cap. 16. Inmunodeficiencias Primarias
Autor:
Dr. Ricardo Antonio Giuliani
Inmunodeficiencia Común Variable (IDCV)
La IDCV es una deficiencia inmune relativamente frecuente (“común”) que se expresa en cada paciente con “variable” nivel de hipogammaglobulinemia.
Tiene clínica similar a la Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, pero en este caso la concentración de Células B es normal.
En IDCV la falla radica en insuficiente progresión madurativa de Células B a Plasmocitos e inapropiada producción de anticuerpos (1).
En IDCV “varía” tanto la concentración como el tipo de Inmunoglobulina comprometida: solo IgG, IgG e IgA y a veces IgG, IgA e IgM.
El diagnóstico suele hacerse entre la 3er y 4ta década de la vida, pero en 20% de los casos el defecto se detecta antes de los 16 años de edad.
La repetición de infecciones no habituales desde la infancia o adolescencia es fuertemente sugestiva de IDCV.
El diagnóstico diferencial con X-Agamaglobulinemia requiere del dosaje de inmunoglobulinas y el estudio de poblaciones linfocitarias mediante Citometría de Flujo. Si se trata de IDCV la concentración de Células B será normal (2,3).
En general, la IDCV y la Inmunodeficiencia Selectiva en IgA (IDSA), parecen compartir defectos genéticos comunes. De hecho, hay casos de IDSA que con el tiempo rotan a IDCV y viceversa (4).
Los familiares de pacientes afectados por ambos tipos de deficiencia inmune, suelen presentar mayor incidencia de autoanticuerpos, enfermedades autoinmunes y malignidades linfoides (5-8).
TACI e IDCV
TACI: TNFR homolog transmembrane Activator and CAML Interactor(TACI) protein.
CAML: CAlcium Modulator and cycloohilin Ligand.
BCMA: B Cell Maturation Antigen.
TACI y BCMA son proteínas transmembrana (TM) tipo I que se expresan en Células B. Son miembros de la superfamilia de receptores de Factor de Necrosis Tumoral (TNF) y desempeñan tareas centrales en inmunidad.
BAFF: B-cell Activating Factor es miembro de familia TNF y también es conocido como B Lymphocyte Stimulator (BLyS).
BAFF se expresa en células de linaje B y constituye un poderoso activador de proliferación y diferenciación de Células B (9).
APRIL: A PRoliferation Inducing Ligand.
APRIL y BAFF son ligantes del receptor TACI arriba mencionado. Son protéínas tipo II de membrana que adquieren forma soluble activa y homotrimérica, mediante corte proteolítico de su unión a la superficie celular. Estas proteínas se expresan en células T, Dendríticas, Monocitos y Macrófagos, pero no en células B (10).
Resumiendo: Dendriticas, Células T o Macrófagos liberan APRIL y/o BAFF y
estas proteínas tipo II interactúan como ligantes de TACI y/o BCMA, que son
proteínas receptoras tipo I ancladas a membrana.
BAFF/APRIL señalizan vía TACI/BCM e inducen activación de varios factores transcripcionales,
NFAT, AP1 y NFkB. Estos a su vez modulan diversas actividades celulares.
La deficiencia en TACI tiene correlato en deficiencia inmune.
En 10-15% de los pacientes con IDCV y algunos enfermos con déficit de IgA, se
registran mutaciones en el gen del receptor TACI, un miembro de familia TNFα
(BAFF-R, BCMA, TACI).
Recordemos que los ligante BAFF y APRIL regulan la sobrevida y activación de
los linfocitos B. BAFF es ligante de tres receptores: BAFF-R, TACI y BCMA.
APRIL reacciona con los receptores TACI, BCMA y ciertos proteoglicanos.
Las proteínas BAFF y APRIL intervienen en sobrevida de Células B y Plasmocitos,
cambio de clase de inmunoglobulinas independiente de CD40L (CD154),
mantenimiento de Centros Germinales y respuesta de anticuerpos dependiente e
independiente de Células T.
BAFF se expresa de manera constitutiva en células estromales y condiciona el tamaño
del pool periférico de Células B. Pero además, BAFF la expresión de BAFF
puede ser inducida en células mieloides y otras células y funciona como factor de
supervivencia local para linfocitos B. La desregulación de BAFF “inducible” se
vincula al desarrollo de fenómenos autoinmunes (11).
TACI también desempeña tareas importantes en cambio de clase de inmunoglobulinas.
Las mutaciones que afectan al gen TACI pueden provocar desde hipogammaglobulinemias
asintomáticas hasta formas severas de IDCV.
La heterogeneidad de expresiones clínicas en portadores de mutaciones TACI,
respondería al alto grado de redundancia funcional que despliegan los receptores
TACI, BCMA y BAFFR (12).
ICOS, CD19, BAFF-R e IDCV
ICOS: Inducible T-cell CO-Stimulator. ICOS es una proteína coestimuladora de
familia CD28, que se expresa en Células T activadas. Es una molécula particularmente
importante para la diferenciación y función Th2 (13,14).
Respecto de la importancia de los co-receptores CD28, ICOS y CTLA4, sugerimos
revisar el capítulo sobre Biología de Célula T. Solamente recordamos que CD28 e
ICOS desempeñan roles superpuestos, de gran importancia para la activación de Células
T, mientras que CTLA4 constituye un fuerte modulador de la reacción inmune.
En algunos pacientes con IDCV pueden detectarse mutaciones en genes ICOS
(Cr 2q), CD19 (Cr 16p) o BAFF-R (Cr 22q).
Recordemos que los Coestimuladores Inducibles (ICOS o CD278) son proteínas
homólogas al CD28, tanto desde el punto de vista estructural como funcional. Las
moléculas ICOS forman homodímeros y desempeñan tareas críticas en la señalización
por contacto, regulación y proliferación de células inmunes (13).
Los animales que carecen del gen ICOS (-/-) exhiben defecto en la formación de
centros germinales y producción de anticuerpos IgG1 e IgE. Las proteínas ICOS
son críticas para la diferenciación de Células T CD4+ Naif en Células Th2 productoras
de IL-4 e IL-5. ICOS no son críticas para la adquisición de fenotipo Th1
(productor de IFNγ) (15).
Los linfocitos ICOS negativos (-/-) no se acumulan en folículos B y las células B
memoria ICOS -/- experimentan proliferación defectuosa cuando se intenta su
reactivación in vivo (15).
EL CD19 se expresa en células dendríticas foliculares y linfocitos B. Su presencia
se registra en células B desde etapas muy tempranas de desarrollo y desaparece
cuando estas células adquieren fenotipo plasmocitario.
CD 19 funciona como coreceptor junto a CD21 y CD81: cuando el linfocito B es
activado su cola citoplasmática se fosforila y atrae kinasas Src y PI3K. El complejo
CD19/CD21/CD81 facilita la traducción de señales al interior de la célula B y
promueve la internalización del receptor B en el contexto del reconocimiento antigénico.
Por eso las mutaciones en CD19 suelen asociarse a síndromes caracterizados por severa deficiencia en la respuesta inmune y disminución en la producción de anticuerpos (16,17).
En suma, es claro que el síndrome de IDCV puede ser provocado por alteraciones en la expresión o función de diversos genes involucrados en la producción de inmunoglobulinas (18).
El uso de Inmunoglobulina Intravenosa (IVIG) para tratamiento de IDCV o síndromes asociados cuenta con el respaldo de varios estudios y comunicaciones clínicas favorables (19).
Agammaglobulinemia ligada al Cromosoma X
La Agammaglobulinemia ligada al sexo masculino (Cr X) es un raro síndrome genético
que afecta severamente la progresión madurativa de Células de linaje B (20).
Estos enfermos tienen mutado el gen que codifica tirosin kinasa Bruton (Btk), una
enzima de gran importancia en la transición de Pre-B a B Inmadura (21).
La enfermedad se caracteriza por ausencia de Céluas B en circulación y severa
deficiencia en toda clase de anticuerpos: IgG, IgA, IgM, IgE e IgD (22).
La proteína Btk es un elemento crítico para la transmisión de señales originadas
en el receptor B (BCR).
Esta enfermedad se expresa en la primera infancia con severas y recurrentes infecciones
extracelulares provocadas por bacterias encapsuladas.
La X-Agammablobulinemia se presenta en 1 de cada 100000 varones recién nacidos
e IVIG es el único recurso disponible para evitar el desarrollo de infecciones
respiratorias crónicas (23,24).
El tratamiento con Inmunoglobulina humana reduce la severidad y frecuencia de
infecciones bacterianas (25).
En la actualidad la única opción curativa es el Transplante Allogeneico de Stem
Cell Periféricas, pero en corto plazo podría ser reemplazado por terapia génica.
Inmunodeficiencia Severa Combinada (SCID)
El síndrome SCID se caracteriza por severo déficit madurativo en Células B y T.
γc y SCID
La mayor parte de los pacientes con SCID exhiben mutaciones en el gen que codifica
cadena gamma común (γc), un componente crítico para el funcionamiento
de un extenso grupo de receptores de Interleukinas.
Los receptores de interleukinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21 incluyen cadena
γc en su estructura heterodimérica y dichas interleukinas desempeñan tareas importantes
para la progresión madurativa y funciones de linfocitos de linajes B y T (26).
Las mutaciones que afectan al gen γc generan productos no funcionales, por consiguiente
afectan las señalizaciones de un extenso grupo de interleukinas vitales para
el sistema inmune adaptativo (27).
Por eso los enfermos con SCID exhiben niveles extremadamente bajos o ausentes
de Células T y NK y Células B disfuncionantes.
El gen que codifica cadena γc (IL-2Rγ) se localiza en el Cromosoma X, por eso la entidad es conocida como SCID ligada a X y responde a un patrón recesivo de herencia (28,29).
Obviamente los enfermos afectados por SCID son extremadamente vulnerables a diverso tipo de infecciones.
Padecen Diarrea Crónica, Infecciones recurrentes en oídos y pulmón (Pneumocistis) y severa candidiasis en fauces y esófago.
Si no reciben tratamiento adecuado, los niños con X-Agammaglobulinemia no sobreviven el primer año de vida.
ADA y SCID
También pueden provocar SCID las mutaciones que afectan al gen Adenin Deaminasa (ADA), una enzima importante en metabolismo de purinas (29).
Los enfermos que no sintetizan ADA padecen acumulación de desoxi Adenosin Tri Fosfato (dATPA) y dicho metabolito inhibe la enzima Ribonucleótido Reductasa.
Esta última reduce los Ribonucleótidos a Desoxidoribonucleótidos. La eficiencia del sistema inmune adaptativo depende precisamente de proliferación de linfocitos y síntesis de Desoxinucleótidos.
RAG1/RAG2 y SCID
Otra versión de SCID resulta de mutaciones en genes RAG1 y RAG2, que codifican enzimas involucradas en recombinaciones V(D)J, procesos críticos para la construcción de receptores de células B (BCR) y T (TCR) (29).
JAK3 y SCID
Las mutaciones que afectan la expresión de enzimas JAK3, que se encuentran asociadas a las colas citoplasmáticas de las cadenas γc, también provocan SCID. En este caso están afectadas las señalizaciones vía γc de las diversas interleukinas mencionadas más arriba (29-31).
Artemis y SCID
Entre las etnias Apache y Navajo se detectó una forma muy severa de SCID provocada
por defecto en la expresión del gen Artemis.
Artemis exhibe actividad de exonucleasa, también de endonucleasa en concierto
con Proteín Kinasas ligadas a DNA y es miembro de la superfamilia de metalobeta-
lactamasas. Desempeña importantes tareas en el proceso de rearreglo V(D)J,
en concierto con las proteínas RAG1 y RAG2. Por eso las mutaciones que lo desfuncionalizan
o suprimen, provocan un síndrome de inmunodeficiencia parecido a
la agenesia o desfuncionalización de proteínas RAG (32).
En la actualidad, la única manera de corregir el déficit en Artemis es mediante
Transplante Allogeneico de Médula Osea. Este defecto pudo revertirse en animales
de experimentación mediante manipulación genética. Seguramente en el
corto plazo esta tecnología alcance niveles aceptables para aplicación a humanos
afectados por este tipo de SCID (33).
Síndrome de Linfocitos Desnudos (BLS)
En el BLS lo que falla es la presentación antigénica, por defecto en la expresión de
moléculas tipo II o tipo Ide MHC.
En realidad no está afectado directamente el gen MHC-II sino que falla la expresión
de alguna de las proteínas que regulan su expresión o función.
Entre dichas proteínas podemos mencionar Trans Activador Clase II (CIITA),
Factor Regulador del X box 5 (RFX5), Proteína Asociada a RFX (RFXAP) y Repeticiones
ANKirina RFX (RFXANK) (34).
Una versión mucho más rara de BLS (BLS-I) ocurre por defectos en la expresión
de genes TAP2, TAP1 y TAPBP, codificantes de proteínas involucradas en la expresión
de moléculas MHC-I.
En los últimos años fueron descritos diversos subgupos de pacientes con síndrome
BLS tipo I. Uno de ellos se caracteriza por defectos en el complejo de proteínas
que intervienen en el transporte de péptidos antigénicos (TAP), desde el citosol
hacia el interior del Reticulo Endoplásmico (RE), para su acople con moléculas
MHC-I. Si este paso no se realiza, dichas moléculas quedan atrapadas en el RE y
no son traslocadas a la superficie (35-39).
Las manifestaciones más frecuentes de BLS-I son infecciones bacterianas recurrentes
en tracto respiratorio y lesiones dérmicas por granulomatosis crónica.
Estos enfermos suelen padecer bronquiectasias, insuficiencia respiratoria, destrucción
completa de la nariz y abscesos cerebrales. Las lesiones dérmicas parecen estar
mediadas por Células NK y/o Células Tγδ. La enfermedad suele manifestarse en
los primeros seis años de vida y cursa habitualmente con rinitis purulenta, perforación
del septum nasal, pólipos nasales, sinusitis y otitis media (40).
Síndrome de Wisskott Aldrich
La Proteína del Síndrome de Wiscott Aldrich (WASp) tiene 502 AA y se expresa
en células hematopoyéticas. En su forma inactiva la proteína WASP permanece en
conformación de auto-inhibición.
Su activación depende de la intervención de proteínas Cdc42 y PIP2, que desactivan
la interacción inhibitoria y permiten la exposición de un dominio activo,
próximo al carboxilo Terminal de WASp.
La tarea de WASp consiste en activar al complejo Arp2/3 que tiene la misión de
habilitar la formación de actina.
La proteína WASp es miembro de una familia de moléculas adornadas con dominios
estructurales muy parecidos entre sí.
Estas proteínas se asocian de manera directa o indirecta con una GTPasa (Cdc42)
de pequeño peso molecular, que regula la formación de filamentos de actina y el
ensamble del complejo organizador del citoesqueleto (Arp2/3) (41-45).
El síndrome de Wiskott Aldrich es una rara entidad autonómica recesiva ligada al
Cromosoma X, caracterizada por disregulación inmune y microtrombocitopenia.
El mecanismo causal es una mutación con pérdida de función que afecta al gen WAS.
Esta enfermedad se caracteriza por presentar eczema, trombocitopenia, deficiencia
inmune y diarrea sanguinolenta (46).
Hasta hace pocos años la terapéutica se limitaba a transfundir plaquetas, esplenectomizar
o infundir gammaglobulinas (IVIG).
Dado que el síndrome WAS afecta primariamente las células de la sangre, algunos
pacientes pueden beneficiarse con el Transplante Allogeneico de Stem Cell Periféricas
o Células de Cordón Umbilical (47).
En este momento se encuentra en desarrollo terapia génica mediante lentivirus (48,49).
Linfohistiocitosis Hemofagocítica Familiar (HLH)
El síndrome HLH es una rara condición clínica caracterizada por fiebre, esplenomegalia,
ictericia, linfocitosis, histiocitosis y hemofagocitosis.
Este fenómeno puede presentarse como forma adquirida, debido a disregulación
de células T y suele ocurrir en el contexto de neoplasias malignas, mutaciones genéticas,
infecciones y enfermedades autoimunes.
Los linfocitos T infectados por EBV incrementan fuertemente la producción de IFNγ
y TNFα y estas citokinas parecen tener gran importancia en la patogénesis del HLH
También infecciones no virales pueden provocar hemofagocitosis, pero en este caso
el problema se resuelve con la eliminación del microorganismo invasor.
Ambas formas de HLH, familiar y secundaria, se caracterizan por fiebre, hepa396
toesplenomegalia y citopenia. La forma familiar responde a un patrón de herencia
autosómico recesivo (50,51).
El síndrome HLH suele ser fatal, se asocia con defectos en mecanismos de apoptosis
y pobre actividad citotóxica, lo cual conduce a la acumulación de linfocitos T
e incremento de Macrófagos activados (52).
Los pacientes con síndrome HLH suelen exhibir anomalías en el sistema inmune,
particularmente por deficiente citotoxicidad relacionada con células NK (53-55).
El desarrollo de la forma familiar de síndrome HLH está asociado con mutaciones
en los genes codificantes de Linfohistiocitosis Hemofagocítica (HPLH1), Perforina
1 (PRF1), unc-13 homologo D (C. elegans) y Sintaxina 1 (STX11) (56-58).
Dado que se trata de una patología de excepción el tratamiento resulta de consensos
internacionales. Las propuestas dominantes son quimioterapia y/o transplante
allogeneico de médula ósea. Pero, como mencionamos más arriba, en corto plazo la
terapia génica podría constituirse en el tratamiento de elección (59).
Sindrome Linfoproliferativo Ligado a Cr X
Este síndrome linfoproliferativo resulta de una mutación en el gen codificante de una “Proteína Asociada a SLAM” (SAP) típicamente adornada con un dominio SH2 (ver Señalizaciones).
Dicho gen (SH2D1A) habita un locus en el brazo largo del cromosoma X (Xq25) (60,61).
El “adaptador” SAP permanece en el citosol mientras las células T y NKs se encuentran
en reposo y cuando son activadas es atraído por SLAM y anclado a la membrana.
SLAM es sigla de “Signaling Lymphocyte Activation Molecule” una proteína con
función de receptor de membrana.
SAP desempeña importantes tareas de señalización en células T y NKs. Su unión a SLAM activa señales de moderación sobre la actividad proliferativa inducida por IFN-γ (62).
La deleción o mutación con pérdida de función del gen que codifica SAP (SH-
2D1A), provoca desfuncionalización del dominio SH2 de SAP y bloquea la interacción
entre SAP y SLAM.
En estas condiciones el efecto proliferativo del IFN-γ sobre células T y NK carece
de amortiguación biológica y no puede detenerse.
Por eso los adolescentes con mutaciones SH2D1A desarrollan fatales procesos linfoproliferativos T cuando se infectan con EBV. Desarrollan una mononucleosis fulminante con fallo medular, hepatitis irreversible, hipogammaglobulinemia y/o linfoma maligno.
Como todo fenómeno congénito ligado a Cromosoma X, la enfermedad es trans397
mitida por mujeres y padecida por varones.
Estos pacientes suelen presentar maduración normal de células B, pero marcado
decremento en células B memoria y cambio de clase de inmunoglobulinas.
Sin embargo lo que provoca esta perturbación en células B parece ser extrínseco
a ellas. Las células T helpers (CD4+) no se diferencian eficientemente en células
efectoras IL-10+ y no proveen apropiado auxilio a células B.
Este defecto puede ser contrarestado por provisión exógena de IL-10 o expresión ectópica de SAP. Dicha proteína restaura la producción de IL-10 en células T. En definitiva, la insuficiente producción de IL-10 puede contribuir al desarrollo de hipogammaglobulinemia en pacientes con defecto en la expresión de SAP (63,64).
Síndrome de Chediack Higashi
El síndrome autosómico recesivo Chediak-Higashi es una rara enfermedad multiorgánica,
caracterizada por albinismo oculocutáneo, tendencia al sangrado, infecciones
bacterianas recurrentes y diverso tipo de síndromes neurológicos.
Los enfermos con Chediak-Higashi exhiben un defecto severo en la formación de
vesículas, provocado por mutaciones en el gen que codifica al regulador del tráfico
lisosomal (LYST). Por eso desarrollan gránulos celulares gigantes, particularmente
melanosomas gigantes (65,66).
Precisamente el diagnóstico se basa en el exámen morfológico de las células en sangre
periférica y MO: tanto en linfocitos como células de estirpe mieloide aparecen
los mencionados gránulos gigantes.
Por cierto, el diagnóstico de certeza se basa en documentar mutaciones en el gen LYST.
La perturbación en el tráfico intracelular impide la degranulacion y secreción citotóxica
en las células afectadas. Los neutrófilos exhiben grandes vesículas lisosomales
de pobre actividad bactericida y esto habilita frecuentes eventos infectológicos, anomalías
en la estructura leucocitaria, neutropenia, anemia y hepatomegalia (67,68).
Estos pacientes sufren frecuentes infecciones en los primeros años de vida y muchos
mueren antes de alcanzar la adolescencia.
La mayoría presenta una fase de aceleración caracterizada por división celular incontrolable
y depósito de leucocitos en hígado, bazo y nódulos linfáticos.
La fase de aceleración suele desencadenarse por algún tipo de infección viral y
se caracteriza por fiebre, sangrado anormal, hepatoesplenomegalia, infiltración de
médula ósea, infecciones incontrolables, hemofagocitosis y fallo multiorgánico.
La neutropenia se profundiza a medida que los enfermos desarrollan anemia y
trombocitopenia (69).
Una de las organelas más afectadas por la mutación LYST es el Lisosoma, que es un
verdadero centro de reciclaje molecular. Las enzimas lisosomales degradan substancias tóxicas, digieren bacterias invasoras y reciclan componentes celulares desgastados. Por eso, la disfunción del lisosoma provoca trastornos inmunológicos tan severos (70).
Las mutaciones que afectan al gen LYST distorsionan también el funcionamiento
de los gránulos de melanina, provocando despigmentación en piel y retina, síndrome
conocido como albinismo oculocutáneo (70,71,69).
Síndrome de Hiper-IgM ligado al Cr X
El síndrome de Hiper-IgM es una enfermedad congénita caracterizada por alto nivel de producción de anticuerpos IgM por defecto en el mecanismo de cambio de tipo de Inmunoglobulinas.
La versión más común ocurre por agenesia de CD40 Ligante, proteína que usualmente se expresa en Células CD4+. Se caracteriza por anormal susceptibilidad a diverso tipo de infecciones, insuficiente producción de IgG, IgA e IgE y baja concentración en plaquetas y neutrófilos (72).
Síndromes por Deficiente Adhesividad Leucocitaria (LAD)
El síndrome caracterizado por Deficiente Adhesividad Leucocitaria tipo I (LAD 1),
ocurre por falta de expresión del gen de subunidad Beta 2 (CD18) de integrinas de
familia LFA1.
LFA 1 significa antígeno asociado a la función de los linfocitos y se encuentra en
Células T, B, Macrófagos y Neutrófilos.
LFA 1 es una integrina receptora de ICAM-1, proteína adhesiva que se expresa en
la superficie de células presentadoras de antígenos (CPAs).
La integrina LFA 1 es un heterodímero formado cadena beta CD18 y cadena alfa
CD11a. Dicho receptor desempeña tareas muy importantes en la interacción con
CPAs y en el tráfico de Linfocitos y Neutrófilos.
Son miembros importantes de esta familia los receptores CR3 (CD11b/CD18) y
CR4 (CD11c/Cd18). Los últimos dos median en la interacción de leucocitos con
células endoteliales y son receptores de iC3b (una proteína del complemento).
Los pacientes que expresan <1% de CD18 suelen morir por infecciones reiteradas
antes de los dos años de edad. Aquellos que expresan niveles más altos de esta intergrina
pueden llegar a la vida adulta, pero siempre con alta incidencia de infecciones.
Otra versión de LAD ocurre por defecto en la glucosilación de ciertas proteínas de
membrana (LAD tipo 2), particularmente por defecto de fucosilación en los ligantes
carbohidrato de Selectinas E y P de Leucocitos y Células Endoteliales.
Este defecto en la fucosilación impide la generación de antígeno H que es un intermediario
en la producción de grupos sanguíneos A, B y O. Los portadores de fenotipo
Bombay de Glóbulos Rojos desarrollan anticuerpos anti-H. El gen H codifica
una α1,2 fucosyltransferasa y su deleción o mutación con pérdida de función, es
responsable de la carencia de epitopes Lewis (Le y sLe). Los ligantes de Selectinas
E y P comparten las mismas características estructurales con Le y sLe (73).
De todas maneras, los antígenos sLe y H aparentemente surgen de diferentes fucosiltransferasas,
por consiguiente la coincidencia de fenotipos Bombay y LAD-II sugiere
que esta patología responde a una lesión amplia del metabolismo de las mucosas (74).
Tanto LAD 1 como LAD 2 exhiben leucocitosis porque el déficit adhesivo impide
a los Neutrófilos abandonar el torrente sanguíneo (75-78).
También en estos síndromes el recurso terapéutico más popular es el transplante
de Stem Cell Periféricas.
Enfermedad Granulomatosa Crónica
Se trata de síndromes caracterizados por defecto en el aparato enzimático que produce
radicales libres de oxígeno, particularmente radical superóxido, crítico para la
actividad bactericida de los Granulocitos.
Varios enfermedades se agrupan dentro de esta categoría, entre otras la Enfermedad
Granulomatosa Crónica ligada al Cromosoma X, Enfermedad Citocromo b
positiva ligada a Cr X, Enfermedad Granulomatosa Atípica, etc.
Estos enfermos padecen infecciones recurrentes por deficiente actividad bactericida
de los granulocitos y desarrollan granulomas en diversos órganos.
Son frecuentes los episodios neumónicos, abscesos en piel y otros tejidos, artritis
supurativas, osteomielitis, celulitis, etc. En su mayoría este fenómeno se descubre
antes de los cinco años de edad.
La integridad del Citocromo b-245, compuesto de Citocromos b alfa (CYBA) y
beta (CYBB), es crítica para la maquinaria productora de radicales libres de oxígeno
y su efecto microbicida,
La deficiencia en CYBB es uno de los defectos más frecuentes vinculados a la
Enfermedad Granulomatosa Crónica. En estos síndromes los neutrófilos pueden
fagocitar bacterias pero no destruirlas. En la mayoría de los casos se describe una
alteración ligada al Cr X. Al Citocromo B involucrado se le conoce también como
proteína p91-PHOX (79-81).
Inmunodeficiencias y Autoinmunidad
Diverso tipo de síndromes congénitos de inmunodeficiencia suelen presentarse
asociados a fenómenos autoinmunes.
Esto evidencia que los efectores de inmunidad adaptativa e innata sirven también para
modular la intensidad de la respuesta inmune. Ver Biología de Célula B y Célula T.
Los síndromes de inmunodeficiencia congénita APECED, ALPS e IPEX, suelen
presentarse asociados a sindromes autoinmunes órgano-específicos: Diabetes Melitus
tipo 1 o Tiroiditis de Hashimoto.
APECED: Poliendocrinopatía Autoinmune con Candidiasis y Distrofia Ectodérmica.
ALPS: Síndrome Linfoprolifrativo Autoinmune.
IPEX: Síndrome ligado a Cr X con Inmunodisregulación, poliendocrinopatía y enteropatía.
Otras deficiencias primarias autoinmunes, como IDCV y Sindrome Hiper-IgM,
pueden también presentarse asociados a una amplia variedad de manifestaciones
autoreactivas, particularmente a citopenias autoinmunes.
Dichas manifestaciones autoreactivas fueron detectadas en 22% de IDCV y 50%
de Granulomatosis Sistémica. Por otra parte las deficiencias congénitas en componentes
C2, C1q o C4 del complemento, suelen coincidir con el desarrollo de Lupus
Eritematoso Sistémico (LES) (82,83).
Todo esto sugiere que la tolerancia del sistema inmune hacia sus propias moléculas,
constituye un proceso activo y dominante, que involucra muchos de los componentes
que utiliza para reaccionar contra agentes infectantes (84,85).
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*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5
Dr. Ricardo Antonio Giuliani
Inmunodeficiencia Común Variable (IDCV)
La IDCV es una deficiencia inmune relativamente frecuente (“común”) que se expresa en cada paciente con “variable” nivel de hipogammaglobulinemia.
Tiene clínica similar a la Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, pero en este caso la concentración de Células B es normal.
En IDCV la falla radica en insuficiente progresión madurativa de Células B a Plasmocitos e inapropiada producción de anticuerpos (1).
En IDCV “varía” tanto la concentración como el tipo de Inmunoglobulina comprometida: solo IgG, IgG e IgA y a veces IgG, IgA e IgM.
El diagnóstico suele hacerse entre la 3er y 4ta década de la vida, pero en 20% de los casos el defecto se detecta antes de los 16 años de edad.
La repetición de infecciones no habituales desde la infancia o adolescencia es fuertemente sugestiva de IDCV.
El diagnóstico diferencial con X-Agamaglobulinemia requiere del dosaje de inmunoglobulinas y el estudio de poblaciones linfocitarias mediante Citometría de Flujo. Si se trata de IDCV la concentración de Células B será normal (2,3).
En general, la IDCV y la Inmunodeficiencia Selectiva en IgA (IDSA), parecen compartir defectos genéticos comunes. De hecho, hay casos de IDSA que con el tiempo rotan a IDCV y viceversa (4).
Los familiares de pacientes afectados por ambos tipos de deficiencia inmune, suelen presentar mayor incidencia de autoanticuerpos, enfermedades autoinmunes y malignidades linfoides (5-8).
TACI e IDCV
TACI: TNFR homolog transmembrane Activator and CAML Interactor(TACI) protein.
CAML: CAlcium Modulator and cycloohilin Ligand.
BCMA: B Cell Maturation Antigen.
TACI y BCMA son proteínas transmembrana (TM) tipo I que se expresan en Células B. Son miembros de la superfamilia de receptores de Factor de Necrosis Tumoral (TNF) y desempeñan tareas centrales en inmunidad.
BAFF: B-cell Activating Factor es miembro de familia TNF y también es conocido como B Lymphocyte Stimulator (BLyS).
BAFF se expresa en células de linaje B y constituye un poderoso activador de proliferación y diferenciación de Células B (9).
APRIL: A PRoliferation Inducing Ligand.
APRIL y BAFF son ligantes del receptor TACI arriba mencionado. Son protéínas tipo II de membrana que adquieren forma soluble activa y homotrimérica, mediante corte proteolítico de su unión a la superficie celular. Estas proteínas se expresan en células T, Dendríticas, Monocitos y Macrófagos, pero no en células B (10).
Resumiendo: Dendriticas, Células T o Macrófagos liberan APRIL y/o BAFF y
estas proteínas tipo II interactúan como ligantes de TACI y/o BCMA, que son
proteínas receptoras tipo I ancladas a membrana.
BAFF/APRIL señalizan vía TACI/BCM e inducen activación de varios factores transcripcionales,
NFAT, AP1 y NFkB. Estos a su vez modulan diversas actividades celulares.
La deficiencia en TACI tiene correlato en deficiencia inmune.
En 10-15% de los pacientes con IDCV y algunos enfermos con déficit de IgA, se
registran mutaciones en el gen del receptor TACI, un miembro de familia TNFα
(BAFF-R, BCMA, TACI).
Recordemos que los ligante BAFF y APRIL regulan la sobrevida y activación de
los linfocitos B. BAFF es ligante de tres receptores: BAFF-R, TACI y BCMA.
APRIL reacciona con los receptores TACI, BCMA y ciertos proteoglicanos.
Las proteínas BAFF y APRIL intervienen en sobrevida de Células B y Plasmocitos,
cambio de clase de inmunoglobulinas independiente de CD40L (CD154),
mantenimiento de Centros Germinales y respuesta de anticuerpos dependiente e
independiente de Células T.
BAFF se expresa de manera constitutiva en células estromales y condiciona el tamaño
del pool periférico de Células B. Pero además, BAFF la expresión de BAFF
puede ser inducida en células mieloides y otras células y funciona como factor de
supervivencia local para linfocitos B. La desregulación de BAFF “inducible” se
vincula al desarrollo de fenómenos autoinmunes (11).
TACI también desempeña tareas importantes en cambio de clase de inmunoglobulinas.
Las mutaciones que afectan al gen TACI pueden provocar desde hipogammaglobulinemias
asintomáticas hasta formas severas de IDCV.
La heterogeneidad de expresiones clínicas en portadores de mutaciones TACI,
respondería al alto grado de redundancia funcional que despliegan los receptores
TACI, BCMA y BAFFR (12).
ICOS, CD19, BAFF-R e IDCV
ICOS: Inducible T-cell CO-Stimulator. ICOS es una proteína coestimuladora de
familia CD28, que se expresa en Células T activadas. Es una molécula particularmente
importante para la diferenciación y función Th2 (13,14).
Respecto de la importancia de los co-receptores CD28, ICOS y CTLA4, sugerimos
revisar el capítulo sobre Biología de Célula T. Solamente recordamos que CD28 e
ICOS desempeñan roles superpuestos, de gran importancia para la activación de Células
T, mientras que CTLA4 constituye un fuerte modulador de la reacción inmune.
En algunos pacientes con IDCV pueden detectarse mutaciones en genes ICOS
(Cr 2q), CD19 (Cr 16p) o BAFF-R (Cr 22q).
Recordemos que los Coestimuladores Inducibles (ICOS o CD278) son proteínas
homólogas al CD28, tanto desde el punto de vista estructural como funcional. Las
moléculas ICOS forman homodímeros y desempeñan tareas críticas en la señalización
por contacto, regulación y proliferación de células inmunes (13).
Los animales que carecen del gen ICOS (-/-) exhiben defecto en la formación de
centros germinales y producción de anticuerpos IgG1 e IgE. Las proteínas ICOS
son críticas para la diferenciación de Células T CD4+ Naif en Células Th2 productoras
de IL-4 e IL-5. ICOS no son críticas para la adquisición de fenotipo Th1
(productor de IFNγ) (15).
Los linfocitos ICOS negativos (-/-) no se acumulan en folículos B y las células B
memoria ICOS -/- experimentan proliferación defectuosa cuando se intenta su
reactivación in vivo (15).
EL CD19 se expresa en células dendríticas foliculares y linfocitos B. Su presencia
se registra en células B desde etapas muy tempranas de desarrollo y desaparece
cuando estas células adquieren fenotipo plasmocitario.
CD 19 funciona como coreceptor junto a CD21 y CD81: cuando el linfocito B es
activado su cola citoplasmática se fosforila y atrae kinasas Src y PI3K. El complejo
CD19/CD21/CD81 facilita la traducción de señales al interior de la célula B y
promueve la internalización del receptor B en el contexto del reconocimiento antigénico.
Por eso las mutaciones en CD19 suelen asociarse a síndromes caracterizados por severa deficiencia en la respuesta inmune y disminución en la producción de anticuerpos (16,17).
En suma, es claro que el síndrome de IDCV puede ser provocado por alteraciones en la expresión o función de diversos genes involucrados en la producción de inmunoglobulinas (18).
El uso de Inmunoglobulina Intravenosa (IVIG) para tratamiento de IDCV o síndromes asociados cuenta con el respaldo de varios estudios y comunicaciones clínicas favorables (19).
Agammaglobulinemia ligada al Cromosoma X
La Agammaglobulinemia ligada al sexo masculino (Cr X) es un raro síndrome genético
que afecta severamente la progresión madurativa de Células de linaje B (20).
Estos enfermos tienen mutado el gen que codifica tirosin kinasa Bruton (Btk), una
enzima de gran importancia en la transición de Pre-B a B Inmadura (21).
La enfermedad se caracteriza por ausencia de Céluas B en circulación y severa
deficiencia en toda clase de anticuerpos: IgG, IgA, IgM, IgE e IgD (22).
La proteína Btk es un elemento crítico para la transmisión de señales originadas
en el receptor B (BCR).
Esta enfermedad se expresa en la primera infancia con severas y recurrentes infecciones
extracelulares provocadas por bacterias encapsuladas.
La X-Agammablobulinemia se presenta en 1 de cada 100000 varones recién nacidos
e IVIG es el único recurso disponible para evitar el desarrollo de infecciones
respiratorias crónicas (23,24).
El tratamiento con Inmunoglobulina humana reduce la severidad y frecuencia de
infecciones bacterianas (25).
En la actualidad la única opción curativa es el Transplante Allogeneico de Stem
Cell Periféricas, pero en corto plazo podría ser reemplazado por terapia génica.
Inmunodeficiencia Severa Combinada (SCID)
El síndrome SCID se caracteriza por severo déficit madurativo en Células B y T.
γc y SCID
La mayor parte de los pacientes con SCID exhiben mutaciones en el gen que codifica
cadena gamma común (γc), un componente crítico para el funcionamiento
de un extenso grupo de receptores de Interleukinas.
Los receptores de interleukinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21 incluyen cadena
γc en su estructura heterodimérica y dichas interleukinas desempeñan tareas importantes
para la progresión madurativa y funciones de linfocitos de linajes B y T (26).
Las mutaciones que afectan al gen γc generan productos no funcionales, por consiguiente
afectan las señalizaciones de un extenso grupo de interleukinas vitales para
el sistema inmune adaptativo (27).
Por eso los enfermos con SCID exhiben niveles extremadamente bajos o ausentes
de Células T y NK y Células B disfuncionantes.
El gen que codifica cadena γc (IL-2Rγ) se localiza en el Cromosoma X, por eso la entidad es conocida como SCID ligada a X y responde a un patrón recesivo de herencia (28,29).
Obviamente los enfermos afectados por SCID son extremadamente vulnerables a diverso tipo de infecciones.
Padecen Diarrea Crónica, Infecciones recurrentes en oídos y pulmón (Pneumocistis) y severa candidiasis en fauces y esófago.
Si no reciben tratamiento adecuado, los niños con X-Agammaglobulinemia no sobreviven el primer año de vida.
ADA y SCID
También pueden provocar SCID las mutaciones que afectan al gen Adenin Deaminasa (ADA), una enzima importante en metabolismo de purinas (29).
Los enfermos que no sintetizan ADA padecen acumulación de desoxi Adenosin Tri Fosfato (dATPA) y dicho metabolito inhibe la enzima Ribonucleótido Reductasa.
Esta última reduce los Ribonucleótidos a Desoxidoribonucleótidos. La eficiencia del sistema inmune adaptativo depende precisamente de proliferación de linfocitos y síntesis de Desoxinucleótidos.
RAG1/RAG2 y SCID
Otra versión de SCID resulta de mutaciones en genes RAG1 y RAG2, que codifican enzimas involucradas en recombinaciones V(D)J, procesos críticos para la construcción de receptores de células B (BCR) y T (TCR) (29).
JAK3 y SCID
Las mutaciones que afectan la expresión de enzimas JAK3, que se encuentran asociadas a las colas citoplasmáticas de las cadenas γc, también provocan SCID. En este caso están afectadas las señalizaciones vía γc de las diversas interleukinas mencionadas más arriba (29-31).
Artemis y SCID
Entre las etnias Apache y Navajo se detectó una forma muy severa de SCID provocada
por defecto en la expresión del gen Artemis.
Artemis exhibe actividad de exonucleasa, también de endonucleasa en concierto
con Proteín Kinasas ligadas a DNA y es miembro de la superfamilia de metalobeta-
lactamasas. Desempeña importantes tareas en el proceso de rearreglo V(D)J,
en concierto con las proteínas RAG1 y RAG2. Por eso las mutaciones que lo desfuncionalizan
o suprimen, provocan un síndrome de inmunodeficiencia parecido a
la agenesia o desfuncionalización de proteínas RAG (32).
En la actualidad, la única manera de corregir el déficit en Artemis es mediante
Transplante Allogeneico de Médula Osea. Este defecto pudo revertirse en animales
de experimentación mediante manipulación genética. Seguramente en el
corto plazo esta tecnología alcance niveles aceptables para aplicación a humanos
afectados por este tipo de SCID (33).
Síndrome de Linfocitos Desnudos (BLS)
En el BLS lo que falla es la presentación antigénica, por defecto en la expresión de
moléculas tipo II o tipo Ide MHC.
En realidad no está afectado directamente el gen MHC-II sino que falla la expresión
de alguna de las proteínas que regulan su expresión o función.
Entre dichas proteínas podemos mencionar Trans Activador Clase II (CIITA),
Factor Regulador del X box 5 (RFX5), Proteína Asociada a RFX (RFXAP) y Repeticiones
ANKirina RFX (RFXANK) (34).
Una versión mucho más rara de BLS (BLS-I) ocurre por defectos en la expresión
de genes TAP2, TAP1 y TAPBP, codificantes de proteínas involucradas en la expresión
de moléculas MHC-I.
En los últimos años fueron descritos diversos subgupos de pacientes con síndrome
BLS tipo I. Uno de ellos se caracteriza por defectos en el complejo de proteínas
que intervienen en el transporte de péptidos antigénicos (TAP), desde el citosol
hacia el interior del Reticulo Endoplásmico (RE), para su acople con moléculas
MHC-I. Si este paso no se realiza, dichas moléculas quedan atrapadas en el RE y
no son traslocadas a la superficie (35-39).
Las manifestaciones más frecuentes de BLS-I son infecciones bacterianas recurrentes
en tracto respiratorio y lesiones dérmicas por granulomatosis crónica.
Estos enfermos suelen padecer bronquiectasias, insuficiencia respiratoria, destrucción
completa de la nariz y abscesos cerebrales. Las lesiones dérmicas parecen estar
mediadas por Células NK y/o Células Tγδ. La enfermedad suele manifestarse en
los primeros seis años de vida y cursa habitualmente con rinitis purulenta, perforación
del septum nasal, pólipos nasales, sinusitis y otitis media (40).
Síndrome de Wisskott Aldrich
La Proteína del Síndrome de Wiscott Aldrich (WASp) tiene 502 AA y se expresa
en células hematopoyéticas. En su forma inactiva la proteína WASP permanece en
conformación de auto-inhibición.
Su activación depende de la intervención de proteínas Cdc42 y PIP2, que desactivan
la interacción inhibitoria y permiten la exposición de un dominio activo,
próximo al carboxilo Terminal de WASp.
La tarea de WASp consiste en activar al complejo Arp2/3 que tiene la misión de
habilitar la formación de actina.
La proteína WASp es miembro de una familia de moléculas adornadas con dominios
estructurales muy parecidos entre sí.
Estas proteínas se asocian de manera directa o indirecta con una GTPasa (Cdc42)
de pequeño peso molecular, que regula la formación de filamentos de actina y el
ensamble del complejo organizador del citoesqueleto (Arp2/3) (41-45).
El síndrome de Wiskott Aldrich es una rara entidad autonómica recesiva ligada al
Cromosoma X, caracterizada por disregulación inmune y microtrombocitopenia.
El mecanismo causal es una mutación con pérdida de función que afecta al gen WAS.
Esta enfermedad se caracteriza por presentar eczema, trombocitopenia, deficiencia
inmune y diarrea sanguinolenta (46).
Hasta hace pocos años la terapéutica se limitaba a transfundir plaquetas, esplenectomizar
o infundir gammaglobulinas (IVIG).
Dado que el síndrome WAS afecta primariamente las células de la sangre, algunos
pacientes pueden beneficiarse con el Transplante Allogeneico de Stem Cell Periféricas
o Células de Cordón Umbilical (47).
En este momento se encuentra en desarrollo terapia génica mediante lentivirus (48,49).
Linfohistiocitosis Hemofagocítica Familiar (HLH)
El síndrome HLH es una rara condición clínica caracterizada por fiebre, esplenomegalia,
ictericia, linfocitosis, histiocitosis y hemofagocitosis.
Este fenómeno puede presentarse como forma adquirida, debido a disregulación
de células T y suele ocurrir en el contexto de neoplasias malignas, mutaciones genéticas,
infecciones y enfermedades autoimunes.
Los linfocitos T infectados por EBV incrementan fuertemente la producción de IFNγ
y TNFα y estas citokinas parecen tener gran importancia en la patogénesis del HLH
También infecciones no virales pueden provocar hemofagocitosis, pero en este caso
el problema se resuelve con la eliminación del microorganismo invasor.
Ambas formas de HLH, familiar y secundaria, se caracterizan por fiebre, hepa396
toesplenomegalia y citopenia. La forma familiar responde a un patrón de herencia
autosómico recesivo (50,51).
El síndrome HLH suele ser fatal, se asocia con defectos en mecanismos de apoptosis
y pobre actividad citotóxica, lo cual conduce a la acumulación de linfocitos T
e incremento de Macrófagos activados (52).
Los pacientes con síndrome HLH suelen exhibir anomalías en el sistema inmune,
particularmente por deficiente citotoxicidad relacionada con células NK (53-55).
El desarrollo de la forma familiar de síndrome HLH está asociado con mutaciones
en los genes codificantes de Linfohistiocitosis Hemofagocítica (HPLH1), Perforina
1 (PRF1), unc-13 homologo D (C. elegans) y Sintaxina 1 (STX11) (56-58).
Dado que se trata de una patología de excepción el tratamiento resulta de consensos
internacionales. Las propuestas dominantes son quimioterapia y/o transplante
allogeneico de médula ósea. Pero, como mencionamos más arriba, en corto plazo la
terapia génica podría constituirse en el tratamiento de elección (59).
Sindrome Linfoproliferativo Ligado a Cr X
Este síndrome linfoproliferativo resulta de una mutación en el gen codificante de una “Proteína Asociada a SLAM” (SAP) típicamente adornada con un dominio SH2 (ver Señalizaciones).
Dicho gen (SH2D1A) habita un locus en el brazo largo del cromosoma X (Xq25) (60,61).
El “adaptador” SAP permanece en el citosol mientras las células T y NKs se encuentran
en reposo y cuando son activadas es atraído por SLAM y anclado a la membrana.
SLAM es sigla de “Signaling Lymphocyte Activation Molecule” una proteína con
función de receptor de membrana.
SAP desempeña importantes tareas de señalización en células T y NKs. Su unión a SLAM activa señales de moderación sobre la actividad proliferativa inducida por IFN-γ (62).
La deleción o mutación con pérdida de función del gen que codifica SAP (SH-
2D1A), provoca desfuncionalización del dominio SH2 de SAP y bloquea la interacción
entre SAP y SLAM.
En estas condiciones el efecto proliferativo del IFN-γ sobre células T y NK carece
de amortiguación biológica y no puede detenerse.
Por eso los adolescentes con mutaciones SH2D1A desarrollan fatales procesos linfoproliferativos T cuando se infectan con EBV. Desarrollan una mononucleosis fulminante con fallo medular, hepatitis irreversible, hipogammaglobulinemia y/o linfoma maligno.
Como todo fenómeno congénito ligado a Cromosoma X, la enfermedad es trans397
mitida por mujeres y padecida por varones.
Estos pacientes suelen presentar maduración normal de células B, pero marcado
decremento en células B memoria y cambio de clase de inmunoglobulinas.
Sin embargo lo que provoca esta perturbación en células B parece ser extrínseco
a ellas. Las células T helpers (CD4+) no se diferencian eficientemente en células
efectoras IL-10+ y no proveen apropiado auxilio a células B.
Este defecto puede ser contrarestado por provisión exógena de IL-10 o expresión ectópica de SAP. Dicha proteína restaura la producción de IL-10 en células T. En definitiva, la insuficiente producción de IL-10 puede contribuir al desarrollo de hipogammaglobulinemia en pacientes con defecto en la expresión de SAP (63,64).
Síndrome de Chediack Higashi
El síndrome autosómico recesivo Chediak-Higashi es una rara enfermedad multiorgánica,
caracterizada por albinismo oculocutáneo, tendencia al sangrado, infecciones
bacterianas recurrentes y diverso tipo de síndromes neurológicos.
Los enfermos con Chediak-Higashi exhiben un defecto severo en la formación de
vesículas, provocado por mutaciones en el gen que codifica al regulador del tráfico
lisosomal (LYST). Por eso desarrollan gránulos celulares gigantes, particularmente
melanosomas gigantes (65,66).
Precisamente el diagnóstico se basa en el exámen morfológico de las células en sangre
periférica y MO: tanto en linfocitos como células de estirpe mieloide aparecen
los mencionados gránulos gigantes.
Por cierto, el diagnóstico de certeza se basa en documentar mutaciones en el gen LYST.
La perturbación en el tráfico intracelular impide la degranulacion y secreción citotóxica
en las células afectadas. Los neutrófilos exhiben grandes vesículas lisosomales
de pobre actividad bactericida y esto habilita frecuentes eventos infectológicos, anomalías
en la estructura leucocitaria, neutropenia, anemia y hepatomegalia (67,68).
Estos pacientes sufren frecuentes infecciones en los primeros años de vida y muchos
mueren antes de alcanzar la adolescencia.
La mayoría presenta una fase de aceleración caracterizada por división celular incontrolable
y depósito de leucocitos en hígado, bazo y nódulos linfáticos.
La fase de aceleración suele desencadenarse por algún tipo de infección viral y
se caracteriza por fiebre, sangrado anormal, hepatoesplenomegalia, infiltración de
médula ósea, infecciones incontrolables, hemofagocitosis y fallo multiorgánico.
La neutropenia se profundiza a medida que los enfermos desarrollan anemia y
trombocitopenia (69).
Una de las organelas más afectadas por la mutación LYST es el Lisosoma, que es un
verdadero centro de reciclaje molecular. Las enzimas lisosomales degradan substancias tóxicas, digieren bacterias invasoras y reciclan componentes celulares desgastados. Por eso, la disfunción del lisosoma provoca trastornos inmunológicos tan severos (70).
Las mutaciones que afectan al gen LYST distorsionan también el funcionamiento
de los gránulos de melanina, provocando despigmentación en piel y retina, síndrome
conocido como albinismo oculocutáneo (70,71,69).
Síndrome de Hiper-IgM ligado al Cr X
El síndrome de Hiper-IgM es una enfermedad congénita caracterizada por alto nivel de producción de anticuerpos IgM por defecto en el mecanismo de cambio de tipo de Inmunoglobulinas.
La versión más común ocurre por agenesia de CD40 Ligante, proteína que usualmente se expresa en Células CD4+. Se caracteriza por anormal susceptibilidad a diverso tipo de infecciones, insuficiente producción de IgG, IgA e IgE y baja concentración en plaquetas y neutrófilos (72).
Síndromes por Deficiente Adhesividad Leucocitaria (LAD)
El síndrome caracterizado por Deficiente Adhesividad Leucocitaria tipo I (LAD 1),
ocurre por falta de expresión del gen de subunidad Beta 2 (CD18) de integrinas de
familia LFA1.
LFA 1 significa antígeno asociado a la función de los linfocitos y se encuentra en
Células T, B, Macrófagos y Neutrófilos.
LFA 1 es una integrina receptora de ICAM-1, proteína adhesiva que se expresa en
la superficie de células presentadoras de antígenos (CPAs).
La integrina LFA 1 es un heterodímero formado cadena beta CD18 y cadena alfa
CD11a. Dicho receptor desempeña tareas muy importantes en la interacción con
CPAs y en el tráfico de Linfocitos y Neutrófilos.
Son miembros importantes de esta familia los receptores CR3 (CD11b/CD18) y
CR4 (CD11c/Cd18). Los últimos dos median en la interacción de leucocitos con
células endoteliales y son receptores de iC3b (una proteína del complemento).
Los pacientes que expresan <1% de CD18 suelen morir por infecciones reiteradas
antes de los dos años de edad. Aquellos que expresan niveles más altos de esta intergrina
pueden llegar a la vida adulta, pero siempre con alta incidencia de infecciones.
Otra versión de LAD ocurre por defecto en la glucosilación de ciertas proteínas de
membrana (LAD tipo 2), particularmente por defecto de fucosilación en los ligantes
carbohidrato de Selectinas E y P de Leucocitos y Células Endoteliales.
Este defecto en la fucosilación impide la generación de antígeno H que es un intermediario
en la producción de grupos sanguíneos A, B y O. Los portadores de fenotipo
Bombay de Glóbulos Rojos desarrollan anticuerpos anti-H. El gen H codifica
una α1,2 fucosyltransferasa y su deleción o mutación con pérdida de función, es
responsable de la carencia de epitopes Lewis (Le y sLe). Los ligantes de Selectinas
E y P comparten las mismas características estructurales con Le y sLe (73).
De todas maneras, los antígenos sLe y H aparentemente surgen de diferentes fucosiltransferasas,
por consiguiente la coincidencia de fenotipos Bombay y LAD-II sugiere
que esta patología responde a una lesión amplia del metabolismo de las mucosas (74).
Tanto LAD 1 como LAD 2 exhiben leucocitosis porque el déficit adhesivo impide
a los Neutrófilos abandonar el torrente sanguíneo (75-78).
También en estos síndromes el recurso terapéutico más popular es el transplante
de Stem Cell Periféricas.
Enfermedad Granulomatosa Crónica
Se trata de síndromes caracterizados por defecto en el aparato enzimático que produce
radicales libres de oxígeno, particularmente radical superóxido, crítico para la
actividad bactericida de los Granulocitos.
Varios enfermedades se agrupan dentro de esta categoría, entre otras la Enfermedad
Granulomatosa Crónica ligada al Cromosoma X, Enfermedad Citocromo b
positiva ligada a Cr X, Enfermedad Granulomatosa Atípica, etc.
Estos enfermos padecen infecciones recurrentes por deficiente actividad bactericida
de los granulocitos y desarrollan granulomas en diversos órganos.
Son frecuentes los episodios neumónicos, abscesos en piel y otros tejidos, artritis
supurativas, osteomielitis, celulitis, etc. En su mayoría este fenómeno se descubre
antes de los cinco años de edad.
La integridad del Citocromo b-245, compuesto de Citocromos b alfa (CYBA) y
beta (CYBB), es crítica para la maquinaria productora de radicales libres de oxígeno
y su efecto microbicida,
La deficiencia en CYBB es uno de los defectos más frecuentes vinculados a la
Enfermedad Granulomatosa Crónica. En estos síndromes los neutrófilos pueden
fagocitar bacterias pero no destruirlas. En la mayoría de los casos se describe una
alteración ligada al Cr X. Al Citocromo B involucrado se le conoce también como
proteína p91-PHOX (79-81).
Inmunodeficiencias y Autoinmunidad
Diverso tipo de síndromes congénitos de inmunodeficiencia suelen presentarse
asociados a fenómenos autoinmunes.
Esto evidencia que los efectores de inmunidad adaptativa e innata sirven también para
modular la intensidad de la respuesta inmune. Ver Biología de Célula B y Célula T.
Los síndromes de inmunodeficiencia congénita APECED, ALPS e IPEX, suelen
presentarse asociados a sindromes autoinmunes órgano-específicos: Diabetes Melitus
tipo 1 o Tiroiditis de Hashimoto.
APECED: Poliendocrinopatía Autoinmune con Candidiasis y Distrofia Ectodérmica.
ALPS: Síndrome Linfoprolifrativo Autoinmune.
IPEX: Síndrome ligado a Cr X con Inmunodisregulación, poliendocrinopatía y enteropatía.
Otras deficiencias primarias autoinmunes, como IDCV y Sindrome Hiper-IgM,
pueden también presentarse asociados a una amplia variedad de manifestaciones
autoreactivas, particularmente a citopenias autoinmunes.
Dichas manifestaciones autoreactivas fueron detectadas en 22% de IDCV y 50%
de Granulomatosis Sistémica. Por otra parte las deficiencias congénitas en componentes
C2, C1q o C4 del complemento, suelen coincidir con el desarrollo de Lupus
Eritematoso Sistémico (LES) (82,83).
Todo esto sugiere que la tolerancia del sistema inmune hacia sus propias moléculas,
constituye un proceso activo y dominante, que involucra muchos de los componentes
que utiliza para reaccionar contra agentes infectantes (84,85).
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*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5
