cap. 23. Neutropenia Autoinmune
Autores:
Ricardo Antonio Giuliani
Eleno Martínez Aquino
Síndrome de Felty
MR/ en diciembre 2006 un varón de 46 años ingresó a la clínica con fiebre, neutropenia severa (600/ul) y discreta esplenomegalia. El resto de los parámetros fueron normales, incluyendo Hto 42% y Plaquetas 270000/ul. En la Biopsia de Médula Osea se observó celularidad 90%, discreta fibrosis local, incremento en la relación mieloeritroide con desviación izquierda, dismegacariopoyesis y cambios megaloblastoides. En las improntas se vieron muchos neutrófilos y plaquetas, en contraste con casi ausencia de Neutrófilos en periferia. El estudio citogenético fue normal (46XY). El caso fue interpretado como neutropenia autoinmune y el paciente comenzó a recibir Metilprednisona 80 mg. diarios.
En 48 horas los blancos comenzaron a normalizarse y se le indicó reducción progresiva de la dosis de corticoides. Los anticuerpos antineutrófilos (ANCAs) y estudios virales HCA, HVB, HVC y HIV fueron negativos.
Dos semanas después volvió a registrarse neutropenia en el control de consultorio externo y debimos reinstalar los corticoides. Al mes desarrolló síndrome de Cushing y suspendimos nuevamente los corticoides, pero en pocos días volvió la neutropenia y decidimos indicar 2 gramos diarios de Mofetil Micofenolato. Con esto logramos normalizar la concentración de Neutrófilos y superar el Síndrome de Cushing.
Reinterrogando descubrimos que un año y medio antes había tenido episodios de dolor en articulaciones de miembros superiores e inferiores, con clásico envaramiento matinal. También había desjerarquizado episodios dolorosos semejantes pocas semanas antes de su internación.
El Factor Reumatoideo fue positivo 1/128 y todos los demás anticuerpos autoinmunes investigados resultaron negativos.
Con estos elementos se configuró el diagnóstico definitivo de Síndrome de Felty y el paciente quedó bajo tratamiento crónico con Mofetil Micofenolato. En controles posteriores exhibió parámetros hematológicos normales y no volvió a referir dolores articulares.
Revisión
A.R. Felty fue el primero en destacar la infrecuente pero peligrosa asociación de Neutropenia Severa y Esplenomegalia en pacientes que padecen Artritis Reumatoidea (1).
En este síndrome es frecuente observar severa enfermedad extra-articular, alta incidencia de nódulos reumatoides, linfadenopatías, vasculitis, úlceras en miembros inferiores y pigmentación de la piel.
También es común registrar infecciones bacterianas recurrentes habilitadas por episodios de neutropenia severa. La causa parece estar provocada por decremento en la granulopoyesis y destrucción periférica de neutrófilos.
El 95% de los pacientes con Síndrome de Felty tiene Factor Reumatoideo positivo, el 78% exhibe antígeno HLA-DR4*0401 y el 47-100% Factor Antinúcleo positivo (2).
Por otra parte, en 30% de estos enfermos se registra expansión de linfocitos grandes granulares (células NK) (2).
Hasta hace pocos años, el tratamiento del Síndrome de Felty se restringía a drogas con baja selectividad por el sistema inmune: Metotrexato, Hidroxicloroquina, Glucocorticoides o Factores de Crecimiento tipo GM o G csf (2).
En los últimos años comenzaron a incorporarse fármacos más específicos, como Micofenolato, Abatacept y Rituximab, pero la baja incidencia de este síndrome (<1%) desalienta la factura de estudios clínicos de buen diseño.
De todas maneras, dado que se trata de una variante evolutiva de la Artritis Reumatoidea, es válido extrapolar resultados positivos obtenidos con Rituximab, Abatacept y Micofenolato en estudios clínicos formales (3-6).
Además importa destacar el uso exitoso de Rituximab en casos esporádicos de Síndrome de Felty, con mejoría sintomática y normalización de la cifra de neutrófilos (7).
Enfermedades Reumáticas Autoinmunes de Familia Lúpica
(FAN+)
PMH/ en octubre 2006 una mujer de 53 años fue derivada al consultorio hematológico por leucopenia: 2400/ul Blancos con 21% Neutrófilos, Hto 40% y Plaquetas 285000/ul. Tenía diagnóstico de Artritis Reumatoidea desde 1998 y exhibía algún Test del Latex positivo, pero no estaba recibiendo tratamiento específico alguno.
En estudios previos a 1998 los blancos y segmentados estaban normales.
Siempre los anticuerpos antineutrófilos (ANCAs) fueron negativos. Comenzó a recibir Filgrastim 300 ug cada tres días desde el 13.11.06 y con esto los Neutrófilos llegaron a valores normales. En Mayo 2007 se le registró 2100/ul Blancos con 38% de Segmentados, Plaquetas 180000/ul, Hto 42%, anti-núcleo positivo 1/320 (FAN+) con patrón homogéneo y reactividad citoplasmática. Factor Reumatoideo y otros anticuerpos negativos, funciones renal y hepática normales.
Con estos datos se pensó en Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo o Lupus Eritematoso Sistémico y se inició tratamiento con Micofenolato Sódico 1440 mg diarios. Además se le agregó profilaxis contra Pneumocitis Carinii: Bactrim Forte cada 12 horas 2 días por semana.
Por otra parte el Filgrastim fue suspendido a raíz de la reciente publicación de advertencias sobre reagudización de síntomas lúpicos y eventuales episodios de vasculitis cutánea relacionados con esta citosina (8).
En el control realizado 17 días después de haber comenzado a tomar Myfortic, se le registraron Blancos normales con 57% de Segmentados Neutrófilos.
El Día 27.02.08 se informó ESD 35 mm/h, Anti-Núcleo 1/640, Latex negativo, Anti-DNA negativo, Clearance Corregido de Creatinia 71 ml/min, Creatinina Sérica 0.88, Urea 0.44 mg/dl, Proteinograma Normal, IgG 747 mg/dl, IgA 267 mg/dl, IgM 173 mg/dl.
A raíz de esto la dosis diaria de Micofenolato fue incrementada a 1800 mg diarios. En el control del 28.03.08 se encontró Hto 42%, Plaquetas 228000/ul, Blancos 3500/ul con Eos3%, Cay 1%, Segm 39% y Linfocitos 57%.
La paciente siguió recibiendo 1800 mg diarios de Micofenolato durante varios meses.
Conclusión: con Micofenolato es posible corregir síntomas clínicos y normalizar citopenias en pacientes autoinmunes FAN+, pero esta droga no modifica la detección de anticuerpos marcadores (FAN, Ro, LA, SM etc).
Revisión
En casi 50% de los pacientes con fenómenos autoinmunes FAN+ es posible encontrar neutropenia en algún momento de su evolución.
Aproximadamente dos tercios de los pacientes con LES exhiben anticuerpos antineutrófilos de tipo IgG1. Sin embargo todavía existen dudas sobre el verdadero mecanismo que provoca neutropenia en pacientes con síndromes autoinmunes FAN+ (9).
Un ejemplo es el caso que lidera esta revisión: nunca pudieron demostrarse anticuerpos antineutrófilos (ANCAs). Sin embargo la neutropenia se recuperó mediante administración de un inhibidor de generación de guanina linfocitaria (Micofenolato).
Es interesante destacar que la neutropenia autoinmune (NA) suele ocurrir con mayor frecuencia en casos de LES que desarrollan anti-Ro positivo (10).
Una explicación alternativa para explicar el desarrollo de NA en pacientes FAN+ es la aceleración de mecanismos de apoptosis.
De hecho el “ligante inductor de apoptosis relacionada al TNF” (TRAIL) está cláramente involucrado en la patogénesis de la neutropenia por LES.
Los niveles séricos de TRAIL fueron significativamente más altos en pacientes con LES y neutropenia, que en pacientes e individuos sanos no neutropénicos.
Además, siempre en pacientes con LES, la concentración de TRAIL en plasma tuvo correlación negativa con la cantidad de neutrófilos circulantes. Por otra parte la expresión del receptor 3 de TRAIL (Trail-R3) fue significativamente más baja
en pacientes con LES y neutropenia que en no neutropénicos (11).
El tratamiento con corticoides bloquea el decremento de Trail-R3 en neutrófilos de pacientes con LES. Además TRAIL acelera la apoptosis de neutrófilos/LES y las células T/LES, que expresan TRAIL en su superficie pueden destruir neutrófilos/ LES. Tanto corticoides como INFγ modulan la expresión de TRAIL sobre células T/LES y las señalizaciones de cFLIP en neutrófilos. cFLIP es un inhibidor de señales muerte emanadas de receptores de Fas o TNF (11).
La reacción entre el ligante TRAIL y su receptor Trail-R3 resulta en la formación de un complejo inductor de señales de muerte celular (DISC). Por otra parte la apoptosis dependiente de TRAIL puede ser interferida por moléculas inhibitorias como c-FLIP, que compiten con la interacción entre caspasa 8 y dominios FADD del receptor de TRAIL. Esto desactiva la formación de DISC e inhabilita la cascada de apoptosis dependiente de TRAIL. Ver Señalizaciones y Apoptosis (12).
Estas observaciones destraban nuestras especulaciones sobre neutropenias ANCAs negativas y permiten extrapolar algo parecido para los casos de Anemias Hemolíticas Coombs Negativas en LES y Trombocitopenias Autoinmunes FAN+ (11).
También algunos estudios tienden a implicar la apoptosis mediada por Fas (CD95) como mecanismo causal de neutropenias autoinmunes. Fas contribuye significativamente al desarrollo de citopenias autoinmunes mediante hipoplasia medular y apoptosis de Células CD34+ (13,14).
De hecho en el caso que lidera esta revisión no pudimos detectar anticuerpos antineutrófilos (ANCAs) y la neutropenia se resolvió con un inhibidor de generación de guanina linfocitaria (Micofenolato/Myfortic).
Todo parece sugerir que en general las citopenias autoinmunes parecen estar provocadas por mecanismos de apoptosis.
Esto permitiría explicar la excelente respuesta al Micofenolato en pacientes con Anemias Hemolíticas Autoinmunes FAN+ que cursan con Coombs Directa negativa.
Algo similar podría suceder en pacientes con Trombocitopenias Autoinmunes que responden al tratamiento con Micofenolato.
Importan mucho estos comentarios porque los hematólogos en general piensan que las citopenias autoinmunes responden básicamente a mecanismos antígeno-anticuerpo.
REFERENCIAS
1. A. R. Felty. Chronic arthritis in the adult, associated with splenomegaly and leucopenia. A report of 5 cases of an unusual clinical syndrome. Bulletin of the Johns Hopkins Hospital, Baltimore, 1924, 35: 16.
2. Balint GP, Balint PV (October 2004). “Felty’s syndrome”. Best Pract Res Clin Rheumatol 18 (5): 631–45.
3. Goldblum R (1993) Therapy of rheumatoid arthritis with mycophenolate mofetil. Clin Exp Rheumatol. Suppl 8:S117-9.
4. Willeke P, Schlüter B, Becker H et al (2007) Mycophenolate sodium treatment in patients with primary Sjögren syndrome: a pilot trial. Arthritis Res Ther 9(6) R115.
5. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW et al (2006) Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum 54(9) 2793-2806
6. Genovese MC, Becker JC, Schiff M et al (2005) Abatacept for Rheumatoid Arthritis Refractory to Tumor Necrosis Factor Inhibition N Eng J Med 353:1114-1123
7. Chandra PA, Margulis Y, Schiff C (2008). “Rituximab is useful in the treatment of Felty’s syndrome”. Am J Ther 15 (4): 321–2.
8. Iking-Kinert C, Ostendorf B, Foede M et al (2004) Granulocyte colony-stimulating factor induces disease flare in patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. J Rheumatol 31(8)16551658.
9. Starkebaum G. (2002) Chronic neutropenia associated with autoimmune disease. Semin Hematol. 39:121-127.
10. Kurien BT, Newland J, Paczkowski C et al (2000) Association of neutropenia in systemic lupus erythematosus (SLE) with anti-Ro and binding of an immunologically cross-reactive neutrophil membrane antigen. Clin Exp Immunol. 120:209-217.
11. Matsuyama W, Yamamoto M, Higashimoto I et al (2004) TNF-related apoptosis-inducing ligand is involved in neutropenia of systemic lupus erythematosus. Blood. 104(1):184-91.
12. Harper N, MacFarlane M. (2008) Recombinant TRAIL and TRAIL receptor analysis. Methods Enzymol. 446:293-313.
13. Courtney PA, Crockard AD, Williamson K, et al.(1999) Increased apoptotic peripheral blood neutrophils in systemic lupus erythematosus: relations with disease activity, antibodies to double stranded DNA, and neutropenia. Ann Rheum Dis. 58:309-314.
14. Papadaki HA, Boumpas DT, Gibson FM, et al. (2001) Increased apoptosis of bone marrow CD34(+) cells and impaired function of bone marrow stromal cells in patients with systemic lupus erythematosus. Br J Haematol. 115:167-174.
*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5
Ricardo Antonio Giuliani
Eleno Martínez Aquino
Síndrome de Felty
MR/ en diciembre 2006 un varón de 46 años ingresó a la clínica con fiebre, neutropenia severa (600/ul) y discreta esplenomegalia. El resto de los parámetros fueron normales, incluyendo Hto 42% y Plaquetas 270000/ul. En la Biopsia de Médula Osea se observó celularidad 90%, discreta fibrosis local, incremento en la relación mieloeritroide con desviación izquierda, dismegacariopoyesis y cambios megaloblastoides. En las improntas se vieron muchos neutrófilos y plaquetas, en contraste con casi ausencia de Neutrófilos en periferia. El estudio citogenético fue normal (46XY). El caso fue interpretado como neutropenia autoinmune y el paciente comenzó a recibir Metilprednisona 80 mg. diarios.
En 48 horas los blancos comenzaron a normalizarse y se le indicó reducción progresiva de la dosis de corticoides. Los anticuerpos antineutrófilos (ANCAs) y estudios virales HCA, HVB, HVC y HIV fueron negativos.
Dos semanas después volvió a registrarse neutropenia en el control de consultorio externo y debimos reinstalar los corticoides. Al mes desarrolló síndrome de Cushing y suspendimos nuevamente los corticoides, pero en pocos días volvió la neutropenia y decidimos indicar 2 gramos diarios de Mofetil Micofenolato. Con esto logramos normalizar la concentración de Neutrófilos y superar el Síndrome de Cushing.
Reinterrogando descubrimos que un año y medio antes había tenido episodios de dolor en articulaciones de miembros superiores e inferiores, con clásico envaramiento matinal. También había desjerarquizado episodios dolorosos semejantes pocas semanas antes de su internación.
El Factor Reumatoideo fue positivo 1/128 y todos los demás anticuerpos autoinmunes investigados resultaron negativos.
Con estos elementos se configuró el diagnóstico definitivo de Síndrome de Felty y el paciente quedó bajo tratamiento crónico con Mofetil Micofenolato. En controles posteriores exhibió parámetros hematológicos normales y no volvió a referir dolores articulares.
Revisión
A.R. Felty fue el primero en destacar la infrecuente pero peligrosa asociación de Neutropenia Severa y Esplenomegalia en pacientes que padecen Artritis Reumatoidea (1).
En este síndrome es frecuente observar severa enfermedad extra-articular, alta incidencia de nódulos reumatoides, linfadenopatías, vasculitis, úlceras en miembros inferiores y pigmentación de la piel.
También es común registrar infecciones bacterianas recurrentes habilitadas por episodios de neutropenia severa. La causa parece estar provocada por decremento en la granulopoyesis y destrucción periférica de neutrófilos.
El 95% de los pacientes con Síndrome de Felty tiene Factor Reumatoideo positivo, el 78% exhibe antígeno HLA-DR4*0401 y el 47-100% Factor Antinúcleo positivo (2).
Por otra parte, en 30% de estos enfermos se registra expansión de linfocitos grandes granulares (células NK) (2).
Hasta hace pocos años, el tratamiento del Síndrome de Felty se restringía a drogas con baja selectividad por el sistema inmune: Metotrexato, Hidroxicloroquina, Glucocorticoides o Factores de Crecimiento tipo GM o G csf (2).
En los últimos años comenzaron a incorporarse fármacos más específicos, como Micofenolato, Abatacept y Rituximab, pero la baja incidencia de este síndrome (<1%) desalienta la factura de estudios clínicos de buen diseño.
De todas maneras, dado que se trata de una variante evolutiva de la Artritis Reumatoidea, es válido extrapolar resultados positivos obtenidos con Rituximab, Abatacept y Micofenolato en estudios clínicos formales (3-6).
Además importa destacar el uso exitoso de Rituximab en casos esporádicos de Síndrome de Felty, con mejoría sintomática y normalización de la cifra de neutrófilos (7).
Enfermedades Reumáticas Autoinmunes de Familia Lúpica
(FAN+)
PMH/ en octubre 2006 una mujer de 53 años fue derivada al consultorio hematológico por leucopenia: 2400/ul Blancos con 21% Neutrófilos, Hto 40% y Plaquetas 285000/ul. Tenía diagnóstico de Artritis Reumatoidea desde 1998 y exhibía algún Test del Latex positivo, pero no estaba recibiendo tratamiento específico alguno.
En estudios previos a 1998 los blancos y segmentados estaban normales.
Siempre los anticuerpos antineutrófilos (ANCAs) fueron negativos. Comenzó a recibir Filgrastim 300 ug cada tres días desde el 13.11.06 y con esto los Neutrófilos llegaron a valores normales. En Mayo 2007 se le registró 2100/ul Blancos con 38% de Segmentados, Plaquetas 180000/ul, Hto 42%, anti-núcleo positivo 1/320 (FAN+) con patrón homogéneo y reactividad citoplasmática. Factor Reumatoideo y otros anticuerpos negativos, funciones renal y hepática normales.
Con estos datos se pensó en Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo o Lupus Eritematoso Sistémico y se inició tratamiento con Micofenolato Sódico 1440 mg diarios. Además se le agregó profilaxis contra Pneumocitis Carinii: Bactrim Forte cada 12 horas 2 días por semana.
Por otra parte el Filgrastim fue suspendido a raíz de la reciente publicación de advertencias sobre reagudización de síntomas lúpicos y eventuales episodios de vasculitis cutánea relacionados con esta citosina (8).
En el control realizado 17 días después de haber comenzado a tomar Myfortic, se le registraron Blancos normales con 57% de Segmentados Neutrófilos.
El Día 27.02.08 se informó ESD 35 mm/h, Anti-Núcleo 1/640, Latex negativo, Anti-DNA negativo, Clearance Corregido de Creatinia 71 ml/min, Creatinina Sérica 0.88, Urea 0.44 mg/dl, Proteinograma Normal, IgG 747 mg/dl, IgA 267 mg/dl, IgM 173 mg/dl.
A raíz de esto la dosis diaria de Micofenolato fue incrementada a 1800 mg diarios. En el control del 28.03.08 se encontró Hto 42%, Plaquetas 228000/ul, Blancos 3500/ul con Eos3%, Cay 1%, Segm 39% y Linfocitos 57%.
La paciente siguió recibiendo 1800 mg diarios de Micofenolato durante varios meses.
Conclusión: con Micofenolato es posible corregir síntomas clínicos y normalizar citopenias en pacientes autoinmunes FAN+, pero esta droga no modifica la detección de anticuerpos marcadores (FAN, Ro, LA, SM etc).
Revisión
En casi 50% de los pacientes con fenómenos autoinmunes FAN+ es posible encontrar neutropenia en algún momento de su evolución.
Aproximadamente dos tercios de los pacientes con LES exhiben anticuerpos antineutrófilos de tipo IgG1. Sin embargo todavía existen dudas sobre el verdadero mecanismo que provoca neutropenia en pacientes con síndromes autoinmunes FAN+ (9).
Un ejemplo es el caso que lidera esta revisión: nunca pudieron demostrarse anticuerpos antineutrófilos (ANCAs). Sin embargo la neutropenia se recuperó mediante administración de un inhibidor de generación de guanina linfocitaria (Micofenolato).
Es interesante destacar que la neutropenia autoinmune (NA) suele ocurrir con mayor frecuencia en casos de LES que desarrollan anti-Ro positivo (10).
Una explicación alternativa para explicar el desarrollo de NA en pacientes FAN+ es la aceleración de mecanismos de apoptosis.
De hecho el “ligante inductor de apoptosis relacionada al TNF” (TRAIL) está cláramente involucrado en la patogénesis de la neutropenia por LES.
Los niveles séricos de TRAIL fueron significativamente más altos en pacientes con LES y neutropenia, que en pacientes e individuos sanos no neutropénicos.
Además, siempre en pacientes con LES, la concentración de TRAIL en plasma tuvo correlación negativa con la cantidad de neutrófilos circulantes. Por otra parte la expresión del receptor 3 de TRAIL (Trail-R3) fue significativamente más baja
en pacientes con LES y neutropenia que en no neutropénicos (11).
El tratamiento con corticoides bloquea el decremento de Trail-R3 en neutrófilos de pacientes con LES. Además TRAIL acelera la apoptosis de neutrófilos/LES y las células T/LES, que expresan TRAIL en su superficie pueden destruir neutrófilos/ LES. Tanto corticoides como INFγ modulan la expresión de TRAIL sobre células T/LES y las señalizaciones de cFLIP en neutrófilos. cFLIP es un inhibidor de señales muerte emanadas de receptores de Fas o TNF (11).
La reacción entre el ligante TRAIL y su receptor Trail-R3 resulta en la formación de un complejo inductor de señales de muerte celular (DISC). Por otra parte la apoptosis dependiente de TRAIL puede ser interferida por moléculas inhibitorias como c-FLIP, que compiten con la interacción entre caspasa 8 y dominios FADD del receptor de TRAIL. Esto desactiva la formación de DISC e inhabilita la cascada de apoptosis dependiente de TRAIL. Ver Señalizaciones y Apoptosis (12).
Estas observaciones destraban nuestras especulaciones sobre neutropenias ANCAs negativas y permiten extrapolar algo parecido para los casos de Anemias Hemolíticas Coombs Negativas en LES y Trombocitopenias Autoinmunes FAN+ (11).
También algunos estudios tienden a implicar la apoptosis mediada por Fas (CD95) como mecanismo causal de neutropenias autoinmunes. Fas contribuye significativamente al desarrollo de citopenias autoinmunes mediante hipoplasia medular y apoptosis de Células CD34+ (13,14).
De hecho en el caso que lidera esta revisión no pudimos detectar anticuerpos antineutrófilos (ANCAs) y la neutropenia se resolvió con un inhibidor de generación de guanina linfocitaria (Micofenolato/Myfortic).
Todo parece sugerir que en general las citopenias autoinmunes parecen estar provocadas por mecanismos de apoptosis.
Esto permitiría explicar la excelente respuesta al Micofenolato en pacientes con Anemias Hemolíticas Autoinmunes FAN+ que cursan con Coombs Directa negativa.
Algo similar podría suceder en pacientes con Trombocitopenias Autoinmunes que responden al tratamiento con Micofenolato.
Importan mucho estos comentarios porque los hematólogos en general piensan que las citopenias autoinmunes responden básicamente a mecanismos antígeno-anticuerpo.
REFERENCIAS
1. A. R. Felty. Chronic arthritis in the adult, associated with splenomegaly and leucopenia. A report of 5 cases of an unusual clinical syndrome. Bulletin of the Johns Hopkins Hospital, Baltimore, 1924, 35: 16.
2. Balint GP, Balint PV (October 2004). “Felty’s syndrome”. Best Pract Res Clin Rheumatol 18 (5): 631–45.
3. Goldblum R (1993) Therapy of rheumatoid arthritis with mycophenolate mofetil. Clin Exp Rheumatol. Suppl 8:S117-9.
4. Willeke P, Schlüter B, Becker H et al (2007) Mycophenolate sodium treatment in patients with primary Sjögren syndrome: a pilot trial. Arthritis Res Ther 9(6) R115.
5. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW et al (2006) Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum 54(9) 2793-2806
6. Genovese MC, Becker JC, Schiff M et al (2005) Abatacept for Rheumatoid Arthritis Refractory to Tumor Necrosis Factor Inhibition N Eng J Med 353:1114-1123
7. Chandra PA, Margulis Y, Schiff C (2008). “Rituximab is useful in the treatment of Felty’s syndrome”. Am J Ther 15 (4): 321–2.
8. Iking-Kinert C, Ostendorf B, Foede M et al (2004) Granulocyte colony-stimulating factor induces disease flare in patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. J Rheumatol 31(8)16551658.
9. Starkebaum G. (2002) Chronic neutropenia associated with autoimmune disease. Semin Hematol. 39:121-127.
10. Kurien BT, Newland J, Paczkowski C et al (2000) Association of neutropenia in systemic lupus erythematosus (SLE) with anti-Ro and binding of an immunologically cross-reactive neutrophil membrane antigen. Clin Exp Immunol. 120:209-217.
11. Matsuyama W, Yamamoto M, Higashimoto I et al (2004) TNF-related apoptosis-inducing ligand is involved in neutropenia of systemic lupus erythematosus. Blood. 104(1):184-91.
12. Harper N, MacFarlane M. (2008) Recombinant TRAIL and TRAIL receptor analysis. Methods Enzymol. 446:293-313.
13. Courtney PA, Crockard AD, Williamson K, et al.(1999) Increased apoptotic peripheral blood neutrophils in systemic lupus erythematosus: relations with disease activity, antibodies to double stranded DNA, and neutropenia. Ann Rheum Dis. 58:309-314.
14. Papadaki HA, Boumpas DT, Gibson FM, et al. (2001) Increased apoptosis of bone marrow CD34(+) cells and impaired function of bone marrow stromal cells in patients with systemic lupus erythematosus. Br J Haematol. 115:167-174.
*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5
