cap. 21. Anemia Autoinmune
Autores:
Ricardo Antonio Giuliani
Eleno Martínez Aquino
Caso Princeps: Anemia con Reticulocitos Normales y Coombs Directa Negativa
en paciente FAN+.
GV/ el 19.01.06 una mujer de 22 años de edad ingresó a la clínica con 12% de
Hematocrito y ocho meses de embarazo. Fue transfundida con 4 unidades de glóbulos
rojos y derivada al consultorio externo de hematología. El 07.02.06 se le registró
Hto 21% con Blancos y Plaquetas normales: fue transfundida nuevamente y sometida
a cesárea el 10.02.06. Nació un varón de peso y desarrollo posterior normal.
El 14.03.06 vino a control con Hto 22%, reticulocitos <1%, macrocitosis, 40%
Eosinófilos, Ferropenia Severa y el resto de los parámetros normales. Coombs
Directa: negativa. Parasitológico negativo. Se le indicó tratamiento con hierro.
El 26.03.06 re-ingresó a la clínica con Trombosis Venosa Profunda comprobada
por Doppler. Recibió tratamiento con Clexane 80 mg c/12 horas y posteriormente
Sintrom RIN 2.5/3.5 La TAC de pelvis, abdomen y torax fue normal. Los anticuerpos
anticardiolipinas y Beta 2 Glicoproteína I fueron también normales.
El 07.04.06 se informó Biopsia Duodenal positiva para Enfermedad Celíaca:
acortamiento de vellosidades, densos infiltrados linfocitarios en acúmulos nodulares,
colonización intrapitelial, erosión superficial en antro y lesiones irritativas glandulares.
A partir de ese momento comenzó con dieta libre de gluten.
Síntesis de eventos posteriores: con dieta para celíacos el Hematocrito persistió
bajo, oscilando entre 25 y 34%. En diversos controles se registró Coombs Directa
negativa y reticulocitos < 1%.
El Hto bajo y Severa Tipocromía persistieron a pesar de normalizar los valores
de Ferremia, Saturación y Ferritina. No se encontraron parásitos en materia fecal y
se descartó Talasemia Menor (HbA2 2.3%). Nunca logramos que se le haga determinaciones
de EPO, Haptoglobina ni Hemosiderina.
Finalmente aparecieron evidencias de enfermedad autoinmune: FAN+ (1/640),
anti-Ro++ y anti-LA++ y clearance de Creatinina 50 ml x minuto.
Los anticuerpos anti-endomisio/gliadina fueron negativos, la Coombs Directa
siguió negativa, los anticuerpos anti-cardiolipina/β2 Glicoproteína I fueron también
no reactivos y nunca se registraron evidencias de anticoagulante lúpico.
A partir de entonces la paciente comenzó a recibir 1440 mg diarios de Micofenolato
Sódico y dos semanas más tarde el Hematocrito llegó a 37%.
Dos meses después volvieron a repetirse los anticuerpos: FAN+ 1/1280 con
patrón nuclear granular grueso, anti-Ro ++, Anti-LA ++, Latex + 79.29 U/ml.
Anti-DNA y anti-SM negativos. Complemento normal.
Todos los demás parámetros, incluyendo función renal y hepática fueron normales.
IgG 1669 mg/dl, IgA 613 mg/dl, IgM 161 mg/dl. La dosis de Micofenolato
Sódico fue aumentada a 2160 mg diarios.
A los dos años de tratamiento para TVP se le suspendió el Sintrom y la paciente no volvió
a repetir episodios trombóticos. El Hematocrito persistió siempre entre 40% y 42%.
La Coombs Directa nunca fue positiva ni antes ni después de comenzar con Micofenolato.
Los anticuerpos FAN, Ro y LA siguieron positivos a pesar del tratamiento con Micofenolato.
La dieta para celíacos fue suspendida a pesar de las evidencias surgidas de la biopsia,
porque la anemia se solucionó con Micofenolato y nunca más volvió a repetirse.
Conclusión: Anemia por mecanismo Autoinmune probablemente no Hemolítico.
En este caso los indicadores de hemólisis fueron siempre negativos: reticulocitos,
bilirrubina indirecta, LDH y Coombs Directa. Nunca logramos que se le
hagan determinaciones de haptoglobina, hemosiderinuria ni EPO.
En mucosa duodenal se registraron signos claros de Enfermedad Celíaca, por
eso el tratamiento inicial se restringió a hierro parenteral y dieta libre de gluten.
Con la evidencia de anticuerpos FAN+, anti-Ro+ y La+ diagnosticamos
enfermedad autoinmune de familia lúpica y revisamos el menú de opciones: Micofenolato
Sódico o Mofetilo, Rituximab (anti-CD20), Inihibidor de Tirosin Kinasa
Syk, Abatacept o Belatacept.
Optamos por Micofenolato Sódico, inhibidor de la generación de nucleótidos
de Guanina y con este recurso normalizamos su anemia en dos semanas.
Revision:
Anemia Hemolítica Autoinmune Coombs Directa Negativa
En los últimos años fueron publicados varios casos de AHA Coombs Directa Negativa (PCD) (1).
Por lo general una prueba de Coombs (PCD) negativa con Reticulocitos y
LDH elevados sugiere hemólisis por mecanismo no autoinmune. Pero hay evidencias
de hemólisis autoinmune PCD Negativa.
En AHA puede haber destrucción de Reticulocitos o Eritroblastopenia por
efecto lítico directo o indirecto de anticuerpos autoreactivos.
Por eso, antes de descartar hemólisis como mecanismo de anemia, es preciso
contar con determinaciones de Haptoglobina y Hemosiderinuria.
Es frecuente observar AHA con PCD Negativa en hepatitis autoinmune,
livedo reticularis difuso, cancer renal, hepatitis B, hepatitis C, transplante renal,
síndromes mielodisplásicos y linfoma.
Los niños pueden desarrollar AHA con PCD Negativa luego de vacunación
con influenza. Veremos más adelante que hay una estrecha relación entre virus,
miRNAs y enfermedades autoinmunes (2).
Anemia Autoinmune No Hemolítica
En 50% de los enfermos que padecen síndromes autoreactivos de familia lúpica se
registra anemia en algún momento de su evolución (3).
Los pacientes con LES o síndromes autoinmunes relacionados, pueden exhibir
diversos tipos de anemia: Anemia de los Trastornos Crónicos, Anemia Hemolítica
Autoinmune (AHA), Anemia por Déficit de Hierro, por Insuficiencia Renal
Crónica, por drogas utilizadas para tratamiento del LES (p. ej.: ciclofosfamida) o
Inhibición Autoinmune de Progenitores Hematopoyéticos.
Hiperhepcidinemia
La “anemia de los trastornos inflamatorios crónicos” ocurre por hiperproducción
hepática de un péptido antimicrobiano llamado Hepcidina (4).
La Hepcidina es un inhibidor de ferroportina que provoca anemia por secuestro
de hierro en macrófagos y enterocitos.
Los fenómenos inflamatorios activados por microbios, tumores o reacciones
autoinmunes, generan hiperhepcidinemia y anemia por deprivación de hierro sérico.
En estos casos los niveles de Ferremia y Saturación de Transferrina son bajos y
los registros de Ferritina elevados.
Nuestra paciente presentó Ferritina inicialmente baja y luego Ferremia, Saturación y Ferritina normales, por consiguiente dicha hipótesis queda en este caso descartada (5,6).
Anemia Hemolítica Autoinmune (AHA)
En LES es frecuente ver AHA y/o Trombocitopenia asociadas a Nefritis Lúpica
y/o Anticuerpos anti-Cardiolipinas, pero NO a anticuerpos Anti-DNA (7).
Un 20% de los pacientes con LES exhiben alto título de anticuerpos anticardiolipina
y son numerosas las comunicaciones sobre AHA Coombs Positiva
presuntamente provocada por dichos anticuerpos (8-11).
Los pacientes con LES y AHA Coombs positiva suelen tener títulos de anticardiolipinas
más altos que los pacientes con LES sin AHA.
Hay también pacientes con AHA idiopática (sin LES) y niveles de anticuerpos
anticardiolipina mucho más altos que la población normal (12,13).
Pero en nuestro caso princeps la PCD fue siempre Negativa y los niveles de Reticulocitos, LDH y Bilirrubina Indirecta siempre normales. Por cierto, para excluir definitivamente la hipótesis “hemolítica” deberíamos contar con determinaciones de Haptoglobina y Hemosiderina.
De todas maneras, es preciso remarcar que los enfermos con síndromes de familia
lúpica pueden desarrollar anemia autoinmune por mecanismos no hemolíticos.
De hecho, un paciente lúpico desarrolló Aplasia Medular en etapa asintomática
de la enfermedad y se recuperó con altas dosis de Metilprednisona (14).
La IgG aislada del suero de 50% de pacientes con LES activo, se une a progenitores
hematopoyéticos primitivos y suprime la formación de colonias eritrocitarias
(BFU-E) y granulocitarias (CFU-GM). Dicho efecto es directo y no requiere
del auxilio de monocitos, linfocitos ni complemento (15,16).
Algunos pacientes con LES pueden exhibir Prueba de Coombs Directa positiva
(PCD) y carecer de indicios de Anemia Hemolítica Autoinmune (AHA).
Por eso la determinación del test de Coombs debe completarse con con estudios
que certifiquen hemólisis. La PCD no incluye ni excluye hemólisis como
mecanismo de anemia, solo evidencia la presencia de anticuerpos adheridos a la
superficie eritrocitaria (17).
En LES los anticuerpos antieritrocitarios son por lo general IgG de tipo “caliente”
y despliegan especificidad no rhesus (No anti-D): reaccionan contra Banda 3
o un epitope formado por Banda 3 y Glicoforina A (18).
En población sana pueden registrarse anticuerpos anti-Banda 3, presuntamente
resultantes de la expresión de neoantígenos durante el proceso de eliminación de
eritrocitos senescentes (19).
La relación entre autoanticuerpos anti-Banda 3 en individuos normales y pacientes
con LES no es demasiado clara.
Uno de los mecanismos patogénicos en LES está relacionado con defectos en
los mecanismos normales de apoptosis y precisamente los mencionados anticuerpos
parecen resultar de senescencia y apoptosis de células de estirpe eritroide.
Ergo, la presencia de anti-Banda 3 no alcanza para “adjudicar” un rol hemolítico
a dichos anticuerpos (20).
De hecho, hace unos años se demostró que los macrófagos de pacientes con LES fagocitan glóbulos rojos con mayor lentitud que los macrófagos de personas normales.
Ergo, los anticuerpos anti-Banda 3 u otros antígenos eritrocitarios podrían
resultar de anomalías en los mecanismos normales de apoptosis eritrocitaria (21).
Hemólisis por Inadecuada Modulación del Complemento
En pacientes con síndromes de familia lúpica y anemia con PCD negativa, otro
mecanismo a considerar es hemólisis por modulación defectuosa de la casacada de
activación del complemento (ver Complemento).
En eritrocitos de pacientes con LES y AHA se registró deficiencia adquirida
en CD55 y/o CD59, mientras que en eritrocitos de pacientes con LES sin AHA
la concentración de dichos marcadores fue normal (22).
La deficiencia en CD55/CD59 favorece el riesgo de hemólisis por activación
inespecífica del complemento, como ocurre en Hemoglobinuria Paroxística Nocturna.
Lo mismo puede ocurrir cuando hay déficit en CR1 a nivel eritrocitario, como
sucede en algunos pacientes con LES (23).
En definitiva, los mencionados decrementos en CD55, CD59 o CR1 podrían explicar algunos casos de anemia hemolítica Coombs Negativa registrada en pacientes con LES.
Anemia Autoinmune por efecto anti-CD34+
También es posible registrar en LES Insuficiencia Hematopoyética por daño
inmunológico directo en médula ósea, con evidencias de hipocelularidad, displasia,
incremento en fibras de reticulina y necrosis.
Dichos cambios son frecuentes en LES que cursan con citopenias y sugieren
compromiso primario de médula ósea, probablemente mediado por autoanticuerpos,
complejos inmunes y/o células T autoreactivas (24,25).
La evidencia de Aplasia Medular en LES, prueba que la supresión hematopoyética relacionada con esta enferemed puede responder a mecanismos de inmunidad humoral (26).
En LES y síndromes asociados se han descrito casos de supresión de colonias
eritroides o granulocitarias, tanto dependientes como independientes
de anticuerpos (27,28).
La IgG de pacientes con LES activo y citopenias asociadas puede suprimir
el crecimiento in Vitro de progenitores de médula ósea. Dicha IgG se une directamente
a Stem Cell CD34+ y no reacciona con células más diferenciadas.
El antígeno involucrado en la interacción con la IgG anti-CD34+ todavía no
ha sido dilucidado (16).
En definitiva, los anticuerpos lúpicos pueden hacer blanco en progenitores
de médula ósea y provocar diversos sindromes de insuficiencia hematopoyética:
Aplasia Medular, Hipoplasia de Línea Mieloide, Tromobocitopenia Amegacariocítica
y Aplasia Pura de Serie Roja (29-34).
En suma: los anti-CD34 suelen aparecer en períodos de actividad de la enfermedad
y pueden ser neutralizados mediante inmunosupresión.
Fenómenos como Aplasia Pura de Serie Roja, Trombocitopenias, Anemias o
Neutropenias Autoinmunes pueden preceder en varios años a la aparición de signos
y síntomas típicos de LES (33).
En los síndromes de familia lúpica es frecuente registrar anticuerpos inhibidores
de proeritroblastos y eritropoyetina (35).
Diversas publicaciones sostienen que en LES la inhibición de la hematopoyesis
está mediada por células T autoreactivas. Esto fue demostrado en cultivos de progenitores
hematopoyéticos mediante técnicas de formación de colonias (36-38).
El anidamiento en Médula Osea de células T autoreactivas provocaría daño
estromal y citotoxicidad directa sobre progenitores hematopoyéticos.
La autoreactividad supresora de células T, sobre la formación de colonias
eritroides autólogas y alogeneicas, fue demostrada in Vitro en una serie de 25
pacientes con LES (39).
Por otra parte también se demostró que la remoción de los mencionados linfocitos
T autoreactivos liberaba el efecto supresor sobre el tejido hematopoyético (30).
Nuestra propia experiencia clínica sobre síndrome anémico en pacientes con
enfermedades reumáticas autoinmunes concuerda claramente con estos conceptos.
Por eso adorna esta revisión la historia de nuestra paciente con Anemia FAN+,
Coombs Directa Negativa, Reticulocitos normales o bajos y cierto grado de Hipocromía.
En este caso logramos normalizar rápidamente el Hematocrito, mediante
inhibición de la síntesis linfocitaria de Guanina con Micofenolato Sódico.
En definitiva, podemos sostener que la inhibición de Hematopoyesis en LES
se debe mayormente a efectos supresores mediados por linfocitos T autoreactivos.
Dicho efecto supresor parece depender de inducción de apoptosis. En Médula
Osea de pacientes con LES se demostró mayor índice de células CD34+/
Fas+ con frecuentes signos de apoptosis respecto de controles normales. Por eso se piensa que los pacientes con LES padecen depleción de Stem Cells por apoptosis mediada por Fas (40-42).
La sobreregulación de Fas en células CD34+ está bien documentada en pacientes
con Aplasia Medular y responde a incrementos en la producción de TNFα e
IFNγ por linfocitos T (43).
De hecho, el suero de pacientes con LES en actividad induce apoptosis en
células CD34+ alogeneicas y dicho efecto no parece depender de complemento
ni Fas. Tampoco parece tratarse de un fenómeno accionado anticuerpos, porque
persiste cuando el suero de esos enfermos es deprivado de IgG (44,45).
En 15.2% de pacientes con LES activo se detectaron anticuerpos anti-Eritropoyetina
(anti-EPO) y el nivel de dichos anticuerpos fue mucho más alto en los
que presentaron Anemia Severa (46).
De hecho, en un paciente con Aplasia Pura de Serie Roja se registraron anticuerpos
anti-EPO como mecanismo causal (47,48).
Anticuerpos anti-EPO
En comunicaciones previas sobre pacientes con síndromes reumáticos autoinmunes,
se detectó insuficiente aporte de EPO al tejido hematopoyético e intensa producción
de citokinas inflamatorias IL-1, TNFα, IFNα, IFNγ y TGFβ. Además se vió que los
riñones de animales expuestos a altos niveles de IL-1 producen menos EPO.
En suma, en pacientes con síndromes de familia lúpica, sea por disminución
en la producción, por neutralización con anti-EPO o por decremento en la sensibilidad
del tejido hematopoyético, la Anemia parece responder a decremento en la
respuesta a EPO o carencia de EPO (49-52).
De hecho, IL-1 inhibe el efecto EPO sobre precursores eritroides e IFNγ
bloquea la formación de colonias eritrocitarias y ambos fenómenos pueden contrarestarse
con la administración de EPO.
Por consiguiente, el desarrollo de síndrome anémico en pacientes con enfermedades
autoinmunes parece responder a mecanismos que exceden la acción directa
de anticuerpos antieritrocitarios o anti-CD34+ (53,54).
De todas maneras, la producción de EPO se encontró fuertemente decrementada
en pacientes con LES y/o AHA. En biopsias renales tomadas de estos enfermos
se comprobó infiltración con células T y macrófagos, ambas productoas de citokinas
inhibitorias sobre la producción renal de EPO (55).
En definitiva, los síndromes autoinmunes producen anemina por diversos mecanismos
y uno de ellos es sin dudas la producción de anticuerpos anti-eritrocitarios.
Sin embargo las causas de anemia exceden largamente este mecanismo e
incluyen Anemia de los Trastornos Crónicos (hiper-hepcidinemia), anticuerpos
anti-CD34+, anti-EPO, hipersecreción de citokinas inhibitorias de la producción
de EPO y Síndrome Hemofagocítico (56).
Sin dudas la detección de incremento en la concentración de reticulocitos, reducción
en Haptoglobina y PDC positiva indica Anemia Hemolítica Autoinmune.
Un incremento en la concentración de Creatinina y Urea, con decrementos
en Filtrado Glomerular y concentración de EPO indican anemia por daño renal y
déficit de EPO.
Sin embargo, en síndromes de familia lúpica es frecuente registrar anemia con
baja concentración de reticulocitos y niveles normales de EPO y Haptoglobina. En
este caso el diagnóstico diferencial podría resolverse midiendo Hepcidina y parámetros
de Hierro, dado que podría tratarse de Anemia de Trastornos Crónicos.
Pero también pueden surgir anticuerpos anti-CD34+ o decrementos en la sensibildad
de los progenitores eritroides a la acción de la EPO.
Sea cual fuere el mecanismo de acción involucrado en los síndromes anémicos
autoinmunes, la terapéutica debe orientarse a enfermedad de base.
En nuestro medio es frecuente la indicación de EPO para tratamiento de anemia en pacientes con AR, LES, Sjogren u otras condiciones autoinmunes.
Es importante recordar que la administración de EPO recombinante puede provocar anticuerpos anti-EPO exógena y endógena y desencadenar Aplasia Pura de Serie Roja (57).
AHA Coombs Positiva
BCA/ un varón de 39 años con HIV+ y HVC+ desarrolló AHA con PCD+, luego de ocho meses de tratamiento con Rivavirina/Interferon.
Dicha terapéutica fue instituida una vez documentada fibrosis hepática presuntamente causada por HVC.
Ingresó a la clínica con 10% de Hematocrito, PCD+, Reticulocitos 12% y
LDH 1250 U/l, fue transfundido con 5 unidades de Glóbulos rojos y comenzó a
recibir 100 mg diarios de Metilprednisona.
El 17.04.09 es recibido en consulta externa por hematología con Hto 20%,
y LDH 810 U/L. Vuelve a transfundirse, continúa con corticoides y se le indicó
tratamiento con Rituximab 375 mg/m2.
En ese momento se advierte Ferritina >1650 ng/ml y Saturación de Hemoglobina
75%, a pesar de haber sido transfundido con solo 4 unidades de Glóbulos
Rojos. Con la presunción diagnóstica de Hemocromatosis Primaria se le inició
tratamiento con Deferasirox 1000 mg diarios.
Ante la evidencia de AHA y presunta Hemocromatosis Primaria, decidimos
suspender el tratamiento con Interferón alfa y Rivavirina.
El 29.04.09 le infundimos el primer ciclo Rituximab 375 mg/2 y suspendimos la Metilprednisona.
Racionalidad del tratamiento con Rituximab: 1) los glucocorticoides afectan el
20% del genoma y producen linfocitolisis T y B; 2) el Rituximab desactiva el sector B de
la inmunidad sin afectar la inmunidad celular (T).
Además, con Metilprednisona el Hematocrito seguía bajo (20%), la Coombs Directa fuertemente positiva y el paciente continuaba con requerimiento transfusional.
Ocho días después de la primer infusión de Rituximab el Hematocrito llegó a
39% y la Coombs Directa persistió débilmente positiva.
El 28.05.09 recibió una segunda dosis de Rituximab y a la semana no habían
rastros de su AHA: se suspendió esta droga definitivamente.
El 22.06.09, luego de 52 días de estricta adherencia al tratamiento con 1000 mg
diarios de Exjade (deferasirox), el paciente volvió a exhibir Ferritina >1650 ng/ml.
Dado que la dosis total de hierro transfusional no superó 1.5 mg en total, consideramos
que se trata de un caso de Hemocromatosis Primaria y abrigamos dudas
sobre la etiología de la “fibrosis hepática” diagnosticada por biopsia hace diez meses.
Sea como fuere y considerando que el paciente tenía registro no detectable
para virus HVC y HIV, decidimos suspender definitivamente el tratamiento con
IFN alfa y Rivavirina.
Conclusiones:
1) Con solo dos dosis de Rituximab 375 mg/m2 pudimos controlar una AHA fuertemente refractaria al tratamiento con corticoides;
2) El hallazgo de Hemocromatosis Primaria fue consolidado por la persistencia de registros >1650
ng/ml de Ferritina, luego de cinco meses de tratamiento continuado con 1000 mg diarios de Exjade (Deferasirox).
AHA Coombs Positiva
FA/ un adolescente de 15 años de edad se internó con 2.7 gr/dl de Hemoglobina.
Tiene antecedentes de AHA Coombs Directa Positiva desde los cinco años de
edad y siempre fue tratado con corticoides. Ingresó con bajísimos niveles de Hematocrito
en diversas ocasiones durante los últimos años: siempre Coombs Directa
Positiva con aglutinación de eritrocitos de donantes O Negativo. Aparentemente
resistía las indicaciones médicas y tomaba corticoides de manera irregular.
El 14.07.08 se presenta con Síndrome Febril, Hto 26%, temblor de manos y
párpados, rales crepitantes en ambos campos pulmonares, tos y expectoración. En
el curso de los últimos meses venía recibiendo correctamente la dosis de corticoides
indicada: en las últimas dos semanas 80 mg diarios. Ante la fuerte sospecha de
Tuberculosis lo interné para estudios BAAR, ESD, FAN, anti/DNA, etc. Finalmente
se le diagnosticó TBC y se inició tratamiento específico.
Ante la falta de respuesta a los corticoides e imposibilidad de esplenectomía,
decidimos probar con Micofenolato Sódico 1440 mg diarios. Dos semanas después
de haber iniciado el cocktail de drogas anti-TBC desarrolló adenomegalias
de gran tamaño y bilaterales en cuello. En la biopsia la Dra Vijnovich encuentra
Bacilos de Koch (TBC ganglionar).
A pesar de recibir Micofenolato Sódico el Hematocrito caía a 15% y teníamos
que transfundirlo con Glóbulos Rojos. Salvo Coombs Directa positiva los anticuerpos
anti-núcleo, DNA, Ro etc fueron siempre negativos.
Entonces decidimos esplenectomizarlo, pero nuevamente debimos transfundirlo
porque el Hto cayó a 20%. Volvimos a Metilprednisona 80 mg diarios
y re-instalamos Micofenolato 1440 mg.
Finalmente el 16.10.08 decidimos infundirle 500 mg de Rituximab y el Hematocrito
se estabilizó rápidamente en 37% sin requerimiento ulterior de corticoides ni micofenlato.
Quince días después le infundimos la seguda dosis de Rituximab: en ese momento
el Hematocrito era de 42%.
Conclusión: con solo dos infusiones de Rituximab 500 mg logramos normalizar el
Hematocrito. Luego de varias convocatorias frustradas vino para una tercer dosis
dos meses después: igual infundimos Rituximab a pesar de registrar Hto 42%, por
haber tenido AHA refractaria a corticoides, micofenolato y esplenectomía.
Advertido por la madre de su adicción al “paco” lo mandé a la Fundación Revivir
con pocas expectativas de éxito: nunca más volvimos a verlo.
Revisión:
AHA Coombs Directa Positiva
En su concepto clásico la Anemia Hemolítica Autoinmune (AHA) resulta de la producción
de anticuerpos reactivos contra moléculas eritrocitarias del propio individuo.
La destrucción de Glóbulos Rojos provoca saturación de Haptoglobina, Hemosiderinuria,
aumento de LDH y Reticulocitocitosis.
En el 98% de los casos los pacientes con AHA exhiben Coombs Directa positiva
evidenciando la adherencia de anticuerpos IgG o IgM autoreactivos a la membrana
eritrocitaria. Cuando la inmunoglobulina involucrada es una IgM la reacción
se evidencia en frío y cuando es una IgG requiere incubación a 37ºC.
De allí surge la clasificación de AHA acorde con el tipo de anticuerpos “fríos”
o “calientes” que la provoca.
Hay también AHA por anticuerpos que se adhieren al eritrocito en frio pero activan al Complemento en caliente, cuando la sangre recupera 37ºC en el interior del organismo.
Dichos anticuerpos ocasionan el síndrome de Donath-Landsteiner o hemoglobinuria
paroxística por frio, provocada por una IgG policlonal reactiva
contra glucolípido P, un antígeno eritrocitario que funciona como receptor del Parvovirus B19 (58).
En general las AHA por anticuerpos calientes suelen ser más severas. Algunos
pacientes pueden producir diferente tipo de anticuerpos en diversos momentos
evolutivos y el test de Coombs resultar positivo solo durante los picos de reactivación
de la enfermedad.
El test de Coombs puede aparecer positivo de manera transitoria en anemia
hemolítica del recién nacido, hemoglobinuria paroxística por frío, lupus eritematoso
diseminado, enfermedad por aglutininas frías, Síndrome de Evans y Mononucleosis
Infecciosa.
Estos anticuerpos pueden originarse espontáneamente o ser inducidos por
drogas que responden al modelo del “hapteno” por adherencia a moléculas de la
superficie eritrocitaria y desarrollo de anticuerpos contra el complejo drogamoléculas
eritrocitarias.
Medicamentos como penicilina, cefalosporina, metildopa y quinidina pueden
positivizar el test de Coombs, respondiendo a este mecanismo (59).
En AHA por anticuerpos calientes el anticuerpo involucrado es por lo general
IgG, pero a veces también puede tratarse de una IgA.
Dicho anticuerpo suele expresar fuerte afinidad por uno o varios epitopes de la
proteína Rhesus (Rh). Dichos epitopes reaccionan contra el fragmento Fab y dejan
expuesto en la superficie la región Fc del anticuerpo. Luego la IgG es reconocida
por receptores Fc de monocitos y macrófagos en el sistema reticuloendotelial,
preferentemente en Bazo. Los eritrocitos van perdiendo fragmentos de su membrana
en forma progresiva, hasta transformarse en esferocitos y ser atrapados en la
pulpa roja del bazo, por pérdida de flexibilidad.
Importa recordar que los anticuerpos hemolíticos involucrados en LES no suelen
desplegar especificidad Rhesus. Por lo general son IgG tipo “caliente” anti Banda
3 o anti-epitopes resultantes de la asociación Banda 3 y Glicoforina A (60).
Tratamiento
Como en todas las condiciones autoinmunes provocadas por anticuerpos, lo más
racional en este momento es recurrir a inhibidores específicos de célula B. Estos
síndromes responden también a drogas activas contra células B y T como Micofenolato
e inhibidores de CD80/CD86 como Abatacept o Belatacept. También se
encuentran en experimentación clínica anticuerpos anti-CD22 o Inhibidores de
Tirosin-Kinasa Syk, pero no los tenemos todavía a nuestro alcance.
En nuestro medio está alcanzando alto grado de popularidad el uso de Rituximab
para cualquier expresión autoinmune mediada por anticuerpos. Sin dudas
el uso de Corticoides conlleva demasiados efectos indeseables, resultantes de la
afectación del 20% del Genoma (ver Glucocorticoides).
Los hematólogos hemos usado Rituximab en Linfomas B durante casi una
década y sabemos que es una droga con bajo nivel de efectos indeseables.
Particularmente en AHA son muchas las comunicaciones aisladas y ya están
apareciendo los primeros estudios clínicos de buen diseño. En toda expresión
autoinmune mediada por anticuerpos la eficacia de Rituximab es altísima y el caso
de la AHA no es una excepción.
En un estudio retrospectivo sobre AHA por anticuerpos calientes, se utilizó
Rituximab 375 mg/m2 en cuatro dosis repartidas a lo largo de cuatro semanas. Se
registró 73% de remisión completa y 27% de remisión parcial, con moderada persistencia
de hemólisis en 54% de los pacientes seguidos durante casi dos años (61).
Una comunicación reciente hace referencia a un paciente de 71 años con Severa
Hemólisis Autoinmune por aglutininas calientes y frías, intolerante a prednisona y
ciclofosfamida: con Rituximab tuvo rápida respuesta, normalizando su Hemoglobina
dos semanas después de la primer infusión. A los nueve meses volvió a registrar una
caída en el Hto y esto se solucionó con un tercer curso de Rituximab (62).
Esto coincide con nuestra experiencia en los dos casos Princeps arriba presentados:
rápida respuesta sin efectos secundarios destacables. Por cierto siempre
administramos una ampolla de 8 mg de Dexametasona ocho horas antes y otra
ampolla durante la infusión del anticuerpo, para evitar eventuales reacciones alérgicas
o anafilactoides por Rituximab. No hay que olvidar que se trata de un anticuerpo
murino humanizado.
REFERENCIAS
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Eritroferon S.R.L., 2011.
ISBN 978-987-27121-0-5
Ricardo Antonio Giuliani
Eleno Martínez Aquino
Caso Princeps: Anemia con Reticulocitos Normales y Coombs Directa Negativa
en paciente FAN+.
GV/ el 19.01.06 una mujer de 22 años de edad ingresó a la clínica con 12% de
Hematocrito y ocho meses de embarazo. Fue transfundida con 4 unidades de glóbulos
rojos y derivada al consultorio externo de hematología. El 07.02.06 se le registró
Hto 21% con Blancos y Plaquetas normales: fue transfundida nuevamente y sometida
a cesárea el 10.02.06. Nació un varón de peso y desarrollo posterior normal.
El 14.03.06 vino a control con Hto 22%, reticulocitos <1%, macrocitosis, 40%
Eosinófilos, Ferropenia Severa y el resto de los parámetros normales. Coombs
Directa: negativa. Parasitológico negativo. Se le indicó tratamiento con hierro.
El 26.03.06 re-ingresó a la clínica con Trombosis Venosa Profunda comprobada
por Doppler. Recibió tratamiento con Clexane 80 mg c/12 horas y posteriormente
Sintrom RIN 2.5/3.5 La TAC de pelvis, abdomen y torax fue normal. Los anticuerpos
anticardiolipinas y Beta 2 Glicoproteína I fueron también normales.
El 07.04.06 se informó Biopsia Duodenal positiva para Enfermedad Celíaca:
acortamiento de vellosidades, densos infiltrados linfocitarios en acúmulos nodulares,
colonización intrapitelial, erosión superficial en antro y lesiones irritativas glandulares.
A partir de ese momento comenzó con dieta libre de gluten.
Síntesis de eventos posteriores: con dieta para celíacos el Hematocrito persistió
bajo, oscilando entre 25 y 34%. En diversos controles se registró Coombs Directa
negativa y reticulocitos < 1%.
El Hto bajo y Severa Tipocromía persistieron a pesar de normalizar los valores
de Ferremia, Saturación y Ferritina. No se encontraron parásitos en materia fecal y
se descartó Talasemia Menor (HbA2 2.3%). Nunca logramos que se le haga determinaciones
de EPO, Haptoglobina ni Hemosiderina.
Finalmente aparecieron evidencias de enfermedad autoinmune: FAN+ (1/640),
anti-Ro++ y anti-LA++ y clearance de Creatinina 50 ml x minuto.
Los anticuerpos anti-endomisio/gliadina fueron negativos, la Coombs Directa
siguió negativa, los anticuerpos anti-cardiolipina/β2 Glicoproteína I fueron también
no reactivos y nunca se registraron evidencias de anticoagulante lúpico.
A partir de entonces la paciente comenzó a recibir 1440 mg diarios de Micofenolato
Sódico y dos semanas más tarde el Hematocrito llegó a 37%.
Dos meses después volvieron a repetirse los anticuerpos: FAN+ 1/1280 con
patrón nuclear granular grueso, anti-Ro ++, Anti-LA ++, Latex + 79.29 U/ml.
Anti-DNA y anti-SM negativos. Complemento normal.
Todos los demás parámetros, incluyendo función renal y hepática fueron normales.
IgG 1669 mg/dl, IgA 613 mg/dl, IgM 161 mg/dl. La dosis de Micofenolato
Sódico fue aumentada a 2160 mg diarios.
A los dos años de tratamiento para TVP se le suspendió el Sintrom y la paciente no volvió
a repetir episodios trombóticos. El Hematocrito persistió siempre entre 40% y 42%.
La Coombs Directa nunca fue positiva ni antes ni después de comenzar con Micofenolato.
Los anticuerpos FAN, Ro y LA siguieron positivos a pesar del tratamiento con Micofenolato.
La dieta para celíacos fue suspendida a pesar de las evidencias surgidas de la biopsia,
porque la anemia se solucionó con Micofenolato y nunca más volvió a repetirse.
Conclusión: Anemia por mecanismo Autoinmune probablemente no Hemolítico.
En este caso los indicadores de hemólisis fueron siempre negativos: reticulocitos,
bilirrubina indirecta, LDH y Coombs Directa. Nunca logramos que se le
hagan determinaciones de haptoglobina, hemosiderinuria ni EPO.
En mucosa duodenal se registraron signos claros de Enfermedad Celíaca, por
eso el tratamiento inicial se restringió a hierro parenteral y dieta libre de gluten.
Con la evidencia de anticuerpos FAN+, anti-Ro+ y La+ diagnosticamos
enfermedad autoinmune de familia lúpica y revisamos el menú de opciones: Micofenolato
Sódico o Mofetilo, Rituximab (anti-CD20), Inihibidor de Tirosin Kinasa
Syk, Abatacept o Belatacept.
Optamos por Micofenolato Sódico, inhibidor de la generación de nucleótidos
de Guanina y con este recurso normalizamos su anemia en dos semanas.
Revision:
Anemia Hemolítica Autoinmune Coombs Directa Negativa
En los últimos años fueron publicados varios casos de AHA Coombs Directa Negativa (PCD) (1).
Por lo general una prueba de Coombs (PCD) negativa con Reticulocitos y
LDH elevados sugiere hemólisis por mecanismo no autoinmune. Pero hay evidencias
de hemólisis autoinmune PCD Negativa.
En AHA puede haber destrucción de Reticulocitos o Eritroblastopenia por
efecto lítico directo o indirecto de anticuerpos autoreactivos.
Por eso, antes de descartar hemólisis como mecanismo de anemia, es preciso
contar con determinaciones de Haptoglobina y Hemosiderinuria.
Es frecuente observar AHA con PCD Negativa en hepatitis autoinmune,
livedo reticularis difuso, cancer renal, hepatitis B, hepatitis C, transplante renal,
síndromes mielodisplásicos y linfoma.
Los niños pueden desarrollar AHA con PCD Negativa luego de vacunación
con influenza. Veremos más adelante que hay una estrecha relación entre virus,
miRNAs y enfermedades autoinmunes (2).
Anemia Autoinmune No Hemolítica
En 50% de los enfermos que padecen síndromes autoreactivos de familia lúpica se
registra anemia en algún momento de su evolución (3).
Los pacientes con LES o síndromes autoinmunes relacionados, pueden exhibir
diversos tipos de anemia: Anemia de los Trastornos Crónicos, Anemia Hemolítica
Autoinmune (AHA), Anemia por Déficit de Hierro, por Insuficiencia Renal
Crónica, por drogas utilizadas para tratamiento del LES (p. ej.: ciclofosfamida) o
Inhibición Autoinmune de Progenitores Hematopoyéticos.
Hiperhepcidinemia
La “anemia de los trastornos inflamatorios crónicos” ocurre por hiperproducción
hepática de un péptido antimicrobiano llamado Hepcidina (4).
La Hepcidina es un inhibidor de ferroportina que provoca anemia por secuestro
de hierro en macrófagos y enterocitos.
Los fenómenos inflamatorios activados por microbios, tumores o reacciones
autoinmunes, generan hiperhepcidinemia y anemia por deprivación de hierro sérico.
En estos casos los niveles de Ferremia y Saturación de Transferrina son bajos y
los registros de Ferritina elevados.
Nuestra paciente presentó Ferritina inicialmente baja y luego Ferremia, Saturación y Ferritina normales, por consiguiente dicha hipótesis queda en este caso descartada (5,6).
Anemia Hemolítica Autoinmune (AHA)
En LES es frecuente ver AHA y/o Trombocitopenia asociadas a Nefritis Lúpica
y/o Anticuerpos anti-Cardiolipinas, pero NO a anticuerpos Anti-DNA (7).
Un 20% de los pacientes con LES exhiben alto título de anticuerpos anticardiolipina
y son numerosas las comunicaciones sobre AHA Coombs Positiva
presuntamente provocada por dichos anticuerpos (8-11).
Los pacientes con LES y AHA Coombs positiva suelen tener títulos de anticardiolipinas
más altos que los pacientes con LES sin AHA.
Hay también pacientes con AHA idiopática (sin LES) y niveles de anticuerpos
anticardiolipina mucho más altos que la población normal (12,13).
Pero en nuestro caso princeps la PCD fue siempre Negativa y los niveles de Reticulocitos, LDH y Bilirrubina Indirecta siempre normales. Por cierto, para excluir definitivamente la hipótesis “hemolítica” deberíamos contar con determinaciones de Haptoglobina y Hemosiderina.
De todas maneras, es preciso remarcar que los enfermos con síndromes de familia
lúpica pueden desarrollar anemia autoinmune por mecanismos no hemolíticos.
De hecho, un paciente lúpico desarrolló Aplasia Medular en etapa asintomática
de la enfermedad y se recuperó con altas dosis de Metilprednisona (14).
La IgG aislada del suero de 50% de pacientes con LES activo, se une a progenitores
hematopoyéticos primitivos y suprime la formación de colonias eritrocitarias
(BFU-E) y granulocitarias (CFU-GM). Dicho efecto es directo y no requiere
del auxilio de monocitos, linfocitos ni complemento (15,16).
Algunos pacientes con LES pueden exhibir Prueba de Coombs Directa positiva
(PCD) y carecer de indicios de Anemia Hemolítica Autoinmune (AHA).
Por eso la determinación del test de Coombs debe completarse con con estudios
que certifiquen hemólisis. La PCD no incluye ni excluye hemólisis como
mecanismo de anemia, solo evidencia la presencia de anticuerpos adheridos a la
superficie eritrocitaria (17).
En LES los anticuerpos antieritrocitarios son por lo general IgG de tipo “caliente”
y despliegan especificidad no rhesus (No anti-D): reaccionan contra Banda 3
o un epitope formado por Banda 3 y Glicoforina A (18).
En población sana pueden registrarse anticuerpos anti-Banda 3, presuntamente
resultantes de la expresión de neoantígenos durante el proceso de eliminación de
eritrocitos senescentes (19).
La relación entre autoanticuerpos anti-Banda 3 en individuos normales y pacientes
con LES no es demasiado clara.
Uno de los mecanismos patogénicos en LES está relacionado con defectos en
los mecanismos normales de apoptosis y precisamente los mencionados anticuerpos
parecen resultar de senescencia y apoptosis de células de estirpe eritroide.
Ergo, la presencia de anti-Banda 3 no alcanza para “adjudicar” un rol hemolítico
a dichos anticuerpos (20).
De hecho, hace unos años se demostró que los macrófagos de pacientes con LES fagocitan glóbulos rojos con mayor lentitud que los macrófagos de personas normales.
Ergo, los anticuerpos anti-Banda 3 u otros antígenos eritrocitarios podrían
resultar de anomalías en los mecanismos normales de apoptosis eritrocitaria (21).
Hemólisis por Inadecuada Modulación del Complemento
En pacientes con síndromes de familia lúpica y anemia con PCD negativa, otro
mecanismo a considerar es hemólisis por modulación defectuosa de la casacada de
activación del complemento (ver Complemento).
En eritrocitos de pacientes con LES y AHA se registró deficiencia adquirida
en CD55 y/o CD59, mientras que en eritrocitos de pacientes con LES sin AHA
la concentración de dichos marcadores fue normal (22).
La deficiencia en CD55/CD59 favorece el riesgo de hemólisis por activación
inespecífica del complemento, como ocurre en Hemoglobinuria Paroxística Nocturna.
Lo mismo puede ocurrir cuando hay déficit en CR1 a nivel eritrocitario, como
sucede en algunos pacientes con LES (23).
En definitiva, los mencionados decrementos en CD55, CD59 o CR1 podrían explicar algunos casos de anemia hemolítica Coombs Negativa registrada en pacientes con LES.
Anemia Autoinmune por efecto anti-CD34+
También es posible registrar en LES Insuficiencia Hematopoyética por daño
inmunológico directo en médula ósea, con evidencias de hipocelularidad, displasia,
incremento en fibras de reticulina y necrosis.
Dichos cambios son frecuentes en LES que cursan con citopenias y sugieren
compromiso primario de médula ósea, probablemente mediado por autoanticuerpos,
complejos inmunes y/o células T autoreactivas (24,25).
La evidencia de Aplasia Medular en LES, prueba que la supresión hematopoyética relacionada con esta enferemed puede responder a mecanismos de inmunidad humoral (26).
En LES y síndromes asociados se han descrito casos de supresión de colonias
eritroides o granulocitarias, tanto dependientes como independientes
de anticuerpos (27,28).
La IgG de pacientes con LES activo y citopenias asociadas puede suprimir
el crecimiento in Vitro de progenitores de médula ósea. Dicha IgG se une directamente
a Stem Cell CD34+ y no reacciona con células más diferenciadas.
El antígeno involucrado en la interacción con la IgG anti-CD34+ todavía no
ha sido dilucidado (16).
En definitiva, los anticuerpos lúpicos pueden hacer blanco en progenitores
de médula ósea y provocar diversos sindromes de insuficiencia hematopoyética:
Aplasia Medular, Hipoplasia de Línea Mieloide, Tromobocitopenia Amegacariocítica
y Aplasia Pura de Serie Roja (29-34).
En suma: los anti-CD34 suelen aparecer en períodos de actividad de la enfermedad
y pueden ser neutralizados mediante inmunosupresión.
Fenómenos como Aplasia Pura de Serie Roja, Trombocitopenias, Anemias o
Neutropenias Autoinmunes pueden preceder en varios años a la aparición de signos
y síntomas típicos de LES (33).
En los síndromes de familia lúpica es frecuente registrar anticuerpos inhibidores
de proeritroblastos y eritropoyetina (35).
Diversas publicaciones sostienen que en LES la inhibición de la hematopoyesis
está mediada por células T autoreactivas. Esto fue demostrado en cultivos de progenitores
hematopoyéticos mediante técnicas de formación de colonias (36-38).
El anidamiento en Médula Osea de células T autoreactivas provocaría daño
estromal y citotoxicidad directa sobre progenitores hematopoyéticos.
La autoreactividad supresora de células T, sobre la formación de colonias
eritroides autólogas y alogeneicas, fue demostrada in Vitro en una serie de 25
pacientes con LES (39).
Por otra parte también se demostró que la remoción de los mencionados linfocitos
T autoreactivos liberaba el efecto supresor sobre el tejido hematopoyético (30).
Nuestra propia experiencia clínica sobre síndrome anémico en pacientes con
enfermedades reumáticas autoinmunes concuerda claramente con estos conceptos.
Por eso adorna esta revisión la historia de nuestra paciente con Anemia FAN+,
Coombs Directa Negativa, Reticulocitos normales o bajos y cierto grado de Hipocromía.
En este caso logramos normalizar rápidamente el Hematocrito, mediante
inhibición de la síntesis linfocitaria de Guanina con Micofenolato Sódico.
En definitiva, podemos sostener que la inhibición de Hematopoyesis en LES
se debe mayormente a efectos supresores mediados por linfocitos T autoreactivos.
Dicho efecto supresor parece depender de inducción de apoptosis. En Médula
Osea de pacientes con LES se demostró mayor índice de células CD34+/
Fas+ con frecuentes signos de apoptosis respecto de controles normales. Por eso se piensa que los pacientes con LES padecen depleción de Stem Cells por apoptosis mediada por Fas (40-42).
La sobreregulación de Fas en células CD34+ está bien documentada en pacientes
con Aplasia Medular y responde a incrementos en la producción de TNFα e
IFNγ por linfocitos T (43).
De hecho, el suero de pacientes con LES en actividad induce apoptosis en
células CD34+ alogeneicas y dicho efecto no parece depender de complemento
ni Fas. Tampoco parece tratarse de un fenómeno accionado anticuerpos, porque
persiste cuando el suero de esos enfermos es deprivado de IgG (44,45).
En 15.2% de pacientes con LES activo se detectaron anticuerpos anti-Eritropoyetina
(anti-EPO) y el nivel de dichos anticuerpos fue mucho más alto en los
que presentaron Anemia Severa (46).
De hecho, en un paciente con Aplasia Pura de Serie Roja se registraron anticuerpos
anti-EPO como mecanismo causal (47,48).
Anticuerpos anti-EPO
En comunicaciones previas sobre pacientes con síndromes reumáticos autoinmunes,
se detectó insuficiente aporte de EPO al tejido hematopoyético e intensa producción
de citokinas inflamatorias IL-1, TNFα, IFNα, IFNγ y TGFβ. Además se vió que los
riñones de animales expuestos a altos niveles de IL-1 producen menos EPO.
En suma, en pacientes con síndromes de familia lúpica, sea por disminución
en la producción, por neutralización con anti-EPO o por decremento en la sensibilidad
del tejido hematopoyético, la Anemia parece responder a decremento en la
respuesta a EPO o carencia de EPO (49-52).
De hecho, IL-1 inhibe el efecto EPO sobre precursores eritroides e IFNγ
bloquea la formación de colonias eritrocitarias y ambos fenómenos pueden contrarestarse
con la administración de EPO.
Por consiguiente, el desarrollo de síndrome anémico en pacientes con enfermedades
autoinmunes parece responder a mecanismos que exceden la acción directa
de anticuerpos antieritrocitarios o anti-CD34+ (53,54).
De todas maneras, la producción de EPO se encontró fuertemente decrementada
en pacientes con LES y/o AHA. En biopsias renales tomadas de estos enfermos
se comprobó infiltración con células T y macrófagos, ambas productoas de citokinas
inhibitorias sobre la producción renal de EPO (55).
En definitiva, los síndromes autoinmunes producen anemina por diversos mecanismos
y uno de ellos es sin dudas la producción de anticuerpos anti-eritrocitarios.
Sin embargo las causas de anemia exceden largamente este mecanismo e
incluyen Anemia de los Trastornos Crónicos (hiper-hepcidinemia), anticuerpos
anti-CD34+, anti-EPO, hipersecreción de citokinas inhibitorias de la producción
de EPO y Síndrome Hemofagocítico (56).
Sin dudas la detección de incremento en la concentración de reticulocitos, reducción
en Haptoglobina y PDC positiva indica Anemia Hemolítica Autoinmune.
Un incremento en la concentración de Creatinina y Urea, con decrementos
en Filtrado Glomerular y concentración de EPO indican anemia por daño renal y
déficit de EPO.
Sin embargo, en síndromes de familia lúpica es frecuente registrar anemia con
baja concentración de reticulocitos y niveles normales de EPO y Haptoglobina. En
este caso el diagnóstico diferencial podría resolverse midiendo Hepcidina y parámetros
de Hierro, dado que podría tratarse de Anemia de Trastornos Crónicos.
Pero también pueden surgir anticuerpos anti-CD34+ o decrementos en la sensibildad
de los progenitores eritroides a la acción de la EPO.
Sea cual fuere el mecanismo de acción involucrado en los síndromes anémicos
autoinmunes, la terapéutica debe orientarse a enfermedad de base.
En nuestro medio es frecuente la indicación de EPO para tratamiento de anemia en pacientes con AR, LES, Sjogren u otras condiciones autoinmunes.
Es importante recordar que la administración de EPO recombinante puede provocar anticuerpos anti-EPO exógena y endógena y desencadenar Aplasia Pura de Serie Roja (57).
AHA Coombs Positiva
BCA/ un varón de 39 años con HIV+ y HVC+ desarrolló AHA con PCD+, luego de ocho meses de tratamiento con Rivavirina/Interferon.
Dicha terapéutica fue instituida una vez documentada fibrosis hepática presuntamente causada por HVC.
Ingresó a la clínica con 10% de Hematocrito, PCD+, Reticulocitos 12% y
LDH 1250 U/l, fue transfundido con 5 unidades de Glóbulos rojos y comenzó a
recibir 100 mg diarios de Metilprednisona.
El 17.04.09 es recibido en consulta externa por hematología con Hto 20%,
y LDH 810 U/L. Vuelve a transfundirse, continúa con corticoides y se le indicó
tratamiento con Rituximab 375 mg/m2.
En ese momento se advierte Ferritina >1650 ng/ml y Saturación de Hemoglobina
75%, a pesar de haber sido transfundido con solo 4 unidades de Glóbulos
Rojos. Con la presunción diagnóstica de Hemocromatosis Primaria se le inició
tratamiento con Deferasirox 1000 mg diarios.
Ante la evidencia de AHA y presunta Hemocromatosis Primaria, decidimos
suspender el tratamiento con Interferón alfa y Rivavirina.
El 29.04.09 le infundimos el primer ciclo Rituximab 375 mg/2 y suspendimos la Metilprednisona.
Racionalidad del tratamiento con Rituximab: 1) los glucocorticoides afectan el
20% del genoma y producen linfocitolisis T y B; 2) el Rituximab desactiva el sector B de
la inmunidad sin afectar la inmunidad celular (T).
Además, con Metilprednisona el Hematocrito seguía bajo (20%), la Coombs Directa fuertemente positiva y el paciente continuaba con requerimiento transfusional.
Ocho días después de la primer infusión de Rituximab el Hematocrito llegó a
39% y la Coombs Directa persistió débilmente positiva.
El 28.05.09 recibió una segunda dosis de Rituximab y a la semana no habían
rastros de su AHA: se suspendió esta droga definitivamente.
El 22.06.09, luego de 52 días de estricta adherencia al tratamiento con 1000 mg
diarios de Exjade (deferasirox), el paciente volvió a exhibir Ferritina >1650 ng/ml.
Dado que la dosis total de hierro transfusional no superó 1.5 mg en total, consideramos
que se trata de un caso de Hemocromatosis Primaria y abrigamos dudas
sobre la etiología de la “fibrosis hepática” diagnosticada por biopsia hace diez meses.
Sea como fuere y considerando que el paciente tenía registro no detectable
para virus HVC y HIV, decidimos suspender definitivamente el tratamiento con
IFN alfa y Rivavirina.
Conclusiones:
1) Con solo dos dosis de Rituximab 375 mg/m2 pudimos controlar una AHA fuertemente refractaria al tratamiento con corticoides;
2) El hallazgo de Hemocromatosis Primaria fue consolidado por la persistencia de registros >1650
ng/ml de Ferritina, luego de cinco meses de tratamiento continuado con 1000 mg diarios de Exjade (Deferasirox).
AHA Coombs Positiva
FA/ un adolescente de 15 años de edad se internó con 2.7 gr/dl de Hemoglobina.
Tiene antecedentes de AHA Coombs Directa Positiva desde los cinco años de
edad y siempre fue tratado con corticoides. Ingresó con bajísimos niveles de Hematocrito
en diversas ocasiones durante los últimos años: siempre Coombs Directa
Positiva con aglutinación de eritrocitos de donantes O Negativo. Aparentemente
resistía las indicaciones médicas y tomaba corticoides de manera irregular.
El 14.07.08 se presenta con Síndrome Febril, Hto 26%, temblor de manos y
párpados, rales crepitantes en ambos campos pulmonares, tos y expectoración. En
el curso de los últimos meses venía recibiendo correctamente la dosis de corticoides
indicada: en las últimas dos semanas 80 mg diarios. Ante la fuerte sospecha de
Tuberculosis lo interné para estudios BAAR, ESD, FAN, anti/DNA, etc. Finalmente
se le diagnosticó TBC y se inició tratamiento específico.
Ante la falta de respuesta a los corticoides e imposibilidad de esplenectomía,
decidimos probar con Micofenolato Sódico 1440 mg diarios. Dos semanas después
de haber iniciado el cocktail de drogas anti-TBC desarrolló adenomegalias
de gran tamaño y bilaterales en cuello. En la biopsia la Dra Vijnovich encuentra
Bacilos de Koch (TBC ganglionar).
A pesar de recibir Micofenolato Sódico el Hematocrito caía a 15% y teníamos
que transfundirlo con Glóbulos Rojos. Salvo Coombs Directa positiva los anticuerpos
anti-núcleo, DNA, Ro etc fueron siempre negativos.
Entonces decidimos esplenectomizarlo, pero nuevamente debimos transfundirlo
porque el Hto cayó a 20%. Volvimos a Metilprednisona 80 mg diarios
y re-instalamos Micofenolato 1440 mg.
Finalmente el 16.10.08 decidimos infundirle 500 mg de Rituximab y el Hematocrito
se estabilizó rápidamente en 37% sin requerimiento ulterior de corticoides ni micofenlato.
Quince días después le infundimos la seguda dosis de Rituximab: en ese momento
el Hematocrito era de 42%.
Conclusión: con solo dos infusiones de Rituximab 500 mg logramos normalizar el
Hematocrito. Luego de varias convocatorias frustradas vino para una tercer dosis
dos meses después: igual infundimos Rituximab a pesar de registrar Hto 42%, por
haber tenido AHA refractaria a corticoides, micofenolato y esplenectomía.
Advertido por la madre de su adicción al “paco” lo mandé a la Fundación Revivir
con pocas expectativas de éxito: nunca más volvimos a verlo.
Revisión:
AHA Coombs Directa Positiva
En su concepto clásico la Anemia Hemolítica Autoinmune (AHA) resulta de la producción
de anticuerpos reactivos contra moléculas eritrocitarias del propio individuo.
La destrucción de Glóbulos Rojos provoca saturación de Haptoglobina, Hemosiderinuria,
aumento de LDH y Reticulocitocitosis.
En el 98% de los casos los pacientes con AHA exhiben Coombs Directa positiva
evidenciando la adherencia de anticuerpos IgG o IgM autoreactivos a la membrana
eritrocitaria. Cuando la inmunoglobulina involucrada es una IgM la reacción
se evidencia en frío y cuando es una IgG requiere incubación a 37ºC.
De allí surge la clasificación de AHA acorde con el tipo de anticuerpos “fríos”
o “calientes” que la provoca.
Hay también AHA por anticuerpos que se adhieren al eritrocito en frio pero activan al Complemento en caliente, cuando la sangre recupera 37ºC en el interior del organismo.
Dichos anticuerpos ocasionan el síndrome de Donath-Landsteiner o hemoglobinuria
paroxística por frio, provocada por una IgG policlonal reactiva
contra glucolípido P, un antígeno eritrocitario que funciona como receptor del Parvovirus B19 (58).
En general las AHA por anticuerpos calientes suelen ser más severas. Algunos
pacientes pueden producir diferente tipo de anticuerpos en diversos momentos
evolutivos y el test de Coombs resultar positivo solo durante los picos de reactivación
de la enfermedad.
El test de Coombs puede aparecer positivo de manera transitoria en anemia
hemolítica del recién nacido, hemoglobinuria paroxística por frío, lupus eritematoso
diseminado, enfermedad por aglutininas frías, Síndrome de Evans y Mononucleosis
Infecciosa.
Estos anticuerpos pueden originarse espontáneamente o ser inducidos por
drogas que responden al modelo del “hapteno” por adherencia a moléculas de la
superficie eritrocitaria y desarrollo de anticuerpos contra el complejo drogamoléculas
eritrocitarias.
Medicamentos como penicilina, cefalosporina, metildopa y quinidina pueden
positivizar el test de Coombs, respondiendo a este mecanismo (59).
En AHA por anticuerpos calientes el anticuerpo involucrado es por lo general
IgG, pero a veces también puede tratarse de una IgA.
Dicho anticuerpo suele expresar fuerte afinidad por uno o varios epitopes de la
proteína Rhesus (Rh). Dichos epitopes reaccionan contra el fragmento Fab y dejan
expuesto en la superficie la región Fc del anticuerpo. Luego la IgG es reconocida
por receptores Fc de monocitos y macrófagos en el sistema reticuloendotelial,
preferentemente en Bazo. Los eritrocitos van perdiendo fragmentos de su membrana
en forma progresiva, hasta transformarse en esferocitos y ser atrapados en la
pulpa roja del bazo, por pérdida de flexibilidad.
Importa recordar que los anticuerpos hemolíticos involucrados en LES no suelen
desplegar especificidad Rhesus. Por lo general son IgG tipo “caliente” anti Banda
3 o anti-epitopes resultantes de la asociación Banda 3 y Glicoforina A (60).
Tratamiento
Como en todas las condiciones autoinmunes provocadas por anticuerpos, lo más
racional en este momento es recurrir a inhibidores específicos de célula B. Estos
síndromes responden también a drogas activas contra células B y T como Micofenolato
e inhibidores de CD80/CD86 como Abatacept o Belatacept. También se
encuentran en experimentación clínica anticuerpos anti-CD22 o Inhibidores de
Tirosin-Kinasa Syk, pero no los tenemos todavía a nuestro alcance.
En nuestro medio está alcanzando alto grado de popularidad el uso de Rituximab
para cualquier expresión autoinmune mediada por anticuerpos. Sin dudas
el uso de Corticoides conlleva demasiados efectos indeseables, resultantes de la
afectación del 20% del Genoma (ver Glucocorticoides).
Los hematólogos hemos usado Rituximab en Linfomas B durante casi una
década y sabemos que es una droga con bajo nivel de efectos indeseables.
Particularmente en AHA son muchas las comunicaciones aisladas y ya están
apareciendo los primeros estudios clínicos de buen diseño. En toda expresión
autoinmune mediada por anticuerpos la eficacia de Rituximab es altísima y el caso
de la AHA no es una excepción.
En un estudio retrospectivo sobre AHA por anticuerpos calientes, se utilizó
Rituximab 375 mg/m2 en cuatro dosis repartidas a lo largo de cuatro semanas. Se
registró 73% de remisión completa y 27% de remisión parcial, con moderada persistencia
de hemólisis en 54% de los pacientes seguidos durante casi dos años (61).
Una comunicación reciente hace referencia a un paciente de 71 años con Severa
Hemólisis Autoinmune por aglutininas calientes y frías, intolerante a prednisona y
ciclofosfamida: con Rituximab tuvo rápida respuesta, normalizando su Hemoglobina
dos semanas después de la primer infusión. A los nueve meses volvió a registrar una
caída en el Hto y esto se solucionó con un tercer curso de Rituximab (62).
Esto coincide con nuestra experiencia en los dos casos Princeps arriba presentados:
rápida respuesta sin efectos secundarios destacables. Por cierto siempre
administramos una ampolla de 8 mg de Dexametasona ocho horas antes y otra
ampolla durante la infusión del anticuerpo, para evitar eventuales reacciones alérgicas
o anafilactoides por Rituximab. No hay que olvidar que se trata de un anticuerpo
murino humanizado.
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*capitulo extraído del libro: El Sistema Inmune: Genética, Biología Molecular, Clínica, Farmacología / Autores: Ricardo Antonio Giuliani y Eleno Martínez Aquino - 1a. Ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
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