadena , siempre
dependiente de Factor I, liberando el fragmento C3c de 150 kDa y dejando C3dg
de 41 kDa adherido a la superficie.
El Factor I es una proteína compuesta de una cadena pesada (35 kDa) unida a una
cadena liviana (25 kDa), ambas provistas de tres sitios de glucosilación. La cadena
liviana tiene homología con otras serinoproteasas, particularmente con activadores
del plasminógeno. En su molécula se destacan dominios similares al receptor de
Lipoproteínas de Baja Densidad y repeticiones de motivos ricos en Cisteína típicos
de proteínas del complemento (47,48,49).
La Properdina es un estabilizador de la C3-convertasa de ruta alternativa
(C3bBbP) y funciona como regulador positivo (50,51).
Se ha demostrado que la Properdina puede unirse directamente a la pared microbiana
y funcionar como plataforma para el ensamble in situ de C3 Convertasa.
Por consiguiente el C3b* naciente originado en fase líquida, puede unirse a la pared
microbiana mediante Properdina previamente ligada a la misma. En conclusión la Properdina
no es un simple estabilizador de C3-Convertasa, sino que además promueve y
dirige la activación del complemento hacia blancos celulares críticos (patógenos).
La proteína reactante de fase aguda C4b-binding protein (C4b-BP) esta compuesta
por siete cadenas  y una simple cadena β. Cada una de las cadenas  tiene
ocho SCR ligantes de C4b y la cadena β tiene tres SCR que forman el sitio de unión
para la proteína S (Vitamina K dependiente) moduladora de la coagulación. El 50%
de esta proteína C4b-bp circula en plasma unida a Proteína S (52,53,54,55).
La proteína C4b-BP funciona como cofactor en la degradación de C4b por el
Factor I que provoca el desprendimiento del fragmento C4c dejando pegado C4d
a la superficie. Además la C4b-BP se une al C4b, bloquea su asociación al C2 y
desarma el complejo enzimático C4b2a.
Regulación del Complemento sobre Superficies Celulares
El contenido total y la estabilidad química de los residuos de ácido siálico en la
superficie celular, determina en gran medida la capacidad de la célula para dirigir la
actividad del complemento hacia superficies “no propias”.
Las superficies ricas en Acido Siálico incrementan la afinidad entre el C3b y el
Factor H. De hecho el 13er SCR de la C4b-BP tiene un sitio de unión para este polianion.
También parece influir en la capacidad de unión a la membrana de C3b y C4b, la
expresión de ciertas proteínas afines a estos fragmentos del complemento (56).
Decay Accelerating Factor (DAF) o CD55
El DAF (CD55) es una proteína que desacelera la activación del complemento
por su capacidad para acelerar la disociación de los complejos C4b2a y C3bBb. El
DAF modula de esta manera la actividad de las C3 y C5 convertasas (57,58,59).
Se trata de una glicoproteína de 70 kDa de cadena simple, compuesta de cuatro
SCR, que está ligada al Glucosil Ph(F)osfatidil Inositol (GPI) de la membrana
mediante una unión glucosídica (60,61).
DAF pertenece al nutrido grupo de proteínas que requieren de uniones glucosídicas
con GPI para mantenerse amarradas a la membrana.
Cuando la biosíntesis de GPI es defectuosa, como ocurre en la Hemoglobinuria
Paroxística Nocturna (HPN), se producen crisis hemolíticas provocadas por
desbordes en la activación del complemento (5,6,62-65).
En HPN el DAF (CD55) y el MIRL (CD59) no pueden mantenerse anclados a
las membranas celulares y la regulación de activación del complemento es deficiente.
El defecto en GPI afecta a todas las líneas celulares, pero la serie más afectada es la
serie roja, porque los eritrocitos carecen de núcleo y no pueden utilizar las maquinarias
de ecto y endocitosis para eliminar ensambles citolíticos como C5b-7 o C5b-8.

Membrane Cofactor Protein (MCP)
La MCP (CD46) es una glicoproteína que pesa 45-70 kDa y se encuentra en leucocitos y plaquetas pero no en eritrocitos. Mediante sus cuatro dominios SCR puede ligar C3b, C4b e iC3b y funciona como Co-Factor I promoviendo la degradación proteolítica de estos fragmentos del complemento (66,67).

MIRL (CD59)
El Membrane Inhibitor of Reactive Lysis (MIRL) o CD59, es una glucoproteína
de membrana de 18-22 kDa, 77 AA, 5 uniones disulfuro y plegado característico.
La interacción inhibitoria de MIRL se “restringe” a dominios que se encuentran
específicamente en C8 y C9 humanos (homólogos) y carece de efecto sobre C8 y C9
de otras especies (heterólogos).
Por eso MIRL o CD59 es agrupado dentro de lo que se conoce como “factores
homólogos de restricción” (HRF).
CD59 o MIRL es uno de los HRF mejor caracterizados y se une a la cadena
alfa de C8 y C9 una vez producido el ensamble CD5b-9.
De esta manera previene la formación del Complejo de Ataque de Membrana
(MAC), que ocurre por transformación del C9 globular plasmático en homopolímeros
tubulares.
Precisamente MIRL tiene la misión de garantizar que dichas estructuras tubulares
(MAC) se insertan solamente en membranas “no propias” (68) y es una de
las tantas proteínas que permanecen ligadas a membrana mediante unión glucosídica
a Glucosilfosfatidilinsoitol (GPI) (69,70,71).
Además de funcionar como importante regulador del complemento, CD59
señaliza liberación de calcio intracelular y activación de tirosinkinasas (72).
En el eritrocito se ha descrito otra proteína, de 64 kDa y función similar a
CD59 que tiene afinidad por C8.

Vitronectina (Proteína S)
La Vitronectina (S) y la Clusterina (SP40) son proteínas reguladoras del complemento,
forman en fase líquida complejos SC5b6,7 o SC5b6,7,8 y así inhiben la activación
del complejo de ataque (MAC) sobre membranas autólogas.
La difusión de los complejos C5b-9, desde el núcleo activador inicial hacia
membranas de células vecinas, se encuentra restringida por la capacidad de estas
proteínas para complejarse a los ensambles C5b-7 recién formados.
Los complejos SC5b,6,7,8 o SC5b,6,7,8,9 circulan inactivos hasta ser aclarados
del plasma (74,75,76).

C3a, C4a y C5a
Los fragmentos C3a, C4a y C5a son anafilotoxinas que intervienen en diversos
aspectos de la respuesta inflamatoria, el C3b y sus productos de degradación participan
en fenómenos de opsonización y contribuyen a regular del BCR (77-80).
El complejo C5b6789 puede funcionar como inductor de lisis celular o como
activador de diversos sistemas (p.ej cascada del araquidónico) (5).

Factor Nefrítico C3
Se trata de un auto-Ab que se une a la C3-convertasa C3bBb consolidando su estabilidad.
Este auto-Ab ha sido descripto en algunos pacientes con LES, en la glomerulo
nefritis membrano prolifertiva y en una enfermedad desfigurante llamada Lipodistrofia
Parcial. El Factor Nefrítico C3 favorece la activación del complejo C5b6789 y
sus impactos patológicos ocasionando daño glomerular o lisis de adipocitos (81,82).
La vía alternativa está regulada en fase líquida por moléculas similares a los
reguladores de fase sólida.
El Factor H es una molécula muy parecida a la C4-binding protein (C4-bp),
es cofactor del Factor I para el catabolismo de C3i y C3b, promueve la disociación
del complejo C3bBb y libera Bb.
En los pacientes que tienen deficiencia en Factor I el C3 puede transformarse
totalmente en C3b*/C3b. Los moduladores DAF y CR1 constitutivos de membranas
en células autólogas también promueven la disociación del complejo C3bBb similar
a su rol sobre el complejo C4bC2a que se genera por vía clásica. El CR1 y la
MCP son también co-factores del Factor I para la degradación del C3b.
Complejos Tubulares C5b6789 y Activación de la Coagulación
Los polímeros tubulares C9 alteran las propiedades estructurales y funcionales de
la membrana, exponiendo Fosfatidilserina en la superficie.
Estos fosfolípidos acídicos normalmente están restringidos a la cara citosólica
de la membrana. Cuando son expuestos sobre la cara plasmática, reaccionan con
proenzimas de la coagulación y estabilizan ensambles moleculares procoagulantes.
Es así como la activación del complemento puede propagarse al sistema de la coagulación.
De hecho, son frecuentes los fenómenos trombóticos en el contexto clínico
de la Hemoglobinuria Paroxística Nocturna.

Proteínas homólogas a C9
Es importante señalar que los linfocitos Citotóxicos (T CD8+) y Natural Killers (NK),
utilizan moléculas formadoras de poros (perforinas) para destruir sus células blanco.
Dichas perforinas tienen alto grado de homología con C9 y proteínas catiónicas de
los eosinófilos. Por otra parte, algunas toxinas bacterianas como Estreptolisina O,
homólogas a C9 y perforinas, desempeñan funciones líticas similares.

Lisis Reactiva
Una vez formado el complejo C5b-7, este puede insertarse en membranas de células
cercanas a aquellas donde se produjo la activación original y a este fenómeno
se le llama lisis reactiva.
Este fenómeno debe regularse estrechamente, como ocurre con procesos como
los de la coagulación, de lo contrario la activación del complemento puede provocar
lisis sobre células autólogas (como ocurre en HPN) (107,110).

Efectos Citolíticos y no Citolíticos del Complejo C5b-9
La formación del polímero tubular de C9 y su inserción en la bicapa fosfolipídica
de las membranas, aumenta la permeabilidad a solutos acuosos. Este
fenómeno ocurre tanto en membranas bacterianas como en membranas artificiales
y depende directamente de la polimerización de C9. Pero la inserción del
complejo C5b-9 en membranas de plaquetas, neutrófilos, células endoteliales y
muchas otras, en lugar de inducir respuestas líticas produce respuestas activadoras.
Muchas veces el efecto sublítico de la formación de C5-9 se asocia con
iniciación de la cascada del ácido araquidónico, activación de kinasas intracelulares,
inducción de cambio de forma, exocitosis de gránulos intracitoplasmáticos,
respuestas mitogénicas, etc (83,84,85).

Sistema del Complemento y Respuesta Inflamatoria
Las Proteínas del Complemento están involucradas en prácticamente todos los
aspectos de la respuesta inflamatoria y pueden intervenir en quimiotaxis, fagocitosis,
aumento de la permeabilidad vascular, regulación de BCR por activación
simultánea de CD21 (CR2) y otros fenómenos. Muchos de estos efectos se ejercen
a través de sus interacciones con receptores específicos.

Receptores de C1q
Hay dos tipos de receptores de C1q (cC1qR y gC1qR) expresados en membranas
de diversas células. Estos receptores previenen la activación de C1 y
bloquearse por colágeno tipo I o complejos C1r2C1s2. Tienen también afinidad
por Vitronectina y pueden intervenir en el proceso de eliminación de los
complejos VC5b6789 colaborando en la restricción de la formación de poros
a membranas exclusivamente “no propias”. El receptor de C1q homólogo a
Calreticulina (cC1qR) es una molécula de 60 kDa que se une al tronco símil
colágeno del C1q. El receptor de C1q que se une a las cabezas globulares amino-
terminales del C1q (gC1qR) es una estructura de 33 kDa. Las Plaquetas
tienen cC1qR y los agregados multiméricos de C1q pueden inducir agregación
plaquetaria. También los agregados de C1q pueden favorecer la muerte celular
dependiente de Ab(s) mediada por linfocitos (86).

Receptores de C3b y sus productos de degradación
El C3b puede transformarse en los fragmentos opsónicos iC3b, C3c y C3dg por
efecto de la enzima proteolítica Factor I. El C3b y sus productos de degradación
son ligantes de diversos receptores específicos de membrana.

CR1 (CD35)
Es el principal receptor de C3b y sirve de Co-Factor I en la degradación proteolítica
de C3b y C4b contribuyendo a la neutralización de las C3-convertasas.
Se trata de una glucoproteína transmembrana de cadena simple, con variantes
polimórficas (160-250 kDa), descrita en membranas de casi todas las células de la
sangre y en podocitos glomerulares. El isotipo más común es un CR1 de 220 kDa
que tiene 30 SCR (afines a C3b/C4b) (87,88,89).
No hay CR1 en Plaquetas.
Los receptores opsónicos CR1 de monocitos y neutrófilos reaccionan con los fragmentos
C3b o iC3b que cubren células o partículas promoviendo su adherencia y
ulterior fagocitosis.
CR1 funciona como co-factor de Factor I en proteolisis de C3b y C4b,
potencia la desactivación por DAF de C3-convertasa y previene ataque de células
autóloga por fragmentos del complemento.
Los eritrocitos armados con CR1 pueden capturar complejos inmunes osponizados
con C3b y transportarlos a las células del sistema fagocítico mononuclear.
Este receptor interviene en activación linfocitaria (87,88,89).

CR2 (CD21)
CR2 es una glucoproteína de 145 kDa adornada con 15 SCR que se desempeña
como receptor de C3d, C3dg e iC3b.
Se expresa en Linfocitos B y T y Células Dentriticas Foliculares (CDF) y no
se observa en Dendríticas Interdigitantes ni Macrófagos.
Alojados en proyecciones de CDF ligan complejos inmunes portadores de
iC3d y C3dg y funcionan como reservorio antigénico (90).
El CR2 tiene sitios de unión para virus Epstein-Barr y esto explica el anidamiento
preferencial de este virus en células linfoides B. De hecho la distribución tisular in vivo
de este virus se corresponde con la localización de CR2. También ha sido implicado
este receptor CR2 (CD21) en la invasión de linfocitos B por el virus HIV.

Complejo CD19 / CD21
El complejo CD19/CD21 constituye un Co-Receptor esencial para la función de
la Célula B.
Los antígenos cubiertos con C3dg promueven la activación simultánea del
BCR y el complejo no covalente CR1CD19CD81. Las señales liberadas desde
CR1 y CD19 reducen el umbral de activación del BCR.
La ocupación simultánea de CD19 y CD21 resulta en más rápida y eficiente
producción de complejos Antígeno/Moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad
II (Ag/MHCII). Esto denota que la presentación antigénica
de Célula B a Célula T se ve fuertemente incrementada por la triestimulación
BCR/CD21/CD19 (73).

CR3 (CD11b/CD18) y CR4 (CD11c/CD18)
CR3 y CR4 son receptores celulares de iC3b tipo integrinas y su expresión
aumenta con la activación celular, dependiendo de fosforilaciones en dominios citosólicos
de las subunidades CD18. Forman parte de la subfamilia β2 de receptores
tipo integrinas y pertenecen a la familia Leu-CAM de moléculas leucocitarias de
adhesión, que incluye también al Lymphocyte Function Associated Antigen Type 1
o LFA-1 (CD11a/CD18) y a los receptores de Fibronectina y Vitronectina. Son
heterodímeros armados con una cadena β común (CD18) asociada de manera no
covalente a una cadena  (CD11a,b,c) y su unión a ligantes es Ca++ dependiente.
No tienen motivos SCR como ocurre en CR1 y CR2. Están distribuidos en neutrófilos,
monocitos, macrófagos y Natural Killers. Promueven la adhesión de estas
células a partículas o células cubiertas con iC3b. Intervienen en la citotoxicidad
dependiente de anticuerpos mediada por linfocitos. No se los encuentra en eritrocitos,
linfocitos B ni podocitos glomerulares (91,92).
El CR3 está provisto de un dominio símil lectina con afinidad por ciertos polisacáridos
(glucanos), que facilita la adhesión y fagocitosis directa de micro-organismos
no opsonizados. La deficiencia congénita en CR3 y CR4 ocasiona un fenotipo caracterizado
por Deficiente Adherencia Leucocitaria (LAD). Los pacientes con LAD
no pueden amplificar la función fagocitaria, tienen deficiente adherencia, pobre migración
transendotelial y defectuosa actividad antimicrobiana mediada por células.
El CR3 (CD11/18b) se presenta en células de serie mieloide y es un mediador
en la fagocitosis de partículas opsonizadas con iC3b que a la vez funciona como
lectina uniéndose a carbohidratos. Algunas bacterias pueden unirse directamente a
CR3, sin mediación de complemento, como ocurre con Saccharomyces Cerevisiae,
Staphylococcus Epidermidis e Histoplasma Capsulatum. Otros ligantes potenciales
de CR3 son el factor X, el fibrinógeno y el ICAM-1.
El CR4 (CD11/18c) es un ligante de iC3b dependiente de Ca++ que también reacciona
con fibrinógeno e interviene en la adhesión de Neutrífilos y Monocitos al Endotelio.
Está presente en células de linajes mieloide y linfoide y se expresa fuertemente
en macrófagos que tienen gran afinidad por partículas cubiertas con iC3b (93).

Interacciones entre Receptores CR1, CR2 y CR3 / CR4
La presencia de C3b en los complejos inmunes (IgG/Ag/ C3b/C4b) habilita su
captura por receptores de C3b (CR1).
La degradación de C3b a iC3b y C3dg por Factor I a nivel del CR1 promueve la
liberación de complejos inmunes desde el eritrocito y su captura y endocitosis por células
fagocíticas. Esto último ocurre por interacción entre iC3b y los receptores CR3 y CR4.
La tarea de scavenger de complejos inmunes adornados con C3b, recae principalmente
en las células de Kupffer del hígado y en macrófagos esplénicos (94).
A nivel de Monocitos y Neutrófilos, el contacto simultáneo de Fc/CR1 con
complejos inmunes-C3b y de Fc/CR3 o Fc/CR4 con complejos inmunes-iC3b, desencadena
respuestas fagocíticas, secreción de enzimas y erupción celular oxidativa.
Por otra parte, en Linfocitos B hay receptores de C3b (CR1) y de C3dg (CR2)
y la reacción entre estos receptores y sus ligantes induce en células B respuestas
proliferativas y de diferenciación a células B memoria.
Además los derivados proteolíticos de C3b desempeñan funciones coestimulatorias
sobre células T CD4+.
Las enfermedades caracterizadas por alta concentración de complejos inmunes
circulantes, como ocurre en Lupus Eritematoso Sistémico, tienen eritrocitos
deficitarios en CR1.

Receptores de Anafilotoxinas
Los fragmentos liberados de las cadenas  de C3, C4 y C5 comparten similitudes estructurales
y funcionales: estimulan la contracción del músculo liso, la liberación de histamina
de las células cebadas, provocan vasodilatación e incrementan la permeabilidad vascular.

C3aR
C3aR es un G-receptor heptamérico de 53 kDa y 77 AA que tiene 37% de
homología con el fragmento C3a del complemento. El fragmento C4a tiene 77 AA,
gran homología con C3a y comparte el mismo receptor C3aR.

C5aR
C5aR es también un G-receptor. El fragmento C5a es capturado e internalizado al
compartimiento endocítico y allí inactivado por degradación proteolítica.
C5a es un fragmento de 74 AA, de muy corta vida media en plasma, que estimula
la degranulación de basófilos y células cebadas.
La interacción entre C5aR y su ligante C5a induce gran atracción de neutrófilos
y macrófagos a sitios de activación del complemento, activando una fuerte
respuesta inflamatoria. C5a es un poderoso agente quimiotactico para neutrófilos
y mononucleares, que incrementa la adhesividad y agregación de neutrófilos y estimula
la generación de radicales libres de oxígeno y enzimas lisosomales. Con esto
aumenta la expresión de superficie de CR1 y CR3 en neutrófilos, incrementando
también la adhesión y fagocitosis de partículas opsonizadas.
El fragmento C5a incrementa la expresión de P-selectina, la secreción de VW
endotelial y la adherencia de neutrófilos a los endotelios. Su poderoso efecto quimiotactico
y sus propiedades activadoras de leucocitos, ha permitido concebir un
rol de C5a en la probable patogénesis del distress respiratorio del adulto (95,96).
El complemento como inductor de fagocitosis
El complemento tiene funciones bactericidas mediadas por lisis directa u opsonización
y fagocitosis. Las deficiencias en componentes de la ruta clásica, en C3 o en
CR3, CR4 o LFA-1 suelen asociarse a infecciones piógenas.

Deficiencias en Manose Binding Lectins (MBL)
Las Lectinas ligantes de manosa (MBL) son moléculas detectoras de Patrones
Moleculares Asociados a Patógenos (PAMPs). Entre las moléculas consideradas
PAMPs figuran Mananos, Lipopolisacáridos, RNA de doble cadena y otras moléculas
infrecuentes en vertebrados.
Las MBLs se fabrican en el hígado y pueden unirse a grupos terminales manosa
en diversas bacterias. Tienen una estructura similar al C1q y pueden activar al
complemento por vía símil clásica.
Se han registrado deficiencias resultantes de una de tres mutaciones posibles,
que afectan la integridad del gen codificantes de MBL (98).
En 1976 se describió un grupo de niños de seis meses a dos años que tenían en
común recurrentes infecciones piógenas y un déficit severo de opsonización. En 1991
se descubrió que esto se correlacionaba con reducidos niveles séricos de lectinas ligantes
de manosas. En 1996 se identificó a los receptores de manosas como receptores
de PAMPs. Este sistema inductor de activación del complemento es muy importante
para proteger al niño en el lapso existente entre la pérdida de la inmunidad pasiva de
origen materno y la adquisición de su repertorio inmune maduro (98-101).

Deficiencias en Factor H
Se han descripto casos Glomerulonefritis Membrano Proliferativa asociadas a déficit
en Factor H. En estos casos se registra activación contínua de C3 y depósito de
C3b en la membrana basal glomerular. Algunos casos de deficiencias homozigotas
en Factor H han sido asociados a Sindrome Urémico Hemolítico (102).

Deficiencias en Factor I
También se han descrito deficiencias en Factor I. Estas provocan activación
permanente y descontrolada de la vía alternativa, resultan en alto turnover de
C3 y consumo de Factores B, H y Properdina. Las bajas concentraciones en
Factor I se asocian a infecciones bacterianas recurrentes, que comienzan en
primera infancia. En estos pacientes son frecuentes las infecciones respiratorias
altas y bajas, meningitis y sepsis (103).

Deficiencias en Inhibidor de C1
La deficiencia congénita en Inhibidor de C1 está asociada a episodos recurrentes
de angioedema con afectación de la mucosa intestinal o de vías aéreas superiores.
En algunos pacientes pueden producirse eventos asficticos mortales. Se trata de
una enfermedad autosómica dominante caracterizada por insuficiente producción
(Tipo I/85%) o inactivación por mutantes (Tipo II) de este inhibidor (104).
El C1-Inh es una serpina que produce inactivación de las serino esterasas C1r,
C1s, Kalikreina, factores XIa, XIIa y Plasmina. La generación de Plasmina es uno
de los factores más importantes en el desencadenamiento del angioedema. A pesar
de ser un inhibidor secundario de Plasmina esta enzima puede provocar fuertes
depleciones en C1-Inh y precipitar episodios de angioedema en pacientes deficitarios.
Las crisis de angioedema se producen por excesiva generación de bradikinina a
partir de la degradación de Kininógeno de Alto Peso Molecular por efecto no
regulado de Kalikreina.
El angioedema ocasionado por tratamientos con Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina, también está asociado a niveles elevados de bradikinina. Por esta razón estas drogas están estrictamente contraindicadas en pacientes deficitarios en C1-Inh. Algunos pacientes con LNH pueden desarrollar anticuerpos anti-C1-Inh y presentar angioedema como forma adquirida (105).

Las MBL pueden favorecer la patogenicidad de las micobacterias
Las micobacterias utilizan la opsonización con MBL para facilitar su colonización
en macrófagos, por eso el decremento sérico en MBL desfavorece las infecciones
por Micobacterias.

Las Micobacterias pueden aumentar su capacidad infectante mediante la síntesis de una molécula similar a C4
Este puede unirse al fragmento serinoesterasa C2a, provocar la fragmentación
proteolítica de C3 y el depósito de C3b en las membranas de las micobacterias.
Los macrófagos reconocen C3b mediante sus CR1 y de esta manera se abren a la
invasión por estos patógenos (97).
La insuficiente formación de Complejo de Ataque de Membrana favorece el
desarrollo de infecciones por Neisseria Meningitidis
Esta bacteria se desarrolla y sobrevive preferentemente en el medio intracelular y
su destrucción depende principalmente de lisis por complemento.
Una de las complicaciones del Eculizumab, anticuerpo anti-C5 que se indica a
pacientes con Hemoglobinuria Paroxística Nocturna, fue precisamente Meningitis
por Meningococo. Por eso se recomienda vacunar contra este gérmen antes de
iniciar tratamiento con Eculizumab (108,109).

Mecanismos microbianos de resistencia al complemento
Para colonizar en células del huésped los microorganismos pueden utilizar estrategias
de evasión o complicidad con el complemento.
Algunas bacterias (Gram negativas) poseen extensas proyecciones de lipoposlisacáridos,
que le permiten alejar de su membrana la actividad del complemento.
Las bacterias (Gram positivas) son muy ricas en Acido Siálico, un polianión
que facilita la acción del Factor H, aleja al Factor B y promueve la degradación
proteolítica del C3b por el Factor I.
Los Tripanosomas se defienden del complemento mediante la expresión de
inhibidores símil DAF y CD59 (MIRL). Los Esquistosomas logran lo mismo
adsorbiendo CD59 del huésped (106).
Por otra parte la Candida Albicans puede protegerse mediante la expresión
de moléculas CR2 y CR3 o la adquisición de reguladores del complemento provistos
por el huésped (107). Se han descrito también proteínas con actividad de
FcR en micro organismos como el estafilococo (Proteína A). De hecho la Proteina
A fijada a sefarosa sirve para la purificación de IgG. Muchos Herpes Virus
tienen receptores Fc. Estos organismos quedan entonces bloqueados por Ig y
pueden eludir la opsonización.

La utilización de FcR o CR para el incremento de la patogenicidad
Algunos flavovirus como el Dengue aumentan su capacidad infectante cuando
son cubiertos por anticuerpos e ingresan a los macrófagos utilizando sus
propios receptores Fc. El flavovirus del Nilo Occidental se cubre de C3b e ingresa
a las células utilizando CR3 del huésped. Los virus Epstein-Barr y HIV
utilizan al CR2, el virus del sarampión al CD46 (MCP) y ciertos echovirus al
CD55 (DAF) (5, 6, 109).
La presencia de receptores del complemento en células linfoides y dendríticas
foliculares, sugiere un rol regulador del complemento en la inducción de
la respuesta de la célula B.
Las células B tienen CR1 y CR2, los monocitos y macrófagos CR1 y CR3
y las Dendríticas Foliculares CR1, CR2 y CR3. Sin embargo los pacientes
con deficiencia congénita en C3 no exhiben perturbaciones importantes en la
producción de Ab(s).

Comentarios Finales
El Sistema del Complemento es un recurso muy eficaz para la preservación de la
esterilidad de los tejidos, pero muchas veces puede ser utilizado como Caballo de
Troya por los patógenos infectantes. Es efector y potenciador del Sistema Inmune
Adaptativo, interviene en diversas etapas de la Inflamación y puede activar el
Sistema de la Coagulación.
Los Eritrocitos son extremadamente vulnerables a la activación inapropiada
del complemento. Esto se ve reflejado en fenómenos como la incomptibilidad
ABO o la Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (HPN) (108).
Las estrategias farmacológicas diseñadas para modular su activación, como
ocurre con Eculizumab en HPN, pueden promover infecciones extremadamente
peligrosas, como ocurre con el Meningococo (108,109,110).




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*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5